一种眼用组合物及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 一种眼用组合物及其制备方法和应用 (Ophthalmic composition and preparation method and application thereof ) 是由 李勇 乔玉峰 王静 王稳定 于 2021-03-09 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种眼用组合物及其制备方法和应用,属于眼科溶液,涉及眼用组合物。一种眼用组合物,包括所述组合物总质量的0.001%-0.1%的阳离子剂,所述阳离子剂为十六烷基二甲基苄基氯化铵,所述组合物总质量的0.1%-1.0%的第一乳剂司盘,所述组合物总质量的0.1%-0.5%的第二乳剂,所述第二乳剂为辛基酚聚醚-40、泰洛沙泊、或泊洛沙姆188,所述组合物总质量0.1%-5%的油相,所述组合物总质量的0.001%-0.25%的pH调节剂,所述组合物总质量的0.5%-3%的渗透压调节剂。本发明阳离子剂CKC与第一、二乳剂复配乳液具有优良的相容性,稳定性更好,眼部刺激性低。(The invention discloses an ophthalmic composition, a preparation method and application thereof, belongs to ophthalmic solutions, and relates to ophthalmic compositions. An ophthalmic composition comprising 0.001% -0.1% of a cationic agent by total mass of the composition, the cationic agent being cetyldimethylbenzylammonium chloride, 0.1% -1.0% of a first emulsion span by total mass of the composition, 0.1% -0.5% of a second emulsion by total mass of the composition, the second emulsion being octylphenol polyether-40, tyloxapol, or poloxamer 188, 0.1% -5% of an oil phase by total mass of the composition, 0.001% -0.25% of a pH regulator by total mass of the composition, and 0.5% -3% of an osmotic pressure regulator by total mass of the composition. The cationic agent CKC has excellent compatibility with the first and second emulsion compound emulsions, better stability and low eye irritation.)
技术领域
本发明属于眼科溶液，涉及眼用组合物，具体涉及一种眼用组合物及其制备方法和应用。
背景技术
干眼症主要分为两种类型：一是泪液缺乏型干眼，即泪液分泌减少而正常蒸发；二是蒸发型干眼，即泪液分泌正常而蒸发过多，占80%以上的干眼症人群。改善泪液的质和量，形成稳定的泪膜是一种积极的干眼症预防和缓解的方法。人工泪液主要用于治疗轻度干眼症，目前市场上主要产品为透明质酸钠人工泪液，但是该产品存在泪膜停留时间不够长，每天需要滴5-6次，患者依从性较差的缺陷。
目前市场上的油水乳剂人工泪液很少，其中一部分原因是由于乳剂的稳定性差，易产生分层破乳的问题，造成治疗效果不佳的缺陷。
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明研发了一种眼用组合物，具有更好的稳定性和更小的毒副作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种形成稳定泪膜的改善干眼症的组合物，还具有稳定性好，疗效好，无毒副作用。
本发明的另一个目的是提供上述眼用组合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供上述眼用组合物的应用。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种眼用组合物，包括：
所述组合物总质量的0.001%-0.1%的阳离子剂十六烷基二甲基苄基氯化铵（CKC），
所述组合物总质量的0.1%-1.0%的第一乳剂司盘，
所述组合物总质量的0.1%-0.8%的第二乳剂，所述第二乳剂为辛基酚聚醚-40（Octoxynol 40）、泰洛沙泊（Tyloxapol）、或泊洛沙姆 188（Poloxamer 188），
所述组合物总质量0.5%-3%的油相，
所述组合物总质量的0.001%-0.25%的pH调节剂，
所述组合物总质量的0.5%-3%的渗透压调节剂。
进一步地，所述的组合物的HLB值为9.5-10.5。
所述第一乳剂为司盘20、司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、或司盘-85，其中优选为司盘20。
所述的油相包括轻质矿物油、和/或重质矿物油、和/或中链甘油三酯。
所述的pH调节剂为氨丁三醇。
所述渗透压调节剂为甘油、丙二醇、山梨醇和/或甘露醇等。
上述眼用组合物的制备方法，步骤为：将乳剂油相和水相分别加热到70-85℃，在快速机械搅拌下将油相缓慢倒入水相，继续搅拌8-20分钟，通过高剪切均质混合至少30分钟，以使油滴尽量减小，加入pH调节剂，使得乳剂的胶体颗粒的平均粒度等于或小于100nm。
本发明还公开了所述眼用组合物作为药物载体在制备干眼症用药物中的应用。
本发明还公开了所述眼用组合物在制备人工泪液中的应用。
本发明组合物中阳离子剂使用十六烷基二甲基苄基氯化铵，乳剂为两种，第一乳剂为Span，第二乳剂选择Octoxynol 40或Tyloxapol或Poloxamer 188，其中司盘与阳离子剂CKC复配形成致密的界面膜，而第二乳剂可增大与非离子表面活性剂间的作用力，增强乳化效果，使乳液体系具有良好的相容性，乳液的稳定性更强；通过计算HLB值（HLB=HLBA*A%+HLBB*B%，其中A%、B%代表两种乳剂的质量百分比），使其稳定在9.5-10.5左右，优选为10，即与油相乳化所需要的HLB值相匹配，使组合物形成稳定的界面膜，达到最好的乳化效果。即本发明将CKC、司盘、及第二乳剂相结合，使该眼用组合物达到稳定均一的效果，其作为药物载体或者人工泪液，增加泪膜稳定性，保护角膜上皮，具有疗效好、起效迅速、无毒副作用的优点。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
（1）阳离子剂CKC与第一、二乳剂复配乳液具有优良的相容性，稳定性更好；
（2）无防腐剂，降低了眼部刺激性，提高患者依从性；
（3）可提高适合该体系的眼用药物的溶解度，作为眼用药物的载体使用。
具体实施方式
实施例1
按照表1所示组分制备组合物，分别获得组1、组2、组3三种组合物。
表1
组分
组1百分比
组2百分比
组3百分比
轻质矿物油
0.50%
1.0%
0.1%
重质矿物油
0.50%
1.0%
0
中链甘油三酯
0
0.50%
0
CKC
0.002%
0.05%
0.08%
司盘20
0.30%
0.64%
0.90%
Octoxynol 40
0.10%
0
0
Tyloxapol
0
0.36%
0
Poloxamer 188
0
0
0.10%
氨丁三醇
0.071%
0.005%
0.25%
甘油
2.50%
1%
1.50%
水
余量
余量
余量
制备方法：
1）将司盘20与第二乳剂Octoxynol 40、Tyloxapol、或Poloxamer 188溶解在油相中；
2）将CKC、渗透压调节剂甘油和氨丁三醇溶解在水相中；
3）将水相和油相分别加热到适当温度70-85℃，快速机械搅拌下将油相缓慢倒入水相，继续搅拌10分钟，补注射用水至全量，通过高剪切均质混合至少30分钟，使油滴尽量减小，用稀盐酸调pH值至6.2。
司盘20可以被司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、或司盘-85所取代，需要说明的是由于不同类型的司盘HLB值不同，应通过计算两种乳剂混合的HLB值，使其稳定在10，与油相乳化所需要的HLB值相匹配。
制备干眼症用药物时，将按照上述方法获得的组合物作为药物载体，将有效剂量的药物如环孢素加入组合物中，经高压蒸汽灭菌的条件下制备滴眼剂。
制备人工泪液时，将按照上述方法获得的组合物装载到适合的容器中，通过高压蒸汽灭菌法来灭菌，用于制得人工泪液滴眼剂。
实施例2
按照表2所示各组分制备组合物，分别获得对比组1、对比组2、对比组3三种组合物。
表2
组分
对比组1百分比
对比组2百分比
对比组3百分比
轻质矿物油
0.50%
1.0%
0.1%
重质矿物油
0.50%
1.0%
0
中链甘油三酯
0
0.5%
0
CKC
0.002%
0.05%
0.08%
司盘20
0
0.10%
0
Octoxynol 40
0
0
0.50%
Tyloxapol
0.27%
0
0
Poloxamer 188
0.13%
0
0
氨丁三醇
0.071%
0.005%
0.25%
甘油
2.50%
1.0%
3.0%
水
余量
余量
余量
将上述6种组合物，按照药典规定进行3个月加速条件下稳定性试验，以及兔子眼睛Draize眼刺激性试验，测得实验数据如表3所示：
表3
0天观察
3个月外观
刺激性评分
组1
均匀乳液
均匀乳液
1.55
组2
均匀乳液
均匀乳液
1.72
组3
均匀乳液
均匀乳液
1.60
对比组1
均匀乳液
明显分层
2.41
对比组2
均匀乳液
明显分层
2.30
对比组3
均匀乳液
明显分层
2.32
从表3可以看出，本发明离子剂CKC与第一、二乳剂复配乳液具有优良的相容性，长期保存稳定性更好，且眼部刺激性更低。
实施例3
按照表4所示组分制备组合物，分别获得组4、组5、组6、组7、组8五种组合物。
表4
组分
组4百分比
组5百分比
组6百分比
组7百分比
组8百分比
轻质矿物油
0.50%
2.0%
1.0%
1.0%
0
重质矿物油
0.50%
1.0%
1.0%
1.0%
0
中链甘油三酯
0
0
0
0
0.5%
CKC
0.001%
0.1%
0.01%
0.09%
0.05%
司盘40
0.85%
0
0
0
0
司盘60
0
1.0%
0
0
0
司盘 65
0
0
0.25%
0
0
司盘 80
0
0
0
0.87%
司盘 85
0
0
0
0
0.10%
Octoxynol 40
0
0.67%
0
0.63%
0
Tyloxapol
0
0
0.80%
0
0.40%
Poloxamer 188
0.15%
0
0
0
0
氨丁三醇
0.001%
0.10%
0.25%
0.25%
0.25%
甘油
3.0%
1.0%
1.50%
0.50%
1.50%
水
余量
余量
余量
余量
余量
制备方法：
1)将司盘40或司盘60或司盘65或司盘80或司盘85与第二乳剂Octoxynol 40或Tyloxapol或Poloxamer 188溶解在油相中；
2)将CKC、渗透压调节剂甘油和氨丁三醇溶解在水相中；
3)将水相和油相分别加热到适当温度70-85℃，快速机械搅拌下将油相缓慢倒入水相，继续搅拌10分钟，补注射用水至全量，通过高剪切均质混合至少30分钟，使油滴尽量减小，用稀盐酸调pH值至6.2，其HLB值在9.5-10.5之间。
将上述5种组合物，按照药典规定进行3个月加速条件下稳定性试验，测得实验数据如表5所示：
表5
0天观察
3个月外观
组4
均匀乳液
均匀乳液
组5
均匀乳液
均匀乳液
组6
均匀乳液
均匀乳液
组7
均匀乳液
均匀乳液
组8
均匀乳液
均匀乳液
以上表1、表4中的组合物按常规也可以用于滴眼液药物载体。
以上所述的仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。