一种四氢叶酸钙制剂生产工艺
阅读说明：本技术 一种四氢叶酸钙制剂生产工艺 (Production process of calcium tetrahydrofolate preparation ) 是由 葛月兰 文佺佺 于 2020-07-02 设计创作，主要内容包括：本发明涉及四氢叶酸钙生产技术领域,且公开了一种四氢叶酸钙制剂生产工艺,包括以下步骤：S1：初步混合,在氮气的保护气氛下,取柠檬酸-磷酸氢二钠30-60mL、叶酸0.3-0.7g放入烧瓶中,然后加入30-55mL的蒸馏水,0.4-2g的保险粉进行混合；S2：搅拌溶解,静置10-30min后加入硼氢化钾0.5-2g,搅拌使其充分反应；S3：脱色过滤,通过活性炭进行脱色、过滤,用HCL调反应液PH至3-4,产生淡黄色固体。本发明的工艺制得的四氢叶酸纯度和产出率更高,而且不会产生有害物质,相对于其他方法更加有效,而且提纯效果好。(The invention relates to the technical field of calcium tetrahydrofolate production, and discloses a production process of a calcium tetrahydrofolate preparation, which comprises the following steps: s1: primarily mixing, under the protection atmosphere of nitrogen, putting 30-60mL of citric acid-disodium hydrogen phosphate and 0.3-0.7g of folic acid into a flask, and then adding 30-55mL of distilled water and 0.4-2g of sodium hydrosulfite for mixing; s2: stirring for dissolving, standing for 10-30min, adding 0.5-2g of potassium borohydride, and stirring for fully reacting; s3: decolorizing and filtering, decolorizing by active carbon, filtering, and adjusting pH of the reaction solution to 3-4 with HCl to obtain light yellow solid. The tetrahydrofolic acid prepared by the process has higher purity and yield, does not generate harmful substances, is more effective compared with other methods, and has good purification effect.)
技术领域
本发明涉及四氢叶酸钙生产技术领域，具体为一种四氢叶酸钙制剂生产工艺。
背景技术
四氢叶酸是一种还原型叶酸，亦称辅酶F，是辅酶形式的叶酸的母体化合物。当叶酸缺乏或某些药物抑制了叶酸还原酶，使叶酸不能转变为四氢叶酸，都可影响血细胞的发育和成熟，造成巨幼红细胞性贫血，四氢叶酸钙是重要的叶酸类衍生物，均可以叶酸为反应物而制得，它们在生物活性和药用价值等方面都具有很多优势。
一般的四氢叶酸钙在生产时都需要很多化合物进行反应溶解、析出、过滤、干燥等步骤，如今的四氢叶酸钙的生产制备产量产率低，使得在规模化生产的过程中，生产效率降低，影响四氢叶酸钙的推广，不能满足人们的要求。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种四氢叶酸钙制剂生产工艺，主要为解决现有四氢叶酸钙在规模化生产的过程中，生产效率降低，不能满足人们的要求的问题。
(二)技术方案
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种四氢叶酸钙制剂生产工艺，包括以下步骤：
S1：初步混合，在氮气的保护气氛下，取柠檬酸-磷酸氢二钠30-60mL、叶酸0.3-0.7g放入烧瓶中，然后加入30-55mL的蒸馏水，0.4-2g的保险粉进行混合；
S2：搅拌溶解，静置10-30min后加入硼氢化钾0.5-2g，搅拌使其充分反应；
S3：脱色过滤，通过活性炭进行脱色、过滤，用HCL调反应液PH至3-4，产生淡黄色固体；
S4；水洗过滤，对反应所得的固体用蒸馏水进行水洗，然后进行过滤，干燥得到四氢叶酸；
S5：将四氢叶酸转移至烧瓶中，持续通入氮气，持续15-20min，加入DMSO/ET3N，在室温调节下搅拌至溶解，向反应液中加入甲酸乙酯40-60mL，在室温条件下搅拌反应，而后加入无水乙醇20-50mL，室温放置，产生沉淀，抽滤，并利用稀HCL进行淋洗，淋洗2-3次，而后抽干，干燥；
S6：提纯，将S5中得到的固体加入到50-70mL的沸水中，在氮气环境下搅拌，缓慢加入NaOH,使反应液逐渐澄清至完全溶解，调节反应液PH为6-6.5，回流反应6.2-8h，而后冷却反应液至室温；
S7：过滤干燥，然后进行过滤，滤液中加入无水乙醇80-130mL，进行冷却40-70min，析出淡黄色固体，然后进行干燥，得到四氢叶酸钙。
进一步的，所述S1中叶酸单位物质的量为0.01-0.06N。
在前述方案的基础上，所述S2中在对其进行搅拌时进行加热，加热的温度控制在30-40℃。
作为本发明再进一步的方案，所述S4中用蒸馏水进行水洗时要水洗两遍，然后用100目的筛子进行过滤。
进一步的，所述S5中HCL的物质的量浓度为1.2-3.5C。
在前述方案的基础上，所述S5中在室温条件下搅拌反应18-20h，而且产生沉淀后进行抽滤，抽滤后进行真空干燥。
本发明再进一步的方案，所述S6中冷却后放置8-15h，然后用NaOH调PH至7.1-7.8，调节后对溶液进行加热，至50-70℃，加入3-7mL0.01-0.03C的CaCl2，搅拌反应15-40min。
进一步的，所述S7中进行干燥之前要进行粉碎，粉碎后用1000目的过滤筛进行筛选，筛选后的大颗粒杂质进行除去，符合要求的收集起来进行备用。
(三)有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种四氢叶酸钙制剂生产工艺，具备以下有益效果：
1、以柠檬酸-磷酸氢二钠为原料，用此种工艺制得的四氢叶酸纯度和产出率更高，而且不会产生有害物质，相对于其他方法更加有效。
2、S2中在对其进行搅拌时进行加热，加热的温度控制在30-40℃，通过对其加热能够提高其反应效率。
3、S6中缓慢加入NaOH,使反应液逐渐澄清至完全溶解，调节反应液PH为6-6.5，回流反应6.2-8h，而后冷却反应液至室温，通过回流反应能够提高调解效果，而且提高提纯效率。
4、通过蒸馏水的水洗操作，能够不伤害四氢叶酸的同时充分的洗去杂质，而且100目的筛子能够充分对四氢叶酸进行过滤，S7中得到四氢叶酸钙后对其进行干燥之前进行粉碎，粉碎后用1000目的过滤筛进行筛选，筛选后的大颗粒杂质进行除去，符合要求的收集起来进行备用，方便使用。
附图说明
图1为本发明提出的一种四氢叶酸钙制剂生产工艺的流程结构示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
参照图1，一种四氢叶酸钙制剂生产工艺，包括以下步骤：
S1：初步混合，在氮气的保护气氛下，取柠檬酸-磷酸氢二钠30-60mL、叶酸0.3-0.7g放入烧瓶中，然后加入30-55mL的蒸馏水，0.4-2g的保险粉进行混合；
S2：搅拌溶解，静置10-30min后加入硼氢化钾0.5-2g，搅拌使其充分反应；
S3：脱色过滤，通过活性炭进行脱色、过滤，用HCL调反应液PH至3-4，产生淡黄色固体；
S4；水洗过滤，对反应所得的固体用蒸馏水进行水洗，然后进行过滤，干燥得到四氢叶酸，用此种工艺制得的四氢叶酸纯度和产出率更高，而且不会产生有害物质，相对于其他方法更加有效；
S5：将四氢叶酸转移至烧瓶中，持续通入氮气，持续15-20min，加入DMSO/ET3N，在室温调节下搅拌至溶解，向反应液中加入甲酸乙酯40-60mL，在室温条件下搅拌反应，而后加入无水乙醇20-50mL，室温放置，产生沉淀，抽滤，并利用稀HCL进行淋洗，淋洗2-3次，而后抽干，干燥；
S6：提纯，将S5中得到的固体加入到50-70mL的沸水中，在氮气环境下搅拌，缓慢加入NaOH,使反应液逐渐澄清至完全溶解，调节反应液PH为6-6.5，回流反应6.2-8h，而后冷却反应液至室温；
S7：过滤干燥，然后进行过滤，滤液中加入无水乙醇80-130mL，进行冷却40-70min，析出淡黄色固体，然后进行干燥，得到四氢叶酸钙。
本发明S1中叶酸单位物质的量为0.01-0.06N，S2中在对其进行搅拌时进行加热，加热的温度控制在30-40℃，通过对其加热能够提高其反应效率，S4中用蒸馏水进行水洗时要水洗两遍，然后用100目的筛子进行过滤，通过蒸馏水的水洗操作，能够不伤害四氢叶酸的同时充分的洗去杂质，而且100目的筛子能够充分对四氢叶酸进行过滤。
需要特别指出的是，S5中HCL的物质的量浓度为1.2-3.5C,S5中在室温条件下搅拌反应18-20h，而且产生沉淀后进行抽滤，抽滤后进行真空干燥,S6中冷却后放置8-15h，然后用NaOH调PH至7.1-7.8，调节后对溶液进行加热，至50-70℃，加入3-7mL0.01-0.03C的CaCl2，搅拌反应15-40min,S7中进行干燥之前要进行粉碎，粉碎后用1000目的过滤筛进行筛选，筛选后的大颗粒杂质进行除去，符合要求的收集起来进行备用。
实施例2
S1：初步混合，在氮气的保护气氛下，取柠檬酸-磷酸氢二钠30-60mL、叶酸0.3-0.7g放入烧瓶中，然后加入30-55mL的蒸馏水，0.8-2g的保险粉进行混合；
S2：搅拌溶解，静置10-30min后加入硼氢化钾0.5-2g，搅拌使其充分反应；
S3：脱色过滤，通过活性炭进行脱色、过滤，用HCL调反应液PH至3-3.5，产生淡黄色固体；
S4；水洗过滤，对反应所得的固体用蒸馏水进行水洗，然后进行过滤，干燥得到四氢叶酸，用此种工艺制得的四氢叶酸纯度和产出率更高，而且不会产生有害物质，相对于其他方法更加有效；
S5：将四氢叶酸转移至烧瓶中，持续通入氮气，持续15-20min，加入DMSO/ET3N，在室温调节下搅拌至溶解，向反应液中加入甲酸乙酯40-60mL，在室温条件下搅拌反应，而后加入无水乙醇20-45mL，室温放置，产生沉淀，抽滤，并利用稀HCL进行淋洗，淋洗2次，而后抽干，干燥；
S6：提纯，将S5中得到的固体加入到50-70mL的沸水中，在氮气环境下搅拌，缓慢加入NaOH,使反应液逐渐澄清至完全溶解，调节反应液PH为6-6.5，回流反应6.2-7.6h，而后冷却反应液至室温；
S7：过滤干燥，然后进行过滤，滤液中加入无水乙醇80-130mL，进行冷却40-70min，析出淡黄色固体，然后进行干燥，得到四氢叶酸钙。
本发明S1中叶酸单位物质的量为0.01-0.06N，S2中在对其进行搅拌时进行加热，加热的温度控制在28-35℃，通过对其加热能够提高其反应效率，S4中用蒸馏水进行水洗时要水洗两遍，然后用100目的筛子进行过滤，通过蒸馏水的水洗操作，能够不伤害四氢叶酸的同时充分的洗去杂质，而且100目的筛子能够充分对四氢叶酸进行过滤。
需要特别指出的是，S5中HCL的物质的量浓度为1.2-3.5C,S5中在室温条件下搅拌反应18-20h，而且产生沉淀后进行抽滤，抽滤后进行真空干燥,S6中冷却后放置8-15h，然后用NaOH调PH至7.1-7.8，调节后对溶液进行加热，至50-70℃，加入3-7mL0.01-0.03C的CaCl2，搅拌反应15-40min,S7中进行干燥之前要进行粉碎，粉碎后用1000目的过滤筛进行筛选，筛选后的大颗粒杂质进行除去，符合要求的收集起来进行备用。
实施例3
S1：初步混合，在氮气的保护气氛下，取柠檬酸-磷酸氢二钠30-60mL、叶酸0.3-0.7g放入烧瓶中，然后加入30-55mL的蒸馏水，0.4-2g的保险粉进行混合；
S2：搅拌溶解，静置10-20min后加入硼氢化钾0.5-2g，搅拌使其充分反应；
S3：脱色过滤，通过活性炭进行脱色、过滤，用HCL调反应液PH至3-4，产生淡黄色固体；
S4；水洗过滤，对反应所得的固体用蒸馏水进行水洗，然后进行过滤，干燥得到四氢叶酸，用此种工艺制得的四氢叶酸纯度和产出率更高，而且不会产生有害物质，相对于其他方法更加有效；
S5：将四氢叶酸转移至烧瓶中，持续通入氮气，持续15-20min，加入DMSO/ET3N，在室温调节下搅拌至溶解，向反应液中加入甲酸乙酯40-60mL，在室温条件下搅拌反应，而后加入无水乙醇20-50mL，室温放置，产生沉淀，抽滤，并利用稀HCL进行淋洗，淋洗2-3次，而后抽干，干燥；
S6：提纯，将S5中得到的固体加入到50-60mL的沸水中，在氮气环境下搅拌，缓慢加入NaOH,使反应液逐渐澄清至完全溶解，调节反应液PH为6-6.5，回流反应6.2-8h，而后冷却反应液至室温；
S7：过滤干燥，然后进行过滤，滤液中加入无水乙醇80-130mL，进行冷却40-70min，析出淡黄色固体，然后进行干燥，得到四氢叶酸钙。
本发明S1中叶酸单位物质的量为0.01-0.06N，S2中在对其进行搅拌时进行加热，加热的温度控制在30-40℃，通过对其加热能够提高其反应效率，S4中用蒸馏水进行水洗时要水洗两遍，然后用100目的筛子进行过滤，通过蒸馏水的水洗操作，能够不伤害四氢叶酸的同时充分的洗去杂质，而且100目的筛子能够充分对四氢叶酸进行过滤。
需要特别指出的是，S5中HCL的物质的量浓度为1.2-3.5C,S5中在室温条件下搅拌反应12-18h，而且产生沉淀后进行抽滤，抽滤后进行真空干燥,S6中冷却后放置8-15h，然后用NaOH调PH至6.9.1-7.5，调节后对溶液进行加热，至50-70℃，加入3-7mL0.015-0.04C的CaCl2，搅拌反应15-40min,S7中进行干燥之前要进行粉碎，粉碎后用1000目的过滤筛进行筛选，筛选后的大颗粒杂质进行除去，符合要求的收集起来进行备用。
在该文中的描述中，需要说明的是，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。