阅读说明：本技术 一种治疗关节积液的外敷制剂及其制备方法 (External application preparation for treating hydrarthrosis and preparation method thereof ) 是由 刘国英 于 2020-07-24 设计创作，主要内容包括：本发明涉及中药外敷制剂技术领域,具体涉及一种治疗关节积液的外敷制剂及其制备方法,所述治疗关节积液的外敷制剂,由活性成分和辅料组成,所述活性成分由以下重量份的药物制成：炙黄芪9-12重量份、柴胡3-15重量份、骨碎补6-15重量份、透骨草6-15重量份、茯苓6-15重量份、鸡血藤10-20重量份、牛膝10-20重量份、红花1-5重量份、羌活3-12重量份、川芎3-12重量份、当归3-12重量份、杜仲10-18重量份、党参10-18重量份、芒硝3-9重量份、冰片1-3重量份、薄荷醇0.1-0.8重量份。本发明提供的外敷制剂通过药物间的相互配伍,能够缓解关节疼痛,消除积液,对治疗膝关节炎等有显著疗效,且避免口服带来对肠胃肝肾等脏器的损伤影响,毒副作用小。(The invention relates to the technical field of traditional Chinese medicine external application preparations, in particular to an external application preparation for treating hydrarthrosis and a preparation method thereof, wherein the external application preparation for treating hydrarthrosis comprises active ingredients and auxiliary materials, and the active ingredients are prepared from the following medicines in parts by weight: 9-12 parts of roasted astragalus membranaceus, 3-15 parts of radix bupleuri, 6-15 parts of rhizoma drynariae, 6-15 parts of garden balsam stem, 6-15 parts of poria cocos, 10-20 parts of caulis spatholobi, 10-20 parts of radix achyranthis bidentatae, 1-5 parts of safflower carthamus, 3-12 parts of notopterygium root, 3-12 parts of ligusticum wallichii, 3-12 parts of angelica sinensis, 10-18 parts of eucommia ulmoides, 10-18 parts of codonopsis pilosula, 3-9 parts of mirabilite, 1-3 parts of borneol and 0.1-0.8 part of menthol. The external application preparation provided by the invention can relieve arthralgia and eliminate hydrops through mutual compatibility of medicines, has a remarkable curative effect on treating gonarthritis and the like, avoids the damage influence on organs such as intestines, stomachs, livers and the like caused by oral administration, and has small toxic and side effects.)

一种治疗关节积液的外敷制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药外敷制剂技术领域，具体涉及一种治疗关节积液的外敷制剂及其制备方法。

背景技术

膝关节骨性关节炎是指因膝关节软骨退变、骨质增生而引起的慢性、退变性关节疾患。据统计显示，50岁以上的人群中80％患有膝关节增生性改变，60岁以上的人群约90％患有膝关节增生性改变。关节积液，是当关节产生病变或出现某些全身性疾病时，由于骨赘及脱落的软骨碎片等因素刺激诱发滑膜炎性改变，促进滑膜增生渗出，形成关节积液并分泌直接或间接导致软骨降解的介质至关节液中，关节积液进一步使浸于其中的软骨细胞肿胀、坏死、脱落，加重原发疾病，形成恶性循环。

目前临床实践中防治膝关节骨性关节炎及其继发性关节积液常采用NSAIDS药物消炎镇痛，或采用硫酸软骨素和氨基葡萄糖类保护关节软骨药物，或施行关节穿刺抽液，或关节内注射透明质酸钠、糖皮质激素等改善滑液分泌，然而，临床实践显示，长期服用NSAIDS药物，可导致胃肠道等不良反应；关节穿刺注射属于有创治疗，反复注射可能增加关节感染几率。

此外，现有技术中的外敷制剂对病患处的作用时间短，药效低。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术存在的问题，本发明提供一种治疗关节积液的外敷制剂及其制备方法，该药物能够有效去除关节积液，毒副作用较低。

为了实现上述目的，本发明一方面提供一种治疗关节积液的外敷制剂，由活性成分和辅料组成，所述活性成分由以下重量份的药物制成：

炙黄芪9-12重量份、柴胡3-15重量份、骨碎补6-15重量份、透骨草6-15重量份、茯苓6-15重量份、鸡血藤10-20重量份、牛膝10-20重量份、红花1-5重量份、羌活3-12重量份、川芎3-12重量份、当归3-12重量份、杜仲10-18重量份、党参10-18重量份、芒硝3-9重量份、冰片1-3重量份、薄荷醇0.1-0.8重量份。

本发明提供的外敷制剂通过外敷接触患处来实施药效，通过药物间的相互配伍，具有利水渗湿、活血祛瘀、疏经通络、除湿通痹、补肾强筋的功效，敷于患处能够消炎、止痛、活血化瘀、开窍透骨、促进局部血液循环，从而缓解关节疼痛，消除积液，对治疗膝关节炎等有显著疗效，且避免口服带来对肠胃肝肾等脏器的损伤影响，毒副作用小。

优选条件下，所述活性成分由以下重量份的药物制成：

炙黄芪10重量份、柴胡12重量份、骨碎补9重量份、透骨草9重量份、茯苓9重量份、鸡血藤15重量份、牛膝15重量份、红花3重量份、羌活8重量份、川芎8重量份、当归8重量份、杜仲12重量份、党参12重量份、芒硝6重量份、冰片2重量份、薄荷醇0.2重量份。

为了延长药效，优选条件下，所述辅料包括：聚乙二醇50-80重量份、甘油10-20重量份、植物油5-8重量份、填充剂3-15重量份、改性壳聚糖8-30重量份。

辅料中的聚乙二醇与甘油混合后能够在病变部位形成凝胶状的药物，这种凝胶状的药物能够长时间覆盖在病变部位，并对病变部位进行治疗；此外，聚乙二醇还能够使活性成分缓慢释放，既能够避免在初始滴加滴鼻液时，病变部位药物浓度过高而导致的不适，也能够使持久释放药物，达到长效治疗的作用。

为了进一步提高药物缓释效果，延长药效，优选条件下，所述聚乙二醇选自PEG200、PEG400、PEG800和PEG2000中的至少一种，更优选的，所述聚乙二醇由PEG400和PEG2000按照重量比为1:0.3-0.8组成。

为了进一步提高药物缓释效果，延长药效，所述填充剂选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、海藻酸钠、琼脂、***胶、黄原胶、果胶、皂土中的至少一种。

为了促进药物吸收，优选条件下，所述植物油选自茶油、橄榄油、棉籽油和蓖麻油中的至少一种。

本发明还提供一种制备所述的外敷制剂的方法，包括以下步骤：

(1)将炙黄芪、柴胡、骨碎补、透骨草、茯苓、鸡血藤、牛膝、红花、羌活、川芎、当归、杜仲、党参洗净后研磨成中药粉末，然后将中药粉末放入2-3倍体积的水中在40-60℃下浸泡1-2h，然后在100-120℃下熬制0.5-2h，冷却得到中药复合物；

(2)将壳聚糖和酸酐在乙酸乙酯中搅拌溶解，然后调节体系pH为4-5，接着在40-50℃下，进行超声分散处理1-2h，超声频率为22-30KHz，向溶液中加入单质碘，加热至120-130℃，回流反应3-5h，得到中间体；

将中间体、烷基糖苷和硅烷偶联剂在乙醇中分散均匀，然后在惰性气体氛围内，在100-150℃下超声分散2-3h得到改性壳聚糖；

(3)将改性壳聚糖与中药复合物混合均匀后加入芒硝、冰片、薄荷醇，混合均匀后加入聚乙二醇、甘油、植物油、填充剂、改性壳聚糖，得到治疗关节积液的外敷制剂。

通过使壳聚糖的长支链与烷基糖苷的分子链相互交联，能够将药物中的有效成分锁在分子链中，达到药物缓释的作用，从而提高药物的作用时间。通过对壳聚糖进行改性，在壳聚糖分子上引入亲水基团和憎水基团，从而能够充分与中药复合物中多种活性成分形成分子键，尽可能多的吸附有效成分，并且在后期使用过程中缓慢的释放药物，从而延长药物的作用时间。此外，分子链中的烷基糖苷还可以促进药物的吸收，从而提高药效。

优选条件下，所述酸酐选自马来酸酐、乙酸酐中的至少一种。

优选条件下，所述烷基糖苷选自C8～C16的烷基糖苷中的至少一种。

通过上述技术方案，本发明具有以下技术效果：

本发明提供的外敷制剂通过外敷接触患处来实施药效，通过药物间的相互配伍，具有利水渗湿、活血祛瘀、疏经通络、除湿通痹、补肾强筋的功效，敷于患处能够消炎、止痛、活血化瘀、开窍透骨、促进局部血液循环，从而缓解关节疼痛，消除积液，对治疗膝关节炎等有显著疗效，且避免口服带来对肠胃肝肾等脏器的损伤影响，毒副作用小。

具体实施方式

在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

实施例1

一种治疗关节积液的外敷制剂，由活性成分和辅料组成，所述活性成分由以下重量份的药物制成：

炙黄芪100g、柴胡120g、骨碎补90g、透骨草90g、茯苓90g、鸡血藤150g、牛膝150g、红花30g、羌活80g、川芎80g、当归80g、杜仲120g、党参120g、芒硝60g、冰片20g、薄荷醇0.20g。

所述辅料包括：PEG400 400g、PEG2000 200g、甘油150g、橄榄油60g、***胶120g、改性壳聚糖200g。

所述的外敷制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将炙黄芪、柴胡、骨碎补、透骨草、茯苓、鸡血藤、牛膝、红花、羌活、川芎、当归、杜仲、党参洗净后研磨成中药粉末，然后将中药粉末放入2-3倍体积的水中在50℃下浸泡1.5h，然后在120℃下熬制1h，冷却得到中药复合物；

(2)将壳聚糖和酸酐在乙酸乙酯中搅拌溶解，然后调节体系pH为4-5，接着在45℃下，进行超声分散处理1.5h，超声频率为25KHz，向溶液中加入单质碘，加热至125℃，回流反应4h，得到中间体；

将中间体、烷基糖苷和硅烷偶联剂在乙醇中分散均匀，然后在惰性气体氛围内，在120℃下超声分散2.5h，超声频率为25KHz，将溶液除去溶剂，浓缩物加入300mL蒸馏水并置于透析袋中，进行透析除去杂质，得到改性壳聚糖；

(3)将改性壳聚糖与中药复合物混合均匀后加入芒硝、冰片、薄荷醇，混合均匀后加入聚乙二醇、甘油、橄榄油、***胶、改性壳聚糖，得到治疗关节积液的外敷制剂。

实施例2

一种治疗关节积液的外敷制剂，由活性成分和辅料组成，所述活性成分由以下重量份的药物制成：

炙黄芪90g、柴胡30g、骨碎补150g、透骨草150g、茯苓150g、鸡血藤200g、牛膝200g、红花50g、羌活120g、川芎120g、当归120g、杜仲100g、党参100g、芒硝30g、冰片10g、薄荷醇0.10g。

所述辅料包括：PEG400 450g、PEG2000 350g、甘油100g、橄榄油50g、羧甲基纤维素钠150g、改性壳聚糖80g。

所述的外敷制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将炙黄芪、柴胡、骨碎补、透骨草、茯苓、鸡血藤、牛膝、红花、羌活、川芎、当归、杜仲、党参洗净后研磨成中药粉末，然后将中药粉末放入2-3倍体积的水中在60℃下浸泡1h，然后在120℃下熬制0.5h，冷却得到中药复合物；

(2)将壳聚糖和酸酐在乙酸乙酯中搅拌溶解，然后调节体系pH为4-5，接着在50℃下，进行超声分散处理2h，超声频率为22-30KHz，向溶液中加入单质碘，加热至130℃，回流反应3h，得到中间体；

将中间体、烷基糖苷和硅烷偶联剂在乙醇中分散均匀，然后在惰性气体氛围内，在100℃下超声分散2h，超声频率为25KHz，将溶液除去溶剂，浓缩物加入300mL蒸馏水并置于透析袋中，进行透析除去杂质，得到改性壳聚糖；

(3)将改性壳聚糖与中药复合物混合均匀后加入芒硝、冰片、薄荷醇，混合均匀后加入聚乙二醇、甘油、橄榄油、羧甲基纤维素钠、改性壳聚糖，得到治疗关节积液的外敷制剂。

实施例3

一种治疗关节积液的外敷制剂，由活性成分和辅料组成，所述活性成分由以下重量份的药物制成：

炙黄芪120g、柴胡150g、骨碎补60g、透骨草60g、茯苓150g、鸡血藤100g、牛膝100g、红花10g、羌活30g、川芎30g、当归30g、杜仲180g、党参180g、芒硝90g、冰片30g、薄荷醇0.80g。

所述辅料包括：PEG400 380g、PEG2000 120g、甘油200g、茶油80g、羧甲基纤维素钠30g、改性壳聚糖-300g。

所述的外敷制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将炙黄芪、柴胡、骨碎补、透骨草、茯苓、鸡血藤、牛膝、红花、羌活、川芎、当归、杜仲、党参洗净后研磨成中药粉末，然后将中药粉末放入2-3倍体积的水中在40℃下浸泡2h，然后在100℃下熬制2h，冷却得到中药复合物；

(2)将壳聚糖和酸酐在乙酸乙酯中搅拌溶解，然后调节体系pH为4-5，接着在40℃下，进行超声分散处理1h，超声频率为22-30KHz，向溶液中加入单质碘，加热至120℃，回流反应5h，得到中间体；

将中间体、烷基糖苷和硅烷偶联剂在乙醇中分散均匀，然后在惰性气体氛围内，在150℃下超声分散3h，超声频率为25KHz，将溶液除去溶剂，浓缩物加入300mL蒸馏水并置于透析袋中，进行透析除去杂质，得到改性壳聚糖；

(3)将改性壳聚糖与中药复合物混合均匀后加入芒硝、冰片、薄荷醇，混合均匀后加入聚乙二醇、甘油、茶油、羧甲基纤维素钠、改性壳聚糖，得到治疗关节积液的外敷制剂。

实施例4

按照实施例1的方法，不同的是：不含有聚乙二醇。

实施例5

按照实施例1的方法，不同的是：不含有植物油。

对比例1

按照实施例1的方法，不同的是：不对壳聚糖进行改性。

所述的外敷制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将炙黄芪、柴胡、骨碎补、透骨草、茯苓、鸡血藤、牛膝、红花、羌活、川芎、当归、杜仲、党参洗净后研磨成中药粉末，然后将中药粉末放入2-3倍体积的水中在50℃下浸泡1.5h，然后在120℃下熬制1h，冷却得到中药复合物；

(2)将壳聚糖与中药复合物混合均匀后加入芒硝、冰片、薄荷醇，混合均匀后加入聚乙二醇、甘油、橄榄油、***胶、改性壳聚糖，得到治疗关节积液的外敷制剂。

对比例2

按照实施例1的方法，不同的是：不采用酸酐对壳聚糖进行改性。

所述的外敷制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将炙黄芪、柴胡、骨碎补、透骨草、茯苓、鸡血藤、牛膝、红花、羌活、川芎、当归、杜仲、党参洗净后研磨成中药粉末，然后将中药粉末放入2-3倍体积的水中在50℃下浸泡1.5h，然后在120℃下熬制1h，冷却得到中药复合物；

(2)将壳聚糖、烷基糖苷和硅烷偶联剂在乙醇中分散均匀，然后在惰性气体氛围内，在120℃下超声分散2.5h，超声频率为25KHz，将溶液除去溶剂，浓缩物加入300mL蒸馏水并置于透析袋中，进行透析除去杂质，得到改性壳聚糖；

(3)将改性壳聚糖与中药复合物混合均匀后加入芒硝、冰片、薄荷醇，混合均匀后加入聚乙二醇、甘油、橄榄油、***胶、改性壳聚糖，得到治疗关节积液的外敷制剂。

对比例3

按照实施例1的方法，不同的是：不采用烷基糖苷对壳聚糖进行改性。

所述的外敷制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将炙黄芪、柴胡、骨碎补、透骨草、茯苓、鸡血藤、牛膝、红花、羌活、川芎、当归、杜仲、党参洗净后研磨成中药粉末，然后将中药粉末放入2-3倍体积的水中在50℃下浸泡1.5h，然后在120℃下熬制1h，冷却得到中药复合物；

(2)将壳聚糖和酸酐在乙酸乙酯中搅拌溶解，然后调节体系pH为4-5，接着在45℃下，进行超声分散处理1.5h，超声频率为25KHz，向溶液中加入单质碘，加热至125℃，回流反应4h，得到改性壳聚糖；

(3)将改性壳聚糖与中药复合物混合均匀后加入芒硝、冰片、薄荷醇，混合均匀后加入聚乙二醇、甘油、橄榄油、***胶、改性壳聚糖，得到治疗关节积液的外敷制剂。

试验例

外敷制剂对大鼠关节积液的作用

(1)选取3月龄SPF级SD大鼠，雌性，200只，体重范围280-320g(北京维通利华实验动物技术有限公司)。动物分笼饲养，自由进食饮水，控制动物房室温25±2℃，相对湿度35％～50％，自由饮食、饮水。适应性饲养三天后，开始分组给药。

(2)将上述大鼠随机均分为10组：空白组、对照组、用药组，每组20只。动物适应性饲养一周。

将对照组和用药组的大鼠分别用3％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，双侧膝关节备皮，常规75％酒精消毒，双膝关节依次注射2％碘乙酸钠0.05mL，以关节囊对侧鼓起为注入标准，诱导痛风性关节炎的发生，关节腔内注射碘乙酸钠后出现明显积液及纤维渗出大量以中性粒细胞为主的炎性细胞浸润，组织严重水肿，滑膜及其周围组织亦有大量炎性细胞浸润。在模型诱导后4h的时候，再分别注射各组药物或生理盐水0.05mL。

将对空白的大鼠分别用3％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，双侧膝关节备皮，常规75％酒精消毒，双膝关节依次注射注射生理盐水0.05mL。

(3)将实施例1-5和对比例1-3的外敷制剂涂分别覆于实验组大鼠的患处，厚度2mm，每天2次；

对照组大鼠不涂覆任何药剂；

(4)①关节肿胀度：分别用游标卡尺测量致炎前及致炎后1d、7d、30d大鼠右踝关节的厚度，以致炎前后的差值除以致炎前的厚度×100％作为痛风性关节炎的肿胀度，实验结果如表1所示；

②对大鼠关节及周围软组织中IL-1β的影响：致炎30d取血后，处死动物，取关节滑膜及周围软组织，称质量，在冰浴中制成匀浆，按1∶20比例加生理盐水稀释，4000r/min离心5min，取上清液，分装于Ep管中，于-80℃冰箱保存，按双抗体夹心ELISA法试剂盒说明书进行IL-1β定量检测，实验结果如表1所示。

表1

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。