阅读说明：本技术 一种盐酸达泊西汀消旋体的制备方法 (Preparation method of dapoxetine hydrochloride racemate ) 是由 徐云根 张飞皇 高玲莉 孙芩 姚硕蔚 朱启华 于 2020-06-15 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种盐酸达泊西汀消旋体的制备方法,本发明使用1-(3-苯丙氧基)萘为原料,经卤代、胺化、氢化脱卤等得到盐酸达泊西汀消旋体(V)。本发明方法的收率高、后处理方便,更适合工业化生产。<Image he="462" wi="492" file="DDA0002539132460000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention discloses a preparation method of dapoxetine hydrochloride racemate, which uses 1- (3-phenylpropoxy) naphthalene as a raw material to obtain the dapoxetine hydrochloride racemate (V) through halogenation, amination, hydrogenation dehalogenation and the like. The method has high yield and convenient post-treatment, and is more suitable for industrial production.)

一种盐酸达泊西汀消旋体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种盐酸达泊西汀消旋体的制备方法。

背景技术

达泊西汀化学名为(+)-S-(N，N-二甲氨基)-3-(萘基-1-氧基)-1-苯基丙烷是一个选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。其是世界上第一个被批准用于治疗早泄的口服药，具有半衰期短，不良反应小等特点，2009年率先在欧洲上市，现已越来越受到人们的重视。

达泊西汀分子中含一个手性中心，合成方法主要有两种思路，一种是非手性合成法，即先得到消旋体达泊西汀或其中间体，再进行拆分得到单一构型的达泊西汀；另一种为不对称合成法，即不需要经过手性拆分便可获得光学纯的目标化合物，但这类合成法存在步骤较长，操作复杂，成本昂贵等问题，不适宜进行工业化生产。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供所述盐酸达泊西汀消旋体的制备方法。

技术方案：本发明提供一种具有通式(V)结构的盐酸达泊西汀消旋体的制备方法，其特征在于：

其中：X代表Cl、Br或I；

工艺为：化合物II用卤化剂卤代得到化合物III，化合物III与二甲胺反应得到化合物IV，化合物IV通过氢化脱卤反应得到化合物V。

进一步地，化合物II制备化合物III时使用的催化剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈(AIBN)，使用的溶剂为二氯甲烷、乙腈或四氯化碳中的一种或者任意两者的混合物。

进一步地，所述卤化剂为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、液溴、氯气、碘、1，3-二溴-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮或二溴海因。

进一步地，所述盐酸达泊西汀消旋体的盐酸盐为：N，N-二甲氨基-3-(萘基-1-氧基)-1-苯基丙-1-胺盐酸盐(I)。

进一步地，所述盐酸达泊西汀消旋体为：1-氯-4-(3-氯-3-苯基丙氧基)萘。

进一步地，当X为Br时，本发明化合物(I)可用下列方法制备：

由II制备化合物III-1时，所用卤化剂为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、液溴、1，3-二溴-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮或二溴海因，优选NBS；所用催化剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈(AIBN)，优选过氧化苯甲酰；所用溶剂为二氯甲烷、乙腈或四氯化碳中的一种或者任意两者的混合物，优选四氯化碳；化合物II与卤代剂的摩尔比优选为1∶1～1∶3。

由化合物III-1和二甲胺反应制备化合物IV-1时，所用溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃或1，4-二氧六环中的一种或者任意两者的混合物，优选丙酮；化合物III-1与二甲胺的摩尔比优选为1∶1～1∶10。

由化合物IV-1通过催化氢化脱卤制备化合物V时，所用溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、冰醋酸或环己烷中的一种或者任意两者的混合物，优选甲醇和冰醋酸的混合溶剂；所用催化剂为5％～10％的Pd/C或雷尼镍，优选10％钯碳。

由化合物V制备化合物I时，所用的酸为氯化氢饱和的乙酸乙酯溶液或氯化氢饱和的二氯甲烷溶液，优选氯化氢饱和的乙酸乙酯溶液；所用溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的一种或者任意两者的混合物，优选乙酸乙酯。

进一步地，当X为Cl时，本发明化合物(V)可用下列方法制备：

由II制备化合物III-2时，所用卤化剂为N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、氯气，优选NCS；所用催化剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈(AIBN)，优选过氧化苯甲酰；所用溶剂为二氯甲烷、乙腈或四氯化碳中的一种或者任意两者的混合物，优选四氯化碳；化合物II与卤代剂的摩尔比优选为1∶1～1∶3。

由化合物III-2和二甲胺反应制备化合物IV-2，所用溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃或1，4-二氧六环中的一种或者任意两者的混合物，优选丙酮；化合物III与二甲胺的摩尔比优选为1∶1～1∶10。

由化合物IV-2通过催化氢化脱卤制备化合物V时，所用溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、冰醋酸或环己烷中的一种或者任意两者的混合物，优选甲醇和冰醋酸的混合溶剂；所用催化剂为5％～10％的Pd/C或雷尼镍，优选10％钯碳。

进一步地，当X为I时，本发明化合物(V)可用下列方法制备：

由II制备化合物III-3时，所用卤化剂为N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、碘，优选NIS；所用催化剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈(AIBN)，优选过氧化苯甲酰；所用溶剂为二氯甲烷、乙腈或四氯化碳中的一种或者任意两者的混合物，优选四氯化碳；化合物II与卤代剂的摩尔比优选为1∶1～1∶3。

由化合物III-3和二甲胺反应制备化合物IV-3，所用溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃或1，4-二氧六环中的一种或者任意两者的混合物，优选丙酮；化合物III与二甲胺的摩尔比优选为1∶1～1∶10。

由化合物IV-3通过催化氢化脱卤制备化合物V时，所用溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、冰醋酸或环己烷中的一种或者任意两者的混合物，优选甲醇和冰醋酸混合溶剂；所用催化剂为5％～10％的Pd/C或雷尼镍，优选10％钯碳。

进一步地，由化合物III和二甲胺反应制备化合物IV，使用的溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃或1，4-二氧六环中的一种或者任意两者的混合物。

进一步地，由化合物IV制备化合物V时，使用的溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、冰醋酸或环己烷中的一种或者任意两者的混合物，使用的催化剂为5％～10％Pd/C或雷尼镍。

有益效果：本发明使用1-(3-苯丙氧基)萘为原料，经卤代、胺化、氢化脱卤和成盐反应，得到盐酸达泊西汀消旋体(I)。本发明方法的收率高、后处理方便，更适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1

N，N-二甲氨基-3-(萘基-1-氧基)-1-苯基丙-1-胺盐酸盐(I)的合成

1-溴-4-(3-溴-3-苯基丙氧基)萘(III-1)的合成

将化合物1-(3-苯基丙氧基)萘(II)(26.24g，0.10mol)溶于四氯化碳(250mL)，依次加入过氧化苯甲酰(0.25g)和NBS(35.6g，0.20mol)，钨丝灯光照下，1小时内慢慢加热至回流，并保持回流反应4小时，待TLC检测反应完全后，将混合物冷却，抽滤除去不溶物，滤液减压浓缩，得到红棕色油状物41.5g，收率98.7％，不经纯化直接投入到下一步反应。

3-((4-溴萘-1-基)氧基)-N，N-二甲基-1-苯基-丙-1-胺(IV-1)的合成

将化合物III-1(41.5g，98.78mmol)溶于丙酮280ml中，加入33％二甲胺溶液(33.7g，246.6mmol)，冰浴下搅拌1小时，再在50℃下保温反应4小时左右，待TLC检测反应完全后，反应液在冰浴下冷却30分钟，过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥得得白色固体28.5g，收率75.1％。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.32(m，2H)，7.27(m，3H)，6.52(m，J＝8.2Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.90(m，1H)，3.58(m，1H)，2.62(m，1H)，2.28(m，1H)，2.25(s，2CH₃，6H)；ESI：384.2，386.2[M+H]⁺。

N，N-二甲氨基-3-(萘基-1-氧基)-1-苯基丙-1-胺(V)的合成

化合物IV-1(19.2g，50.0mmol)加入到甲醇(180ml)中，搅拌下加入冰醋酸(3.0g，50.0mmol)，得到黄色澄清溶液，然后加入0.4g 10％钯炭，氢化脱溴。反应完毕后，抽滤，滤液浓缩至干得到橙色油状物，加入5％氢氧化钠溶液50ml，再用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机层后，分别用水和饱和氯化钠各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到桔黄色油状物15.0g，收率98.2％。ESI：306.3[M+H]⁺。

N，N-二甲氨基-3-(萘基-1-氧基)-1-苯基丙-1-胺盐酸盐(I)的合成

将化合物V(10.0g，32.7mmol)溶于20mL无水乙酸乙酯中，冰浴搅拌下慢慢滴加HCl饱和的乙酸乙酯溶液，至pH约为2，继续在冰浴下搅拌2小时，过滤，得白色粉末状固体，烘干得9.6g，收率85.8％。

实施例2

1-氯-4-(3-氯-3-苯基丙氧基)萘(III-2)的合成

将化合物1-(3-苯基丙氧基)萘(II)(26.24g，0.10mol)溶于四氯化碳(250mL)，依次加入过氧化苯甲酰(0.25g)和NCS(29.4g，0.22mol)，钨丝灯光照下，1小时内慢慢加热至回流，并保持回流反应4小时左右，待TLC检测反应完全后，将混合物冷却，抽滤除去不溶物，滤液减压浓缩，得到红棕色油状物30.8g，收率93.0％，不经纯化直接投入到下一步反应。

3-((4-溴萘-1-基)氧基)-N，N-二甲基-1-苯基-丙-1-胺(IV-2)的合成

将化合物III-2(17.0g，51.3mmol)溶于丙酮120ml中，加入33％二甲胺溶液(21.0g，153.7mmol)，冰浴下搅拌1小时，再在微压下回流反应5小时左右，待TLC检测反应完全后，反应液在冰浴下冷却30分钟，过滤，滤饼用丙酮洗涤，得白色固体，干燥得12.5g，收率71.7％。ESI：340.2[M+H]⁺。

N，N-二甲氨基-3-(萘基-1-氧基)-1-苯基丙-1-胺(V)的合成

化合物IV-2(8.5g，25.0mmol)加入到甲醇(100ml)中，搅拌下加入冰醋酸(1.5g，25.0mmol)，再加入0.2g 10％钯炭，氢化脱氯。反应毕，抽滤，滤液浓缩至干得到橙色油状物，加入5％氢氧化钠溶液25ml，再用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机层后，分别用水和饱和氯化钠各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到桔黄色油状物7.2g，收率94.2％。