阅读说明：本技术 合成邻氨基苯乙酮的方法 (Method for synthesizing o-aminoacetophenone ) 是由 习林刚 叶伟平 费安杰 周章涛 谢阳银 于 2020-04-21 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种合成医药中间体邻氨基苯乙酮的方法,以邻乙基硝基苯为起始原料,经过氧化乙基、还原硝基2步反应,得到该化合物。采用本发明合成方法合成邻氨基苯乙酮,采用新颖的氧化剂和还原剂,收率56％左右,具有工艺安全性高、物料廉价、易于生产放大等特点。(The invention discloses a method for synthesizing a medical intermediate o-aminoacetophenone, which takes o-ethyl nitrobenzene as a starting material to obtain the compound through 2 steps of reactions of oxidizing ethyl and reducing nitro. The synthesis method of o-aminoacetophenone adopts novel oxidant and reducer, has the yield of about 56%, and has the characteristics of high process safety, cheap materials, easy production and amplification and the like.)

合成邻氨基苯乙酮的方法

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种邻氨基苯乙酮的新合成方法。

背景技术

邻氨基苯乙酮是糖尿病药物利格列他的关键中间体，同时是若干重要保温材料的中间体(结构如下所示)，年需求量在数十吨级。

目前这一中间体的合成路线如下所示。

该路线较为简捷，然而在具体的氧化和还原方法上，目前还有一系列的问题。

如中国专利申请公开号CN101774925A等文献报导，氧化步骤使用氧气和含铜、钴等金属催化剂，并需要在120-160℃高温进行反应，反应条件过于苛刻，工艺放大困难，难以产业化。

如Organic Letters,7(21),4549-4552；等文献报导，氧化步骤使用过氧叔丁醇作为氧化剂，过渡金属作为催化剂。由于过氧叔丁醇安全性差，容易***，同样产业化困难。

如中国专利申请公开号CN103113349A等文献报导，还原步骤主要使用铁粉、锌粉、锡粉等还原剂，在酸性条件下进行还原。这些方法操作简单易行，但因为硝基还原需要消耗至少3当量还原剂，而这些还原剂分子量较大，会产生大量的重金属固体废渣，难以在工艺中进行后处理，且对环境的污染也很大。

如中国专利申请公开号CN104693211A等文献报导，可以采用钯、兰尼镍、铑等催化剂进行氢化或者转移氢化。这些方法原子经济性高，但是钯和铑价格较贵，很难非常廉价地生产这一产品；且兰尼镍比较危险，遇到空气即可自燃，工艺安全风险非常大。

综上所述，制药行业的发展需要邻氨基苯乙酮这一类医药中间体，然而其目前的工艺路线还有一定的改进空间。

发明内容

为克服邻氨基苯乙酮工艺安全性低、部分工艺三废多、部分工艺成本高等缺点，本发明开发了邻氨基苯乙酮新的制备方法。所述方法包括以下反应步骤： (1)、邻乙基硝基苯被溴酸钠氧化为邻硝基苯乙酮；(2)、邻硝基苯乙酮被多硫化钠还原为邻氨基苯乙酮。

此制备方法的优点在于：第一步氧化剂安全性高，且价格便宜。反应温和 (80℃)，工艺易于放大，适合产业化。第二步没有采用金属还原剂，基本没有安全风险，三废少，工艺易于放大。同时还原剂价格低廉。

本发明优选实施方案：

步骤(1)所述的溶剂包括乙腈、水、离子液体等，优选水。由于水的比热容高，能够使得反应更加稳定、安全地进行。此外，水相对于其他溶剂也有成本上的优势。

所需的氧化剂可以选择氯酸钾、溴酸钠、亚氯酸钠等，优选溴酸钠。溴酸钠相对于其他氧化剂具有成本上的优势。

步骤(2)所述的还原方法，包括硫代硫酸钠、保险粉、硫化钠、多硫化钠等方法，优选多硫化钠。多硫化钠相对于其他还原剂具有成本上的优势。

本发明提供一种合成邻氨基苯乙酮的方法，所述方法以邻乙基硝基苯为起始原料，经过采用强氧化剂氧化乙基、采用还原剂对硝基进行还原2步反应，得到所述邻氨基苯乙酮，反应式如下：

根据本发明的一种事实方式，在所述方法中，使用强氧化剂进行乙基的氧化得到酮这一中间体，其中所述氧化剂包括氯酸钾、溴酸钠、亚氯酸钠。

根据本发明的一种事实方式，在所述方法中，所述强氧化剂为溴酸钠。

根据本发明的一种事实方式，在所述方法中，所述还原剂为低价硫还原剂，包括硫代硫酸钠、保险粉、硫化钠、多硫化钠中的至少一种。

根据本发明的一种事实方式，在所述方法中，所述还原剂为多硫化钠。

根据本发明的一种事实方式，在所述方法中，在所述采用强氧化剂氧化乙基的步骤中，采用的溶剂包括乙腈、水、离子液体；

根据本发明的一种事实方式，在所述方法中，优选的，所述溶剂为水；

根据本发明的一种事实方式，在所述方法中，优选的，所述溶剂为水：乙腈＝1：1(质量比)的混合物。

根据本发明的一种事实方式，在所述方法中，在所述采用强氧化剂氧化乙基的步骤中，进一步加入硫酸。

根据本发明的一种事实方式，在所述方法中，优选的，所述硫酸为浓度为 98％以上的浓硫酸。

根据本发明的一种事实方式，在所述方法中，在所述采用强氧化剂氧化乙基的步骤中，反应温度控制在80-90℃，反应时间为12-20小时；

根据本发明的一种事实方式，在所述方法中，反应时间优选为16小时。

根据本发明的一种事实方式，在所述方法中，在所述采用强氧化剂氧化乙基的步骤中，反应完毕后，降温到室温，调节pH＝7-8，然后用硫代硫酸钠溶液淬灭到淀粉碘化钾试纸不变色，分液，有机相直接用于下一步反应。

根据本发明的一种事实方式，在所述方法中，所述采用还原剂对硝基进行还原包括：在得到的所述有机相中加入多硫化钠(Na₂S_x)和水，在75-85℃反应 10-15小时，取样中控；反应完后，降温至室温，用甲苯萃取两次，合并有机相，减压浓缩干得邻氨基苯乙酮粗品；精馏收集105-110℃/5mbar产品，得到纯品。

根据本发明的一种事实方式，在所述方法中，所述反应时间控制在12小时。

采用本发明合成方法合成对氨基苯丙酸乙酯，工艺采用新颖的工艺路线，总摩尔收率大于56％，具有收率高、物料廉价、反应条件温和、三废少等特点。

附图说明

图1为本发明实施例1所得中间体的核磁表征结果。

图2为本发明实施例1所得产物的核磁表征结果。

具体实施方式

实施例1

(1)邻硝基苯乙酮的合成

反应瓶中加入250克水、250克乙腈、滴加64克硫酸，依次加入120克溴酸钠和100克邻乙基硝基苯(其中溴酸钠为过量)，升温到80-90℃反应16小时。待反应完毕后，降温到室温，调节pH＝7-8，然后用硫代硫酸钠溶液淬灭到淀粉碘化钾试纸不变色。分液，有机相直接用于下一步。

所得中间体的核磁表征结果参见附图1。

从附图1可以得到邻硝基苯乙酮的核磁表征结果为：¹HNMR(61MHz)δ 7.80-6.78(m，4H),δ2.11(s，3H)。

上述反应中溶剂采用了250克水与250克乙腈的混合溶剂，也即水：乙腈＝1： 1(质量比)的混合溶剂，相对于用单一溶剂效果更好。原因在于，邻乙基硝基苯和邻硝基苯乙酮的水溶性不够好，加入一定量的乙腈使体系混溶，可以加快反应速度。

上述反应中用到的硫酸为浓度为98％的浓硫酸，硫酸的作用在于以较低的成本提供反应所需要的酸性环境。

上述反应中反应温度在70℃左右反应非常缓慢，但是温度大于90℃以上时，反应剧烈放热，放大会有非常大的风险。

上述反应中调节pH＝7-8，主要是中和硫酸等酸性物质，以防止后处理中继续反应产生杂质。

上述反应中用硫代硫酸钠溶液淬灭主要是淬灭氧化剂溴酸钠。

上述反应中邻硝基苯乙酮粗品溶液可直接用于下一步反应，进一步降低生产成本。

(2)邻氨基苯乙酮的合成：

上一步所得产品溶液中加入150克多硫化钠(Na₂S_x)和1000毫升水，在75-85 ℃反应约12小时，取样中控。反应完后，降温至室温，用甲苯萃取两次。合并有机相，减压浓缩干得邻氨基苯乙酮粗品。精馏收集105-110℃/5mbar产品，得到纯品50g，总收率56％。

所得产物的核磁表征结果参见附图2。

从附图2可以得到邻氨基苯乙酮的核磁表征结果为：¹HNMR(61MHz)δ7.66-6.05(m，4H),δ2.28(s，2.93H)。

上述反应中还原剂为多硫化钠，不仅可以降低成本，而且可以大大简化工艺。相对于锌粉(难过滤)，铁粉还原(难过滤)，不仅可以降低成本，简化工艺，而且能减少反应中产生的氢气带来的风险。

上述反应中用水做溶剂，可以降低成本。

实施例2

(1)邻硝基苯乙酮的合成

反应瓶中加入250克水、滴加64克硫酸，依次加入120克溴酸钠和100克邻乙基硝基苯，升温到80-90℃反应16小时。待反应完毕后，降温到室温，调节pH＝7-8，然后用硫代硫酸钠溶液淬灭到淀粉碘化钾试纸不变色。分液，有机相直接用于下一步。

邻硝基苯乙酮¹HNMR(61MHz)δ7.80-6.78(m，4H),δ2.11(s，3H)

上述反应中用到的硫酸为浓度为98％的浓硫酸，硫酸的作用在于以较低的成本提供反应所需要的酸性环境。

(2)邻氨基苯乙酮的合成

上一步所得产品溶解于500毫升乙醇中，然后加入300克保险粉和1000毫升水，在75-85℃反应约12小时，取样中控。反应完后，降温至室温，用甲苯萃取两次。合并有机相，减压浓缩干得邻氨基苯乙酮粗品。精馏搜集105-110℃/5mbar 产品，得到纯品45g，总收率51％。

邻氨基苯乙酮¹HNMR(61MHz)δ7.66-6.05(m，4H),δ2.28(s，2.93H)

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而己，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。