阅读说明：本技术 一种博舒替尼中间体的制备方法 (Preparation method of bosutinib intermediate ) 是由 张贵民 张现利 冯岩 于 2019-03-04 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种博舒替尼中间体的合成方法。所述方法包括步骤：A：将化合物1,化合物2在溶剂A存在下控温回流反应,反应完毕后,将反应液减压浓缩至干,所得固体经溶液B重结晶制得中间体1’。B：将中间体1’加入溶剂C中,控温环化反应,反应完毕后,将反应液冷却至室温,加入溶剂D析晶完全,得目标产品式Ⅰ化合物。与现有技术相比,提供了7-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉甲腈是合成博舒替尼的关键中间体。利用该中间体后续只需要两步简单反应即可得到博舒替尼,避免了长时间回流,使得反应时间有效缩短,并且所得产品纯度也较高。(The invention provides a synthesis method of a bosutinib intermediate. The method comprises the following steps: a: and (3) carrying out temperature-controlled reflux reaction on the compound 1 and the compound 2 in the presence of a solvent A, after the reaction is finished, concentrating the reaction liquid under reduced pressure until the reaction liquid is dried, and recrystallizing the obtained solid through a solution B to obtain an intermediate 1'. B: and adding the intermediate 1' into a solvent C, performing temperature-controlled cyclization reaction, cooling the reaction liquid to room temperature after the reaction is finished, adding a solvent D, and completely crystallizing to obtain the target product, namely the compound shown in the formula I. Compared with the prior art, the 7- (4-methylpiperazin-1-yl) propoxy-6-methoxy-4-oxo-1, 4-dihydro-3-quinolinecarbonitrile provided by the invention is a key intermediate for synthesizing the bosutinib. The bosutinib can be obtained by utilizing the intermediate only through two simple reactions in the follow-up process, so that long-time backflow is avoided, the reaction time is effectively shortened, and the purity of the obtained product is higher.)

一种博舒替尼中间体的制备方法

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种博舒替尼中间体的制备方法。

背景技术

博舒替尼(Bosutinib)，化学名为4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基 -1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物，由美国惠氏制药(WyethPharmaceuticals)公司研发，是一种强效的蛋白激酶Scr/Ab1双重抑制剂，本品在细胞内与底物竞争，抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的转导，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导其调亡。2010年9月经欧盟批准用于治疗慢性粒细胞性白血病(CML)。2012年9月4 日，该药经美国FDA批准上市，商品名为Bosulif。本品为口服片剂，主要用于对包括伊马替尼(Imatinib)在内的其他治疗不耐受或有抵抗性的慢性期、加速期或急变期Ph染色体阳性 CML患者。其CAS号为380843-75-4，化学结构如下所示：

有关博舒替尼制备方法的研究已经有较多文献报道，除侧链官能团的转化方法及转化顺序不断改进外，还有对于母核喹啉-3-甲腈成环方式的研究。主要有以下几条合成途径：

路线一：专利CN100354263C，WO2003093241，US20030212276A1，CN1750824A和文献J.Med.Chem.,2004,47,1599-1601报道了一种以3-氟-4-甲氧基苯胺为原料，先与(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯经过Doebner-Miller反应构建喹啉环中间体，然后与三氯氧磷、三氯化磷或氯化亚砜等氯代剂氯化反应生成4-氯-3-喹啉甲腈衍生物，最后与经两步Ullmann反应制得博舒替尼。该路线是目前制备博舒替尼的主流方法，虽然环化反应需要高温和长时间回流，但是该工艺具有反应经典和工艺稳定的特点。此外，由于采用3-氟-4-甲氧基苯胺为起始原料，使得最后通过Ullmann反应引入2,4-二氯-5-甲氧基苯胺和1-(3-羟丙基)-4-甲基哌嗪部分时都需要较强烈的反应条件，其产率较低，限制了该工艺的产业化前景，该路线的总收率为19.6％。

路线二：专利CN100354263C，WO2003093241，US20030212276A1和文献Bioorg.Med.Chem.,16(2008)405-412则以2-氨基-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，先与DMF-DMA反应后再与乙腈在丁基锂作用下构建喹啉环中间体，然后按照上述方法制备博舒替尼。但是该路线在构建喹啉环时使用了丁基锂，需在-78℃反应，条件较为苛刻；并且同样采用Ullmann反应制备目标产品，不适合工业化放大操作，该路线的总收率为20.2％。

路线三：文献Bioorg.Med.Chem.Lett.,10(2000)2477-2480和J.Med.Chem.,2001,44, 3965-3977报道了一种以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，与2-溴丙烷反应引入异丙基保护，经硝酸硝化，铁粉-氯化铵还原后和DMF-DMA反应，再与乙腈在丁基锂作用下环合构建喹啉环中间体，依次经三氯氧膦氯代反应，三氯化铝脱异丙基保护反应后，最后经三步取代反应得到博舒替尼。该路线采用线性合成策略，不但反应步骤大大延长，而且需使用丁基锂在-78℃反应，条件较为苛刻。

文献中国医药工业杂志,2013,44(11),1086-1088同样采用异丙基保护酚羟基，但采用 3-乙氧基-2-腈基-丙烯酸引入喹啉环，同时采取先引入苯胺片段后再引入烷基侧链的方式来制备博舒替尼。该路线不仅反应步骤较长，而且环化时需要采用Dowtherm A做溶剂在250℃下反应，不适合工业化放大操作。

路线四：专利CN101792416B和文献Molecules,2010,15,4261-4266仍以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，先和1-溴-3-氯丙烷反应后，再经硝酸硝化、铁粉-氯化铵还原后与氰基乙醛缩二乙醇反应，在氢氧化钠作用下环合构建喹啉环中间体，最后按照常规方法制备博舒替尼。但该路线采用线性合成方式，异丙基保护基的引入与脱除，延长了合成步骤，并且操作繁琐，总收率仅为13.5％。

WO2015198249A1则采用先与4-甲基哌嗪反应后，再按照该方式扣环制备目标产品的策略，并无明显优势。

路线五：专利WO2005019201，CN1835923A和文献Org.Process Res.Dev.,2013,17,500-504公开了一种以2-甲氧基-5-硝基苯酚为原料，依次经取代、还原反应制得取代苯胺中间体，再与2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺、原甲酸三乙酯经Combes喹啉合成法得到关键中间体，最后在三氯氧磷作用下脱水关环得到目标产品。该路线采用汇聚式方法合成，缩短了反应步骤，因此总收率较高，为44.0％，且各步反应条件较适合工业化生产，但最后一步关环反应体系中，由于各物料溶解性较差，需要高温和长时间回流(105℃ /16h)，使得反应时间较长，延长了生产周期。

路线六：专利WO2009149622A1，CN200810038964和文献Synthesis,2015,47,3133-3138 以3-甲氧基-4-(3-氯丙基氧基)苯乙酮为原料，经4-甲基哌嗪取代、硝酸硝化、溴素溴代、***取代、铁粉还原后，再与原甲酸三乙酯构建喹啉环，最后经三氯氧磷氯代后再与2,4- 二氯-5-甲氧基苯胺反应得到博舒替尼。但该路线采用线性合成策略，且铁酸还原会产生大量铁泥，易产生环境污染，总收率为13.4％。

路线七：同一研究课题组在文献Heterocycles,Vol.89,No.12,2014中以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，依次经1-溴-3-氯丙烷取代、溴素溴代、酯的碱水解、氯化亚砜氯代、氰基乙酸乙酯缩合、高温脱羧、原甲酸三甲酯缩合、氨气氨解反应后，再在高温条件下关环制得喹啉母核中间体，最后经取代反应制得目标产品，但该路线应用到溴素等危险品，并且合成步骤较长，不适合工业化放大生产。

路线八：该课题组在文献Organic Preparations and ProceduresInternational,47:207-213, 2015中公开了另一种合成策略：以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，依次经1-溴-3-氯丙烷取代、硝酸硝化、酯的碱水解、草酰氯氯代、氰基乙酸乙酯缩合、高温脱羧、DMF-DMA 缩合、Raney Ni氢化关环制得喹啉母核中间体，最后经取代反应制得目标产品，但该路线应用到硝酸、草酰氯等危险品，并且Raney Ni氢化操作较复杂，同时合成步骤较长，不适合工业化放大生产。

路线九：专利CN104876865A则采用异噁唑扣环制备喹啉母核中间体，但由于在碱处理异噁唑时反应试剂碱性较弱，使得反应时间较长，并且所得产品纯度较低。

综上所述，在已经被报道的制备博舒替尼的技术方法中，主要存在的问题为：

1、构建喹啉环时需要高温和长时间回流，并且通过Ullmann反应制备博舒替尼的两个关键步骤都需要较强烈的反应条件，对设备要求较高的问题；

2、构建喹啉环时应用丁基锂，需要在-78℃反应，使得反应条件较为苛刻的问题；

3、采用线性合成策略，并且保护基的引入与脱除，延长了合成步骤，同时操作繁琐，总收率也较低的问题；

4、应用铁酸、溴素、硝酸以及草酰氯等危险品，不仅易产生环境污染，同时操作较苛刻，不适合工业化放大生产的问题。

7-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉甲腈可作为博舒替尼合成工艺中的关键中间体，其化学结构如下所示：

该中间体只需与三氯氧磷经氯代反应后,再与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺经亲核取代反应即可制得博舒替尼。该工艺可有效避免上述路线一中由于经Ullmann反应制备博舒替尼的两个关键步骤都需要较强烈的反应条件，对设备要求较高的问题，以及路线五中在构建喹啉环时由于物料溶解性较差，需要高温和长时间回流，使得反应时间较长，生产周期延长，并且所得产品纯度也较低的问题。

基于该中间体可开发出一条全新的制备博舒替尼的合成路线(如下式所示)：以2-甲氧基-5-硝基苯酚为原料，依次经两步取代反应、还原反应后制得3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基 -4-甲氧基苯胺(1)，然后与(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(2)经Doebner-Miller反应生成 7-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉甲腈(I)后，再与三氯氧磷反应制备相应喹啉母核中间体，最后与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺经亲核取代反应制备博舒替尼。其中由关键中间体1制备喹啉环中间体(I)的合成方法未见报道。

综上，7-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉甲腈作为博舒替尼合成工艺中的关键中间体，为其探究一条更适合工业化放大生产的工艺路线，仍然是目前需要解决的问题。

发明内容

为了使博舒替尼更加适合工业化生产，本发明提供一种博舒替尼中间体的制备方法，具体涉及一种7-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉甲腈式Ⅰ所示的制备方法。

本发明的具体技术方案如下：

一种如式Ⅰ所示的7-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉甲腈的制备方法，包括如下步骤：

A：将化合物1，化合物2在溶剂A存在下控温回流反应，反应完毕后，将反应液减压浓缩至干，所得固体经溶液B重结晶制得中间体1'。

B：将中间体1'加入溶剂C中，控温环化反应，反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入溶剂D析晶完全，得目标产品式Ⅰ化合物。

优选的，步骤A中所述的溶剂A为四氢呋喃，乙腈，正庚烷，1,4-二氧六环，甲苯，辛烷，N,N-二甲基甲酰胺，二甲苯，二甲基亚砜中的一种或两种，其中特别优选甲苯。

优选的，步骤A中所述的化合物1与化合物2反应的摩尔比为1：1.0～2.0，其中特别优选1：1.2。

优选的，步骤A中所述的溶剂B为甲醇，乙醇中的一种或两种，其中特别优选甲醇。

优选的，化合物1与步骤A中重结晶溶剂B质量体积比例为1：1～5，g/mL，其中特别优选1：3，g/mL。

优选的，步骤B中所述的溶剂C为N-甲基吡咯烷酮，联苯，联苯醚，环丁砜中的一种或两种，所加溶剂可完全溶解中间体1'。

优选的，步骤B中所述的反应温度为200～260℃。

优选的，化合物1与步骤B中所述的溶剂D的质量体积比为1：25～30，g/mL。

优选的，步骤B中所述的溶剂D为石油醚，正己烷，环己烷，正戊烷，正庚烷中的一种或其两种，其中特别优选正己烷，溶剂加入量为不再有新晶体析出。

本发明取得的技术效果是：

1、利用该中间体后续只需要两步简单反应即可得到博舒替尼，避免了长时间回流，使得反应时间有效缩短，并且所得产品纯度也较高。

2、该中间体合成路线简单，收率(86％以上)以及纯度较高(99.8％以上)。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

本发明采用HPLC测定I的纯度，色谱条件：[色谱柱：Ultimate XB-C₁₈，(4.6mm×150mm，3.0μm)；流动相A：0.02％三氟乙酸水溶液；流动相B：甲醇：乙腈(1:1)，梯度洗脱(0→30min：B 15％→50％；30→50min：B 50％→80％；50→60min：B 80％→15％)；柱温：40℃；检测波长：216nm；流速：1.0mL·min^-1；进样量：10μL]。

实施例1

将化合物1(55.88g，0.20mol)，化合物2(40.60g，0.24mol)加入甲苯(300mL)中，控温至回流反应5h，反应液降温至室温，减压浓缩至干，将所得固体用甲醇(165mL)重结晶，过滤，收集滤饼，将所得滤饼加入联苯醚-联苯(V_联苯醚：V_二联苯＝3：1，500mL)中，升温至245～250℃反应3h，反应液降温至室温，加入正己烷(1500mL)析晶2～3h，析晶结束，过滤，收集滤饼，所得滤饼经40℃减压干燥后即得目标产品式I化合物，收率93.4％，纯度为 99.92％。

实施例2

将化合物1(55.88g，0.20mol)，化合物2(33.83g，0.20mol)加入甲苯(300mL)中，控温至回流反应5h，反应液降温至室温，减压浓缩至干，将所得固体用甲醇(100mL)重结晶，过滤，收集滤饼，将所得滤饼加入联苯醚-联苯(V_联苯醚：V_联苯＝3：1，500mL)中，控温至 245～250℃反应3h，反应液降温至室温，加入正己烷(1400mL)析晶2～3h，析晶结束，过滤，收集滤饼，所得滤饼经40℃减压真空干燥后即为目标产品式I化合物，收率91.5％，纯度为99.90％。

实施例3

将化合物1(55.88g，0.20mol)，化合物2(67.68g，0.40mol)加入甲苯(300mL)中，控温至回流反应5h，反应液降温至室温，减压浓缩至干，将所得固体用甲醇(200mL)重结晶，过滤，收集滤饼，将所得滤饼加入联苯醚(500mL)中，控温至245～250℃反应3h，反应液降温至室温，加入正己烷(1700mL)析晶2～3h，析晶结束，过滤，收集滤饼，所得滤饼40℃减压真空干燥后即为目标产品式I化合物，收率91.6％，纯度为99.88％。

实施例4

将化合物1(55.88g，0.20mol)，化合物2(20.07g，0.16mol)加入甲苯(300mL)中，控温至回流反应5h，反应液降温至室温，减压浓缩至干，将所得固体用甲醇(280mL)重结晶，过滤，收集滤饼，将所得滤饼加入联苯(500mL)中，控温至245～250℃反应3h，反应液降温至室温，加入正己烷(1450mL)析晶2～3h，析晶结束，过滤，收集滤饼，所得滤饼40℃减压真空干燥后即为目标产品式I化合物，收率90.3％，纯度为99.85％。

实施例5

将化合物1(55.88g，0.20mol)，化合物2(71.05g，0.40mol)加入甲苯(300mL)中，控温至回流反应5h，反应液降温至室温，减压浓缩至干，将所得固体用甲醇(55mL)重结晶，过滤，收集滤饼，将所得滤饼加入联苯醚-环丁砜(V_联苯醚：V_环丁砜＝3：1，500mL)中，控温至 210～215℃反应3h，反应液降温至室温，加入正己烷(1500mL)析晶2～3h，析晶结束，过滤，收集滤饼，所得滤饼40℃减压真空干燥后即为目标产品式I化合物，收率89.9％，纯度为99.89％。

实施例6

将化合物1(55.88g，0.20mol)，化合物2(40.60g，0.24mol)加入1,4-二氧六环(300mL)，控温至回流反应5h，反应液降温至室温，减压浓缩至干，将所得固体用乙醇(165mL)重结晶，过滤，收集滤液，将所得滤饼加入联苯-环丁砜(V_联苯：V_环丁砜＝3：1，500mL)中，控温至200～205℃反应3h，反应液降温至室温，加入正庚烷(1500mL)析晶2～3h，析晶结束，过滤，收集滤饼，所得滤饼40℃减压真空干燥后即为目标产品式I化合物，收率88.4％，纯度为99.85％。

实施例7

将化合物1(55.88g，0.20mol)，化合物2(40.60g，0.24mol)加入辛烷(300mL)，控温至回流反应5h，反应液降温至室温，减压浓缩至干，将所得固体用甲醇(130mL)重结晶，过滤，将所得滤饼加入N-甲基吡咯烷酮-环丁砜(V_{N-甲基吡咯烷酮}：V_环丁砜＝3：1，500mL)中，控温至230～235℃反应3h，将反应液降温至室温，加入石油醚(1700mL)析晶2～3h，析晶结束，过滤，所得滤饼40℃减压真空干燥后即为目标产品式I化合物，收率88.0％，纯度为99.87％。

实施例8

将化合物1(55.88g，0.20mol)，化合物2(40.60g，0.24mol)加入正庚烷(300mL)，控温至回流反应5h，反应液降温至室温，减压浓缩至干，将所得固体用乙醇(165mL)重结晶，过滤，将所得滤饼加入N-甲基吡咯烷酮(500mL)中，升温至195～200℃反应3h，将反应液降温至室温，加入正戊烷(1500mL)析晶2～3h，析晶结束后，过滤，所得滤饼40℃减压真空干燥后即为目标产品式I化合物，收率88.1％，纯度为99.83％。

实施例9

将化合物1(55.88g，0.20mol)，化合物2(40.60g，0.24mol)加入二甲苯(300mL)，控温至回流反应5h，反应液降温至室温，减压浓缩至干，将所得固体用乙醇(100mL)重结晶，过滤，将所得滤饼加入环丁砜(500mL)，升温至260～265℃反应3h，将反应液降温至室温，加入环己烷(1400mL)析晶2～3h，析晶结束，过滤，收集滤饼，所得滤饼40℃减压真空干燥后即为目标产品式I化合物，收率87.6％，纯度为99.82％。

实施例10

将化合物1(55.88g，0.20mol)，化合物2(40.60g，0.24mol)加入四氢呋喃(300mL)，控温至回流反应5h，反应液降温至室温，减压浓缩至干，将所得固体用乙醇(150mL)重结晶，过滤，收集滤液，将所得滤饼加入联苯醚-N-甲基吡咯烷酮(V_联苯醚：V _{N-甲基吡咯烷酮}＝3：1， 500mL)中，控温至205～210℃反应3h，反应液降温至室温，加入正庚烷(1500mL)析晶2～3 h，析晶结束，过滤，收集滤饼，所得滤饼40℃减压真空干燥后即为目标产品式I化合物，收率87.3％，纯度为99.85％。

实施例11

将化合物1(55.88g，0.20mol)，化合物2(40.60g，0.24mol)加入乙腈(300mL)，控温至回流反应5h，反应液降温至室温，减压浓缩至干，将所得固体用甲醇(165mL)重结晶，过滤，将所得滤饼加入N-甲基吡咯烷酮-联苯(V_{N-甲基吡咯烷酮}：V_联苯＝3：1，500mL)中，控温至 200～205℃反应3h，将反应液降温至室温，加入石油醚(1600mL)析晶2～3h，析晶结束，过滤，所得滤饼40℃减压真空干燥后即为目标产品式I化合物，收率87.5％，纯度为99.80％。

实施例12

将化合物1(55.88g，0.20mol)，化合物2(40.60g，0.24mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300 mL)，控温至回流反应5h，反应液降温至室温，减压浓缩至干，将所得固体用乙醇(300mL) 重结晶，过滤，收集滤液，将所得滤饼加入环丁砜-N-甲基吡咯烷酮(V_环丁砜：V_{N-甲基吡咯烷酮}＝3： 1，500mL)中，控温至220～225℃反应3h，反应液降温至室温，加入正戊烷(1500mL)析晶2～3h，析晶结束，过滤，收集滤饼，所得滤饼40℃减压真空干燥后即为目标产品式I化合物，收率87.2％，纯度为99.81％。

实施例13

将化合物1(55.88g，0.20mol)，化合物2(40.60g，0.24mol)加入二甲苯(300mL)，控温至回流反应5h，反应液降温至室温，减压浓缩至干，将所得固体用甲醇(280mL)重结晶，过滤，将所得滤饼加入N-甲基吡咯烷酮(500mL)中，控温至195～200℃反应3h，将反应液降温至室温，加入石油醚(1400mL)析晶2～3h，析晶结束，过滤，所得滤饼40℃减压真空干燥后即为目标产品式I化合物，收率87.0％，纯度为99.80％。

实施例14

将化合物1(55.88g，0.20mol)，化合物2(40.60g，0.24mol)加入二甲基亚砜(300mL)，控温至回流反应5h，反应液降温至室温，减压浓缩至干，将所得固体用乙醇(50mL)重结晶，过滤，收集滤液，将所得滤饼加入环丁砜(500mL)中，控温至255～260℃反应3h，反应液降温至室温，加入正庚烷(1500mL)析晶2～3h，析晶结束，过滤，收集滤饼，所得滤饼40℃减压真空干燥后即为目标产品式I化合物，收率86.9％，纯度为99.78％。

对比实施例1

将4-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(1.5g，4.45mmol)和异噁唑(0.62g，9mmol)溶于20mL乙醇中，加入氢氧化钠溶液调节pH至12，室温反应5h。减压蒸除溶剂，稀盐酸调节pH至中性，过滤，得7-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-4-酮-6-甲氧基喹啉-3-甲腈固体，收率85％，收率99.65％。

对比实施例2

将4-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(1.5g，4.45mmol)和异噁唑(0.62g，9mmol)溶于乙醇中，加入氢氧化钠溶液调节pH至12，室温反应5h。减压浓缩至干，将所得固体用甲醇重结晶，过滤，收集滤饼，将所得滤饼加入联苯醚-二联苯(V_联苯醚：V_二联苯＝3：1，500mL)中，升温至245～250℃反应3h，反应液降温至室温，加入正己烷 (1500mL)析晶2～3h，析晶结束，过滤，所得滤饼40℃减压真空干燥后即得目标产品式I化合物，收率78％，纯度为99.90％。