一种博舒替尼1,3-丙二醚类二聚体杂质及其制备方法
阅读说明：本技术 一种博舒替尼1,3-丙二醚类二聚体杂质及其制备方法 (Bosutinib 1, 3-propylene diether dimer impurity and preparation method thereof ) 是由 姚继明 许毅 王蓉蓉 黄辉 刘宏 于 2020-12-16 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种博舒替尼1,3-丙二醚类二聚体杂质及其合成工艺,该合成工艺简单,纯度高、原料简单易得,制备的成品纯度可以达到99％以上,能够为博舒替尼的质量控制提供合格的杂质对照品。(The invention discloses a bosutinib 1, 3-propylene diether dimer impurity and a synthesis process thereof, wherein the synthesis process is simple, the purity is high, the raw materials are simple and easy to obtain, the purity of a prepared finished product can reach more than 99%, and a qualified impurity reference substance can be provided for quality control of bosutinib.)
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种博舒替尼1,3-丙二醚类二聚体杂质及其制备方法。
背景技术
药物中杂质类型及其含量对于药物疗效和安全性影响重大，因此药物工艺开发过程中必须对药物杂质谱进行全面分析。杂质谱是对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述，不仅包括已鉴定杂质(即已确证了结构特征的杂质)，特定杂质(即在质量标准中规定检查并有自己限度标准的已鉴定或未鉴定的杂质)，还包括潜在杂质(即理论推测在生产或贮藏过程中可能产生的，实际产品中不一定存在的杂质)。
博舒替尼化学名为：4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈，Cas NO:380843-75-4，具有下式所示的化学结构：
博舒替尼(Bosutinib,SKI 606)是美国惠氏制药公司(Wyeth Pharmaceuticals)研制的，它是一种强效的蛋白激酶Src/Abl双重抑制剂。博舒替尼(Bosutinib)于2012年9月4日被FDA批准用于治疗成人慢性、加速或急变期费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病(CML)，对之前的治疗的耐药或不能耐受的患者。商品名：Bosulif。大部分CML患者由于费城染色体基因突变，导致骨髓产生酪氨酸激酶，这种酶会触发骨髓产生过多的畸形不健康的白细胞即粒细胞。粒细胞可以对抗感染。博舒替尼(Bosulif)通过阻断酪氨酸激酶刺激骨髓加速产生畸形不健康的粒细胞的信号而发挥作用。
目前博舒替尼工艺常用的合成路线如下:
根据现有的博舒替尼工艺合成路线结合杂质谱分析，本发明的式Ⅰ结构所示为博舒替尼合成过程一个潜在的工艺杂质，药品上市前必须进行质量、安全性和效能科学评价。
发明内容
本发明的目的是提供一种博舒替尼工艺杂质式Ⅰ的合成工艺，该合成工艺简单，纯度高、原料简单易得，能够为博舒替尼的质量控制提供合格的杂质对照品。
具体技术方案如下：
博舒替尼1,3-丙二醚类二聚体杂质的制备路线如下：
具体步骤如下：
1)将式Ⅱ、DMAP、三乙胺、乙酸酐以及反应溶剂混合搅拌后于室温搅拌反应，发生酯化反应可得到式Ⅲ，反应式如下：
2)将步骤1)制得的式Ⅲ在Pd/C和甲酸铵作用下发生还原反应可制得式Ⅳ，步骤2)反应式如下：
3)在原甲酸三乙酯催化作用下，将步骤2)制得的式Ⅳ与式Ⅴ加成反应生成式Ⅵ，步骤3)反应式如下：
4)在三氯氧磷的作用下，步骤3)制得的式Ⅵ环合后再水解生成式Ⅶ，步骤4)反应式如下：
5)在碳酸钾的作用下，将步骤4)制得的式Ⅶ与1,3-二溴丙烷偶联后制得目标化合物式Ⅰ，步骤5)反应式如下：
其中步骤1中，式Ⅱ、DMAP、三乙胺和乙酸酐的摩尔比为1：(0.2～0.5)：(1.5～3)：(1.5～3)，溶剂为四氢呋喃，室温搅拌0.5～1.5h，减压蒸去溶剂后加入二氯甲烷和水洗涤，分液，有机相再依次用1mol/L稀盐酸、10％碳酸钾水溶液洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥后，减压蒸干溶剂，即可得到化合物式Ⅲ.
其中步骤2中，式Ⅲ、甲酸铵和Pd/C(质量分数10％)的质量比为1：(1.2～2)：(0.15～0.4)，溶剂为异丙醇和四氢呋喃，室温搅拌反应16～17h，过滤，滤液减压浓缩后得化合物式Ⅳ.
其中步骤3中，式Ⅳ、原甲酸三乙酯和式Ⅴ的摩尔比为1：(3～4)：(0.9～1.5)，溶剂为异丙醇，升温至回流反应5～6h，冷却至室温后，过滤，烘干，可得到化合物式Ⅵ.
其中步骤4中，式Ⅵ和三氯氧磷的摩尔比为1:(2～3)，反应溶剂为环丁砜，反应温度100～110℃，反应10～17h后，冷却至0～5℃，加入氢氧化钾水溶液室温下搅拌反应10～11h，反应液用二氯甲烷洗涤两次，收集水相，调节水相pH至5～6，析出大量固体后过滤烘干即可得到化合物式Ⅶ，可用柱层析进行进一步纯化。
其中步骤5中，式Ⅶ、1,3-二溴丙烷和碳酸钾的摩尔比为1:(0.5～1.2)：(2～3)，反应溶剂DMF，反应温度50～55℃，反应12～17h后，加入适量水搅拌析晶，过滤，干燥，可得到目标化合物式Ⅰ粗品，经柱层析进一步纯化即可得到目标化合物的合格品。
有益技术效果：
本发明公开了一种博舒替尼1,3-丙二醚类二聚体杂质的合成工艺，该合成工艺简单，纯度高、原料简单易得，制备的成品纯度可以达到99％以上，能够为博舒替尼的质量控制提供合格的杂质对照品。
附图说明
图1是实施例1制备的式Ⅰ化合物的液相图谱。
图2是实施例1制备的式Ⅰ化合物的MS图谱。
图3是实施例1制备的式Ⅰ化合物的氢谱图谱。
图4是实施例1制备的式Ⅰ化合物的碳谱图谱。
具体实施方式
以下通过实施例的形式说明具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1
1)式Ⅲ合成：
250mL三口瓶中加入5.0g式Ⅱ，50mL的四氢呋喃，0.72g(0.2eq)DMAP，6.0g(2.0eq)三乙胺，6.0g(2.0eq)的乙酸酐室温搅拌0.5～1.5h，减压蒸干有机溶剂，加入50mL二氯甲烷和50mL的自来水，分相，有机相分别用50mL1M盐酸洗涤，50mL10％的碳酸钾水溶液洗涤，有机相加入6.0g的硫酸钠干燥，蒸干有机相得5.9g(94.2％)的灰色固体。
2)式Ⅳ合成：
250mL三口瓶中加入5.9g式Ⅲ，47mL异丙醇，47mLTHF，7.0g的甲酸铵，1.0g的Pd/C(10％的)搅拌16～17h，过滤，THF漂洗，减压蒸干溶剂，得4.8g(96.0％)的式Ⅳ黄色固体(有少量掉乙酰基的产物)。
3)式Ⅵ合成：
250mL三口瓶中加入4.8g式Ⅳ，11.8g(3eq)的原甲酸三乙酯，6.2g(0.9eq)式Ⅴ，58mL的异丙醇搅拌升温至回流5～6h，冷却至室温搅拌2h，过滤，少量的异丙醇漂洗，45℃鼓风干燥24h，得6.3g(收率61.2％)的式Ⅵ。
4)式Ⅶ合成：
250mL三口瓶中加入5.4g式Ⅵ，43.2g的环丁砜(30.0eq)，加热至100-110℃，滴加
3.7g的三氯氧磷(2.0eq)，100-110℃环合10-17h，冰浴冷却至0-5℃，加入8.1gKOH(12.0eq)和175mL水的水溶液，体系溶清，搅拌10～11h，用50mL的二氯甲烷预萃取两次，水相调节pH至5-6，析出大量固体，过滤，适量水漂洗，45℃鼓风干燥24h，得4.0g棕色固体，未纯化，直接投下一步。
5)式Ⅰ合成：
500mL三口瓶中加入4.00g的式Ⅶ，加入1.05g(0.5eq)的1,3-二溴丙烷，2.82g(2.0eq)的碳酸钾，105g的DMF，加热至50～55℃反应12～15h，加入320mL的水，析出黄色固体，过滤，适量水漂洗，45℃鼓风干燥过夜，柱层析得目标产物，得320mg目标产物(式Ⅰ)。
图1是实施例1得到的式Ⅰ的HPLC图，可以得知目标产物的纯度为99.5％。
图2-4分别是实施例1得到的式Ⅰ的质谱、氢谱和碳谱，以下是图谱解析：
博舒替尼1,3-丙二醚类二聚体杂质化合物结构确证
质谱(AGILENT API 150EX LC/MS质谱仪,ESI(+)，75V)
MS(ESI)：821.64[M+H+],见附图2。
核磁氢谱(H1-NMR)数据见附图3。
核磁碳谱(C13-NMR)数据见附图4。
碳原子序号
化学位移
碳原子种类
5,30
154.48
季碳
12,41
153.06
季碳
17,48
151.33
季碳
6,35
149.88
季碳
1,39
146.20
叔碳
3,32
136.64
季碳
15,43
130.32
季碳
19,46
123.59
叔碳
20,45
120.88
季碳
14,44
117.41
季碳
8,33
114.03
季碳
18,47
113.03
季碳
4,31
110.00
叔碳
16,19
102.35
叔碳
7,34
86.81
叔碳
11,40
65.60
季碳
10,37
57.28
伯碳
24,52
56.74
伯碳
26,28
55.39
仲碳
27
28.64
仲碳
实施例2
1)式Ⅲ合成：
250mL三口瓶中加入5.0g式Ⅱ，50mL的四氢呋喃，1.44g(0.4eq)DMAP，4.5g(1.5eq)三乙胺，6.0g(2.0eq)的乙酸酐室温搅拌1～2h，减压蒸干有机溶剂，加入50mL二氯甲烷和50mL的自来水，分相，有机相分别用50mL1M盐酸洗涤，50mL10％的碳酸钾水溶液洗涤，有机相加入6.0g的硫酸钠干燥，蒸干有机相得5.5g(88％)的灰色固体。
2)式Ⅳ合成：
250mL三口瓶中加入5.2g式Ⅲ，41mL异丙醇，41mL THF，9.36g的甲酸铵，1.56g的Pd/C(10％的)搅拌16h，过滤，THF漂洗，减压蒸干溶剂，得4.2g(96.0％)的式Ⅳ黄色固体(有少量掉乙酰基的产物)。
3)式Ⅵ合成：
250mL三口瓶中加入4.2g式Ⅳ，10.3g(3eq)的原甲酸三乙酯，6.0g(1eq)式Ⅴ，50mL的异丙醇搅拌升温至回流5h，冷却至室温搅拌2h，过滤，少量的异丙醇漂洗，45℃鼓风干燥24h，得5.5g(收率61.2％)的式Ⅵ。
4)式Ⅶ合成：
250mL三口瓶中加入4.7g式Ⅵ，37.6g的环丁砜(30.0eq)，加热至100-110℃，滴加4.0g的三氯氧磷(2.5eq)，100-110℃环合10～17h，冰浴冷却至0-5℃，加入7.0gKOH(12.0eq)和150mL水的水溶液，体系溶清，搅拌10～11h，用45mL的二氯甲烷预萃取两次，水相调节pH至5-6，析出大量固体，过滤，适量水漂洗，45℃鼓风干燥24h，得3.5g棕色固体，柱层析得目标产物1.0g的式Ⅶ。
5)式Ⅰ合成：
50mL三口瓶中加入0.88g的式Ⅶ，加入0.46g(1.0eq)的1,3-二溴丙烷，0.62g(2.0eq)的碳酸钾，23g的DMF，加热至50～55℃反应15～17h，加入70mL的水，析出黄色固体，过滤，适量水漂洗，45℃鼓风干燥过夜，柱层析得210mg目标产物(式Ⅰ)；HPLC纯度为99.2％。
实施例3
1)式Ⅲ合成：
500mL三口瓶中加入15.0g式Ⅱ，150mL的四氢呋喃，3.24g(0.3eq)DMAP，27.0g(2.0eq)三乙胺，27.0g(2.0eq)的乙酸酐室温搅拌1～1.5h，减压蒸干有机溶剂，加入150mL二氯甲烷和150mL的自来水，分相，有机相分别用150mL1M盐酸洗涤，150mL10％的碳酸钾水溶液洗涤，有机相加入18.0g的硫酸钠干燥，蒸干有机相得18.0g(94.2％)的灰色固体。
2)式Ⅳ合成：
250mL三口瓶中加入18.0g式Ⅲ，140mL异丙醇，140mLTHF，36.0g的甲酸铵，7.2g的Pd/C(10％的)搅拌16～17h，过滤，THF漂洗，减压蒸干溶剂，得14.0g(96.0％)的式Ⅳ黄色固体。
3)式Ⅵ合成：
250mL三口瓶中加入14.0g式Ⅳ，45.8g(4eq)的原甲酸三乙酯，30.0g(1.5eq)式Ⅴ，170mL的异丙醇搅拌升温至回流5h，冷却至室温搅拌2h，过滤，少量的异丙醇漂洗，45℃鼓风干燥24h，得19.3g(收率64.0％)的式Ⅵ。
4)式Ⅶ合成：
250mL三口瓶中加入18.0g式Ⅵ，144.0g的环丁砜(30.0eq)，加热至100-110℃，滴加
18.5g的三氯氧磷(3.0eq)，100-110℃环合16h，冰浴冷却至0-5℃，加入27.0gKOH(12.0eq)和583mL水的水溶液，体系溶清，搅拌10h，用165mL的二氯甲烷预萃取两次，水相调节pH至5-6，析出大量固体，过滤，适量水漂洗，45℃鼓风干燥24h，得13.3g棕色固体，经柱层析得目标产物4.0g的式Ⅶ。
5)式Ⅰ合成：
500mL三口瓶中加入4.0g的式Ⅶ，加入2.4g(1.2eq)的1,3-二溴丙烷，4.2g(3.0eq)的碳酸钾，105g的DMF，加热至50～55℃反应15～17h，加入320mL的水，析出黄色固体，过滤，适量水漂洗，45℃鼓风干燥过夜，将所得固体经柱层析提纯得1.2g目标产物(式Ⅰ)，HPLC纯度为99.1％。
以上内容是结合具体的优选实施方式度本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
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