阅读说明：本技术 一种egfr类分子靶向抗肿瘤药物的制备方法 (Preparation method of EGFR (epidermal growth factor receptor) molecular targeted antitumor drug ) 是由 唐海涛 葛海涛 刘超 刘美香 夏崇亮 王正俊 崔志泽 于 2020-07-15 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种EGFR类分子靶向抗肿瘤药物的制备方法,所述的EGFR类分子靶向抗肿瘤药物为(E)-N-[4-(3-乙炔苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺。所述EGFR类分子靶向抗肿瘤药物的制备方法包括如下步骤：将N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺与间氨基苯乙炔在正丙醇作为反应溶剂下进行加热取代反应。该方法具备原料易得、工艺简洁、反应时间短、杂质含量低、收率高、适合工业化生产等优点。(The invention discloses a preparation method of an EGFR (epidermal growth factor receptor) molecular targeted antitumor drug, wherein the EGFR molecular targeted antitumor drug is (E) -N- [4- (3-ethynylphenyl) amino-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolyl ] -4- (dimethylamino) -2-butenamide. The preparation method of the EGFR molecule targeted antitumor drug comprises the following steps: carrying out heating substitution reaction on N- (4-chloro-3-cyano-7-ethoxyquinoline-6-yl) acetamide and m-aminophenylacetylene under the condition of taking N-propanol as a reaction solvent. The method has the advantages of easily available raw materials, simple process, short reaction time, low impurity content, high yield, suitability for industrial production and the like.)

一种EGFR类分子靶向抗肿瘤药物的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种(E)-N-[4-(3-乙炔苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的制备方法。

背景技术

(E)-N-[4-(3-乙炔苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，其结构式为：

(E)-N-[4-(3-乙炔苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(I)是由江苏苏中药业集团股份有限公司和江苏迈度药物研发有限公司联合研制的新型EGFR类分子靶向抗肿瘤药物，是一种不可逆的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性，主要用于非小细胞肺癌(Non Small Cell LungCancer，NSCLC)的治疗。

CN105175331A报道了化合物(I)一种制备方法：反应过程中以甲磺酸为催化剂，反应过程的转化率低，得到的化合物IV的杂质含量高，难以进行质量控制。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉盐酸盐(化合物IV)的制备方法。

本发明还要解决的技术问题是提供一种3-氰基-6-氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉(化合物V)的制备方法。

本发明最后要解决的技术问题是提供一种具有原料易得、产品质量可控、生产成本低，工艺简洁且环保经济的(E)-N-[4-(3-乙炔苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(化合物I)的制备新方法。

为解决上述第一个技术问题，本发明公开了一种3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉及其盐酸盐(如式IV所示)的制备方法，包括如下步骤：将式II所示的N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺与间氨基苯乙炔在正丙醇作为反应溶剂下进行加热取代反应，得到含有如式IV所示的3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉盐酸盐的溶液；

其中，N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺与间氨基苯乙炔的投料量摩尔比为1∶0.6～1.6，进一步为1∶0.8～1.3，更进一步为1∶1～1.3。

其中，所述N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺与所述正丙醇的投料量按重量比为1∶4～60，优选为1∶8～32，进一步优选为1∶10～20。

其中，所述加热取代反应的温度为50℃以上，优选为60℃～100℃，进一步优选为80～100℃，进一步优选为90～98℃，更进一步优选为沸腾；所述的加热取代反应的时间为2-5h，优选为3h。

优选地，所述取代反应结束后，降温到0℃～40℃，分离，干燥得到3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉盐酸盐；进一步地，所述分离的方法优选为离心分离法，分离后用正丙醇对固体进行洗涤干燥。

其中，所述的降温到0℃～40℃，进一步为0℃～10℃或5℃～15℃，更进一步为0℃～5℃。

为解决上述第二个技术问题，本发明公开了一种如式V所示的3-氰基-6-氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉的制备方法，包括如下步骤：将3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉或其盐酸盐与正丙醇、浓盐酸混合，进行第一反应，得到第一反应液；第一反应液加水，进行第二反应，得到含有如式V所示的3-氰基-6-氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉的溶液；

其中，所述的浓盐酸中盐酸的浓度范围3.0N～12.0N，优选8.0N～12.0N，优选为氯化氢的水饱和溶液。

其中，所述的3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉或其盐酸盐为根据现有技术中任意一种方法制备得到的；优选地，其是按照本发明上述第一个技术方案制备得到的。

其中，3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉或其盐酸盐与正丙醇的投料重量比为1∶5～30，优选为1∶1～20。

其中，3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉或其盐酸盐与浓盐酸的投料重量为1∶1～6，进一步为1∶2～3。

其中，浓盐酸与水的投料质量比为1∶1.5～3。

其中，所述第一反应的温度为70℃～100℃，优选为80℃～97℃，进一步优选为80℃～90℃。

其中，所述第一反应的反应时间为1-4小时，优选1.5-3小时。

其中，所述第二反应的温度为70℃～100℃，优选为80℃～97℃，进一步优选为80℃～90℃。

其中，所述第二反应的反应时间为1-3小时。

其中，在第二反应结束后，降温，搅拌，离心，向所得固体加入碳酸钾水溶液进行反应，优选反应完毕后过滤，干燥，得3-氰基-6-氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉。

其中，所述的降温温度为0℃～40℃，所述搅拌时间为1-2小时。

其中，所述的降温到0℃～40℃，进一步为0℃～10℃或1℃～15℃。

其中，所述3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉或其盐酸盐与碳酸钾的投料重量比为1∶0.5～4，优选为1∶1～2；所述碳酸钾水溶液中碳酸钾与水的投料质量比为1∶5～20，优选为1∶10～15，进一步优选为1∶12～13；所述反应的温度为10～50℃，优选为20℃～30℃；所述反应的时间为1-3小时。

为解决上述第三个技术问题，本发明公开了一种EGFR类分子靶向抗肿瘤药物的制备方法，所述的EGFR类分子靶向抗肿瘤药物为式I所示的(E)-N-[4-(3-乙炔苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基1-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，包括如下步骤：反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐与酰化试剂反应后，所得产物与3-氰基-6-氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉缩合反应，即得含有(E)-N-[4-(3-乙炔苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的溶液；

具体的，其包括以下步骤：

(1)N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺(化合物II)与间氨基苯乙炔(化合物III)进行取代反应，得化合物IV；

(2)在酸性条件下，化合物IV经水解反应得3-氰基-6-氨基-7-乙氧基-4(3-乙炔基苯胺基)喹啉(化合物V)；

(3)反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(化合物VI)与酰化反应试剂酰化反应后，产物与3-氰基-6-氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉(化合物V)缩合反应，即得(E)-N[4-(3-乙炔苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(化合物I)。

反应方程式如下：

步骤(1)中，所述加热取代反应温度为50℃以上，优选为60℃-100℃，优选80℃～100℃，进一步优选为90～98℃，更进一步优选为沸腾；所述的加热取代反应的时间为2-5小时，优选为3h。

步骤(1)中，所述的取代反应溶剂为正丙醇。

步骤(1)中，N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺(化合物II)与间氨基苯乙炔(化合物III)的摩尔比为1∶0.6～1.6，进一步为1∶0.8～1.3，更进一步为1∶1.1～1.2，最优选1∶1.1。

步骤(1)中，N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺(化合物II)与所述正丙醇的投料量按重量比为1∶4～60，优选为1∶8～32，进一步优选为1∶10～20。

步骤(1)中，所述取代反应结束后，降温到0℃～40℃，分离，干燥得到3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉盐酸盐；进一步地，所述分离的方法优选为离心分离法，分离后用正丙醇对固体进行洗涤干燥。

步骤(2)中，所述的在酸性条件下，化合物IV经水解反应得3-氰基-6-氨基-7-乙氧基-4(3-乙炔基苯胺基)喹啉(化合物V)，具体为将3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉盐酸盐与正丙醇、浓盐酸混合，进行第一反应，加水，进行第二反应，得到含有如式V所示的3-氰基-6-氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉的溶液。

其中，3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉盐酸盐与正丙醇的投料重量比为1∶5～30，优选为1∶1～20；3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉盐酸盐与浓盐酸的投料重量为1∶1～6，进一步为1∶2～3；浓盐酸与水的投料质量比为1∶1.5～3；所述第一反应的温度为70℃～100℃，优选为80℃～97℃，进一步优选为80℃～90℃；第一反应的反应时间为1-4小时，优选1.5-3小时；所述第二反应的温度为70℃～100℃，优选为80℃～97℃，进一步优选为80℃～90℃；第二反应的反应时间为1-3小时。

其中，第二反应结束后，降温，搅拌，离心，向所得固体加入碳酸钾水溶液，反应，反应完毕后过滤，干燥，得3-氰基-6-氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉。优选地，所述的降温温度为0℃～40℃，优选为0℃～20℃；所述搅拌时间为1-2小时。

其中，所述3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉盐酸盐(化合物IV)与碳酸钾的投料重量比为1∶1～2；所述碳酸钾水溶液中碳酸钾与水的投料比为1∶5～20，优选为1∶5～10；所述反应的温度为10～50℃，优选为20℃～30℃；所述反应的时间为1-3小时。

其中，所述的浓盐酸中盐酸的浓度范围3.0N～12.0N，优选4.0N～12.0N，优选为氯化氢的饱和水溶液。

(3)反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(化合物VI)与酰化反应试剂酰化反应后，产物与3-氰基-6-氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉(化合物V)缩合反应，即得(E)-N[4-(3-乙炔苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(化合物I)。

步骤(3)中，所述的酰化试剂为酰胺链接试剂，优选草酰氯、二氯亚砜或三氯化磷，更优选草酰氯；所述酰化反应的温度为0-40℃，优选20-30℃，反应时间为1～3h，优选为1h；酰化反应溶剂为非质子溶剂，优选四氢呋喃、乙腈、二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺，更优选四氢呋喃。

优选地，向反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐与第一溶剂的混合溶液中滴加酰化试剂，再滴加第二溶剂，搅拌反应，得到反应液；其中，所述反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐与第一溶剂的混合溶液中，反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐与第一溶剂的质量比为1∶3.5～3.6；所述的第一溶剂优选为四氢呋喃；第二溶剂与反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐的用量比为59～80mL/kg；酰化试剂的与反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐的摩尔比为1∶1。

步骤(3)中，所述缩合反应的温度为-20℃-30℃，优选-20℃-0℃；所述缩合反应的时间为0.5-5h；所述缩合反应的溶剂为乙腈、N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃，优选N-甲基吡咯烷酮。

优选地，将酰化反应所得反应液降温，滴加缩合反应溶剂和化合物V组成的溶液，反应达到终点后，滴加水，再加入碱性水溶液调pH至9～12，搅拌反应，将反应液离心、洗涤、干燥，即得；其中，所述的缩合反应溶剂的用量为5.15kg/kg化合物V；水的用量为3kg/kg化合物V；所述搅拌反应为20～40℃下搅拌反应1.5～2h。

步骤(3)中，在缩合反应结束后，向反应液中加入碱性水溶液调pH至9～12，优选10～11，即析出化合物I；所述的碱性水溶液为含有碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的任意一种或多种水溶液。

步骤(3)中，反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐(化合物VI)、酰化试剂与3-氰基-6-氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉(化合物V)的摩尔比为1～2∶1～2∶1，优选2∶2∶1。

步骤(3)中，化合物(V)和化合物(VI)缩合反应得到化合物(I)的过程，可使用的缩合反应条件包括羧酸化合物(VI)与酰化试剂形成酰卤，或者与磺酰氯、氯代甲酸酯形成混合酸酐化合物，碳二亚胺类化合物CDI，EDC，DCC等缩合剂与活化剂DMAP，HOBt，HOAt的组合，优选的制备方法是使用的化合物(VI)活化制备成酰氯。

本发明所述的任一项的3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉或其盐酸盐的制备方法反应过程中未包括催化剂，如甲磺酸。

有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：

(1)本发明的制备方法具备原料易得、工艺简洁、生产成本低、经济环保、适合工业化生产等优点。

(2)本发明采用的N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺(化合物II)，间氨基苯乙炔(化合物III)和反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐(化合物VI)容易通过商业途径获得。

(3)本发明在N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺(化合物II)制备3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉或其盐酸盐的过程中未使用催化剂，在正丙醇的作用下，可有效缩短反应时间，提高反应效率，并可分离出化合物IV。

(4)本发明在3-氰基-6-氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉(化合物V)制备(E)-N[4-(3-乙炔苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(化合物I)的过程中通过更改盐酸与水的加入顺序，可有效提高收率，降低杂质的含量。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。

以下实施例中，所述的浓盐酸为氯化氢的水饱和溶液。

实施例1-1：化合物IV的制备

50L反应釜中，加入1.155kgN-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺，正丙醇18.48kg，搅拌均匀；加入0.52kg间氨基苯乙炔(化合物III与化合物II摩尔比为：1.1∶1)；升温到90℃～95℃，反应3小时达到终点，降温到0℃～5℃，离心，固体用正丙醇洗涤，干燥，得到产品1.544kg，为盐酸盐形式，收率96％，HPLC测试含量为99.58％。

实施例1-2：化合物IV的制备

50L反应釜中，加入1.500kgN-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺，正丙醇18.00kg，搅拌均匀；加入0.789kg间氨基苯乙炔(化合物III比化合物II的摩尔比为1.3∶1)；升温到85℃～90℃，反应3小时达到终点，降温到10℃～15℃，离心，固体用正丙醇洗涤，干燥，得到产品2.015kg，含量为99.46％，收率96％。

实施例1-3化合物IV的制备：

50L反应釜中，加入1.00kgN-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺，正丙醇15.00kg，搅拌均匀；加入0.325kg间氨基苯乙炔(化合物III与化合物II摩尔比为：0.8∶1)；升温到沸腾回流，反应2.7小时达到终点，降温到0℃～10℃，离心，固体用正丙醇洗涤，干燥，得到产品1.336kg，收率95％，含量为99.53％。

实施例1-4化合物IV的制备：

100L反应釜中，加入3.00kgN-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺化合物，正丙醇48.00kg，搅拌均匀；加入1.35kg间氨基苯乙炔；升温度90-95℃，反应3小时达到终点，降温到0℃～5℃，离心，固体用正丙醇洗涤，干燥，得到产品4.05kg，收率96％，含量为99.61％。

实施例2-1化合物V的制备

50L反应釜中，加入实施例1-3制备得到的化合物IV 1.300kg，正丙醇20.00kg搅拌，升高温度到85℃～90℃，加入浓盐酸3.263kg，85℃～90℃反应3小时达到平衡点，加入8.32kg水，85℃～90℃反应2.5小时，达到终点，降温到0℃～10℃，搅拌2小时，离心，洗涤；得到的固体以1.313kg碳酸钾与16.90kg水组成的溶液在10℃～20℃搅拌3小时，离心，洗涤，干燥，得到产品0.99kg，收率95％，含量99.14％，其中含有的杂质化合物IV含量为0.33％。

实施例2-2化合物V的制备

50L反应釜中，加入按实施例1-1方法制备得到的化合物IV即3-氰基-6-甲乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉2.00kg，正丙醇25.60kg搅拌，升高温度到80℃～90℃，加入浓盐酸5.02kg，80℃～90℃反应2.5小时达到平衡点，加入12.80kg水，80℃～90℃反应2小时，达到终点，降温到0℃～5℃，搅拌2小时，离心，洗涤；得到的固体以1.313kg碳酸钾与16.90kg水组成的溶液在20℃～30℃搅拌2小时，离心，洗涤，干燥，得到产品1.48kg，收率92％，含量99.17％，化合物IV作为杂质含量为0.43％。

实施例2-3化合物V的制备

200L反应釜中，加入实施例1-4制备化合物IV 4.04kg，正丙醇51.71kg搅拌，升高温度到80℃～90℃，加入浓盐酸10.14kg，80℃～90℃反应2.5小时达到平衡点，加入25.85kg水，80℃～90℃反应2小时，达到终点，降温到10℃～15℃，搅拌2小时，离心，洗涤；得到的固体以4.08kg碳酸钾与52.52kg水组成的溶液在20℃～30℃搅拌1.5小时，离心过滤，洗涤，干燥，得到产品3.09kg。含量99.21％，化合物IV作为杂质含量为0.40％，收率为94％。

实施例3-1化合物I的制备

化合物VI 1.515kg(9.14mol)和5.34kg四氢呋喃混合搅拌，保持温度10℃～20℃下滴加草酰氯1.155kg(9.1mol)，滴加完草酰氯后，滴加N，N-二甲基甲酰胺90ml，滴加完后在20℃～30℃保温搅拌1小时；降温到-20℃～-10℃滴加7.725kg N-甲基吡咯烷酮和1.500kg(4.57mol)的化合物V组成的溶液，反应达1小时到终点滴加4.5kg的水，水滴加完加入1.665kg氢氧化钠和70.5kg水组成的溶液，加完20℃～30℃搅拌2小时，离心，洗涤，干燥，得到产品1.934kg，收率为96.3％。含量为97.68％，以化合物IV计杂质为0.32％，以化合物V计杂质为0.28％。

实施例3-2化合物I的制备

化合物VI即反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐0.859kg(摩尔数为5.18mol)和3.026kg四氢呋喃混合搅拌，滴加草酰氯0.654kg(摩尔数为5.18mol)(保持温度10℃～20℃)，滴加完草酰氯滴加N，N-二甲基甲酰胺51ml，滴加完在20℃～30℃保温搅拌1小时；降温到-10℃～-10℃滴加4.3785kg N-甲基吡咯烷酮和0.85kg的化合物V(2.59mol)组成的溶液，反应1.25小时达到终点滴加2.55kg的水，水滴加完加入0.944kg氢氧化钠和39.95kg水组成的溶液，加完30℃～40℃搅拌1.5小时，离心，洗涤，干燥，得到产品1.090kg，收率为95.8％。含量为97.42％，以化合物IV计杂质为0.28％，以化合物V计杂质为0.27％。

实施例3-3化合物I的制备

化合物VI 1.515kg(摩尔数为9.14mol)和5.34kg四氢呋喃混合搅拌，滴加草酰氯1.155kg(9.1mol)(保持温度10℃～20℃)，滴加完草酰氯滴加N，N-二甲基甲酰胺120ml，滴加完在10℃～20℃保温搅拌1小时；降温到-20℃～-0℃滴加7.725kgN-甲基吡咯烷酮和1.500kg的化合物V(4.56mol)组成的溶液，反应1小时达到终点滴加4.5kg的水，水滴加完加入1.665kg氢氧化钠和70.5kg水组成的溶液，加完20℃～30℃搅拌2小时，离心，洗涤，干燥，得到产品1.990kg，收率为99.1％。含量为97.18％，以化合物IV计杂质为0.23％，以化合物V计杂质为0.30％。

实验例1-1化合物IV的制备

3-氰基-6-甲酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉的制备方法，步骤如下：250ml反应瓶中，加入5.00g N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺化合物III比化合物II 1∶1.1))，乙醇95mL，搅拌均匀；加入2.24g间氨基苯乙炔；升温度90℃～95℃，反应7小时达到终点，降温到0℃～5℃，离心，固体洗涤，干燥，得到产品6.1g，HPLC测试含量为93.25％。

本实验采用乙醇为反应溶剂，杂质高，含量低，收率也低。

实验例1-2化合物IV的制备

250ml反应瓶中，加入5.00g N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺(摩尔比为：化合物III比化合物II1.1∶1)，异丙醇95ml，搅拌均匀；加入2.24g间氨基苯乙炔；升温到90℃～95℃，反应6小时到达终点，降温到0℃～5℃，离心，固体洗涤，干燥，得到产品7.01g，含量为72.61％。

本实验采用异丙醇为反应溶剂，杂质高，HPLC测试含量低，收率也低。

实验例1-3化合物V的制备

在10L反应瓶中加入的N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺(249.5g，0.863mol，1.0equiv)，乙醇3.0L，搅拌均匀；间氨基苯乙炔(111.4g，0.951mol，1.1equiv)用3.0L乙醇溶解，投入反应瓶；搅拌下加入甲磺酸(22.5ml，0.35mol)，84℃反应6h，反应混和液降至室温，将稀释后的盐酸(2.0L，4.0mol/L)搅拌下加入反应液，加热到80℃反应23h，反应液温度降至15℃，析晶11h，抽滤，滤饼用95％乙醇(6L)混悬，搅拌下加入碳酸钾水溶液(4.0L，1mol/L)室温下搅拌1小时，过滤，滤饼用1.0L水洗涤两次，50℃干燥10h，得到黄色固体粉末222.5g，收率78.5％。经HPLC检测，目标产物(化合物V)含量为98.29％，化合物IV作为杂质，含量为1.64％。

实验例2-2化合物V的制备

50L反应釜中，加入实施例1-1制备得到的化合物IV 1.40kg，正丙醇17.92kg搅拌，升高温度到85℃～90℃，加入浓盐酸3.514kg与8.96kg水组成的溶液(化合物IV与浓盐酸的投料比为1∶2.5，浓盐酸与水的比例为1∶2.55)，85℃～90℃反应3小时，达到反应终点，降温到0℃～10℃，搅拌2小时，离心，洗涤；得到的固体以1.414kg碳酸钾(化合物IV与碳酸钾的投料比：1∶1.01，碳酸钾与水的比例为1∶12.87)与18.20kg水组成的溶液在10℃～20℃搅拌5小时，离心，洗涤，干燥，得到产品0.983kg。含量98.10％，化合物IV作为杂质含量为1.03％。收率87.6％。

实验例2-3化合物V的制备

50L反应釜中，加入实施例1-2制备得到的化合物IV 2.00kg，正丙醇20.60kg搅拌，升高温度到80℃～90℃，加入浓盐酸4.02kg与8.80kg水组成的溶液，80℃～90℃反应3小时，达到反应终点，降温到0℃～10℃，搅拌2小时，离心，洗涤；得到的固体以2.52kg碳酸钾与20.00kg水组成的溶液在20℃～30℃搅拌3小时，离心，洗涤，干燥，得到产品1.41kg。收率87.5％，含量98.44％，化合物IV作为杂质含量为1.1％。

实验例3-1化合物I的制备

化合物VI即反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐1.01kg(6.09mol)和3.56kg四氢呋喃混合搅拌，滴加草酰氯0.77kg(6.07mol)(保持温度10℃～30℃)，滴加完草酰氯滴加N，N-二甲基甲酰胺60ml，滴加完在20℃～30℃保温搅拌1小时；降温到-20℃～-10℃滴加5.15kgN-甲基吡咯烷酮和1.00kg的实施例2-3制备得到的化合物V(3.04mol)组成的溶液，反应达到终点滴加3kg的水，水滴加完加入1.11kg氢氧化钠和47kg水组成的溶液，加完20℃～30℃搅拌2小时，离心，洗涤，干燥，得到产品1.185kg，收率为88.5％。含量为97.62％，以化合物IV计杂质为1.07％，以化合物V计杂质为0.22％。

本发明提供了一种EGFR类分子靶向抗肿瘤药物的制备方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。