阅读说明：本技术 1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的制备方法 (Process for preparing cis-isomers of 1-amino-4-substituted cyclohexyl carboxylic acids and salts thereof ) 是由 王博 田学芳 贾成国 于 2020-05-14 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的制备方法,属于医药、农药及其中间体合成技术领域。所述方法包括在反应溶剂中,化合物II与氰化物、铵盐反应得到化合物III,化合物III在碱性条件下水解得到化合物I,化合物I与III均为顺式结构。本发明工艺简单,反应产物的顺式异构体与反式异构体的比例大于90:10,避免了顺/反异构体混合物的拆分工序,极大的简化了实验过程,缩短了生产工时,同时还可以节约反应原料、提高产品收率,且所需溶剂、催化剂简单易得且价格低廉,原料利用率高,生产成本低。(The invention discloses a preparation method of cis-isomer of 1-amino-4-substituted cyclohexyl carboxylic acid and salt thereof, belonging to the technical field of medicine, pesticide and intermediate synthesis thereof. The method comprises the steps of reacting a compound II with cyanide and ammonium salt in a reaction solvent to obtain a compound III, hydrolyzing the compound III under an alkaline condition to obtain a compound I, wherein the compound I and the compound III are both in cis-structures. The method has the advantages of simple process, high utilization rate of raw materials and low production cost, and the ratio of cis-isomer to trans-isomer of the reaction product is more than 90:10, so that the separation process of cis/trans isomer mixture is avoided, the experimental process is greatly simplified, the production time is shortened, reaction raw materials can be saved, the product yield is improved, and the required solvent and catalyst are simple and easy to obtain and have low price.)

1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的制备方法，属于医药、农药及其中间体合成技术领域。

背景技术

文献(L.Munday,J.Chem.Soc.,1961,4372-4379；L.Munday,Nature,1961,190,1103-1104；Y.Maki and T.Masugi,Chem.Pharm.Bull.,1973,21,685-691；J.T.Edward andC.Jitrangsri,Can.J.Chem.,1975,53,3339-3350)报道了1-氨基环己甲腈的盐酸盐的制备方法，该化合物与本发明的目标化合物式I结构类似，但该反应的直接产物为1-氨基环己甲腈盐酸盐的顺/反异构体混合物。

专利CN103270020B以及CN201980001515均是在先制得1-氨基环己甲腈盐顺/反异构体混合产物的基础上，通过形成不同的盐再进行分离得到顺式产物。

1-氨基环己甲腈盐

本发明通过大量实验摸索发现：通过加入催化剂、调整反应溶剂和反应物料的加入顺序，可以直接生成顺式结构的化合物III和化合物I，从而避免了顺/反异构体混合物的拆分工序，极大的简化了实验过程，缩短了生产工时，同时可以节约反应原料、提高产品收率；且本发明所需溶剂、催化剂简单易得价格低廉。

针对现有的技术问题，本发明提供一种合成1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的方法，该方法操作简便，原料易得，通过反应可以直接生成顺式异构体产物，避免了拆分工序，简化了实验过程。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的制备方法，该方法可以直接得到1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体，其中反应产物的顺式异构体与反式异构体的比例大于90:10，可以避免顺/反异构体的拆分工序。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的制备方法，包括在反应溶剂中，化合物II与氰化物、铵盐反应得到化合物III，化合物III在碱性条件下水解得到化合物I，化合物I与III均为顺式结构，其中化合物I顺式异构体与反式异构体比例≥90.0:10.0。

其中：R为C_1-10的烷基或烷氧基，优选R为C_1-5的烷基或烷氧基；X为H⁺、NH₄ ⁺、Na⁺、K⁺、Li⁺或Ca²⁺中的一种，但不仅限于这几种正离子。

上述制备方法中，化合物II到化合物III的反应溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈其中的一种或者任意几种或其与水组成的溶液，水的含量为0.0％～10％。

化合物II到化合物III的反应，所述氰化物优选氰化铵、氰化钠或氰化钾中的一种，用量为化合物II摩尔数的80％～500％；所述铵盐优选碳酸铵或碳酸氢铵，用量为化合物II摩尔数的60％～800％。

化合物II到化合物III的反应温度优选0～80℃，更优选0～40℃。

化合物II到化合物III的反应时间优选0.5～70h，更优选5～24h。

化合物III水解为化合物I的反应中碱性条件优选但不限于NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)₂、NaHCO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Li₂CO₃、氨水或碳酸铵所形成的碱性水溶液，其浓度优选0.05％～50％(重量)，更优选1％～20％(重量)。

化合物III水解为化合物I的反应温度优选-10～100℃，更优选5～90℃。

化合物II到化合物III的反应可以通过加入催化剂提高反应转化率，所述催化剂包括但不限于三丁基十六烷基溴化膦、十六烷基三苯基溴化膦、十六烷基二甲基苄基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵其中的一种或者任意几种的组合，催化剂的加入量优选化合物II摩尔数的0.01％～50％。

由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：

本发明工艺简单，避免了顺/反异构体混合物的拆分工序，极大的简化了实验过程，缩短了生产工时，同时提高了产品收率。

本发明所需溶剂、催化剂简单易得且价格低廉，原料利用率高，生产成本低。

本发明反应产物的顺式异构体与反式异构体的比例大于90：10，既节约了反应原料又避免了反式异构体的拆分。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明：

本发明公开的是一种1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的制备方法，是在反应溶剂中，使化合物II与氰化物、铵盐反应得到化合物III，控制反应温度为0～80℃，优先地是0～40℃；然后使化合物III在碱性条件下水解得到化合物I，控制反应温度为-10～100℃，优先地是5～90℃,得到的化合物I与III均为顺式结构。本发明的主要原理如下式：

其中：R为C_1-10的烷基或烷氧基，优选R为C_1-5的烷基或烷氧基；X为H⁺、NH₄ ⁺、Na⁺、K⁺、Li⁺或Ca²⁺中的一种，但不仅限于这几种正离子。

在化合物II到化合物III的反应，使用到的反应溶剂包括但不限于：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈其中的一种或者任意几种或其与水组成的溶液，水的含量为0.0％～10％。

在化合物II到化合物III的反应，所述氰化物为：氰化铵、氰化钠或氰化钾中的一种，用量为化合物II摩尔数的80％～500％；所述铵盐为碳酸铵或碳酸氢铵，用量为化合物II摩尔数的60％～800％。

在化合物II到化合物III的反应中反应时间为0.5～70h，优选5～24h。

化合物III水解为化合物I的反应中碱性条件优选但不限于：NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)₂、NaHCO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Li₂CO₃、氨水或碳酸铵所形成的碱性水溶液，其浓度为溶质的重量百分含量为0.05％～50％，优选1％～20％。

为提高反应转化率，化合物II到化合物III的反应可以使用催化剂，所使用的催化剂包括但不限于三丁基十六烷基溴化膦、十六烷基三苯基溴化膦、十六烷基二甲基苄基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵其中的一种或者任意几种的组合，催化剂的加入量为化合物II摩尔数的0.01％～50％。

下面是具体的实施例：

实施例1(1s,4s)-1-氨基-4-甲氧基环己酸的制备

将1.8g氰化铵加入到1g水与20g正丁醇的混合溶液中，向混合溶液中加入0.1g三丁基十六烷基溴化膦，25～30℃下缓慢滴入5g对甲氧基环己酮，约20min滴完。室温下搅拌12h，降温至0℃～5℃保温搅拌2h，过滤，滤饼用0～5℃冷水5ml×3次打浆洗，抽干。将滤饼加入到70ml水中，并加4.6g氢氧化钙，搅拌升温至90℃，保温反应3h，然后降温至0～5℃，搅拌2h后加入50ml二氯甲烷萃取，分相，有机相干燥浓缩得到6.2g黄色固体。经液相检测目标化合物顺反异构体比例为：98.0:2.0。

实施例2(1s,4s)-1-氨基-4-乙氧基环己酸钾的制备

将1.8g氰化铵加入到1g水与20g正丙醇的混合溶液中，加入0.05g四丁基溴化铵降温至5℃～10℃，缓慢滴入5.5g对乙氧基环己酮，约20min滴完后保温搅拌30h，降温至0℃～5℃保温搅拌2h过滤，滤饼用0℃～5℃冷水5ml×3次打浆洗，抽干。2.5g氢氧化钾溶解于70ml水中，然后加入滤饼，搅拌升温至60℃，保温反应2h，然后降温至0～5℃，搅拌2h后加入50ml二氯甲烷萃取，分相，有机相干燥浓缩得到6.4g黄色固体。经液相检测目标化合物顺反异构体比例为：96.3:3.7。

实施例3(1s,4s)-1-氨基-4-正丁基环己酸钠的制备

将2.0g氰化钠、16.0g碳酸氢铵加入到50g乙腈溶液中，室温下缓慢滴入6.0g对正丁基环己酮，约20min滴完后升温至45～50℃保温搅拌35h，低温浓缩至干后加入0～5℃的冷水20ml搅拌20min过滤，滤饼用冷水5ml×3次打浆洗，抽干。1.8g氢氧化钠溶解于70ml水中以后加入滤饼，搅拌升温至80℃，保温反应2h，降温至0～5℃搅拌2h后加入50ml二氯甲烷萃取，分相，有机相干燥浓缩得到7.4g黄色固体。经液相检测目标化合物顺反异构体比例为：95.2:4.8。

实施例4(1s,4s)-1-氨基-4-甲氧基基环己酸钠的制备

1.8g氰化铵加入70g乙腈与30g乙醇混合溶液中，降温至15℃～20℃后缓慢滴入5.0g对甲氧基环己酮，约20min滴完后保温搅拌40h，降温至0～5℃搅拌2h过滤，滤饼用冷水5ml×3次打浆洗，抽干。1.8g氢氧化钠溶解于70ml水中以后加入滤饼，搅拌升温至80℃，保温反应2h，降温至0～5℃搅拌2h后加入50ml二氯甲烷萃取，分相，有机相干燥浓缩得到6.3g黄色固体。经液相检测目标化合物顺反异构体比例为：98.5:1.5。

以上实施例为本发明的较佳方案，并不用以限制本发明。

对照例1顺/反-1-氨基-4-甲氧基环己甲氰的制备

参照专利CN103270020B的实施例制备顺/反-1-氨基-4-甲氧基环己甲氰：在1.5小时内，于剧烈搅拌下将3.98g氰化钠(将氰化钠制成饱和水溶液)和13.26g氨水(25％的水溶液)滴加至10.22g 4-甲氧基环己酮、4.62g氯化铵(将氯化铵制成饱和水溶液)和甲苯(23.8g)溶液中，继续搅拌反应1小时，分离各相并用甲苯萃取水相，将有机相干燥浓缩得到10.46g固体，经液相检测目标化合物顺反异构体比例为：55.2:44.8。

与对照例1相比，本发明的四个实施例得到的产品收率高，且反应产物的顺式异构体与反式异构体比例均大于95.0:5.0，顺式异构体比例高，从而避免了顺/反异构体混合物的拆分工序，极大的简化了实验过程，缩短了生产工时，同时还可以节约反应原料。