阅读说明：本技术 含聚己内酯/聚维酮碘表层的载碘钛合金医用部件及其制作方法 (Iodine-loaded titanium alloy medical component containing polycaprolactone/povidone iodine surface layer and manufacturing method thereof ) 是由 叶招明 滕王锶源 刘安 王翊凯 方亮 于 2020-06-19 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种抗菌的含聚己内酯/聚维酮碘表层的载碘钛合金医用部件及其制作方法,本发明通过微弧氧化反应及表面碘修饰的方法将含碘涂层固定至钛合金上,并在此结构之上构建一层高聚合物复合结构,从而获得稳定的抗菌性能；通过此工艺制得的材料具有较为明显的广谱抗菌作用,抗菌有效成分为碘；此外,通过构建聚己内酯/聚维酮碘表层结构解决了材料表面碘不稳定、易挥发的缺点,保障了材料抗菌性能的稳定性；并且随着表层结构的逐步降解,其下的碘被逐步释放,这在一定程度上也延长了材料的有效抗菌时长；本发明可有效降低目前在使用钛合金植入物的外科手术后出现的早期感染及其相关并发症。(The invention provides an antibacterial iodine-carrying titanium alloy medical component containing a polycaprolactone/povidone iodine surface layer and a manufacturing method thereof, wherein an iodine-containing coating is fixed on a titanium alloy by a micro-arc oxidation reaction and surface iodine modification method, and a high polymer composite structure is constructed on the structure, so that stable antibacterial performance is obtained; the material prepared by the process has obvious broad-spectrum antibacterial action, and the antibacterial active ingredient is iodine; in addition, the defects that the iodine on the surface of the material is unstable and volatile are overcome by constructing the surface layer structure of polycaprolactone/povidone iodine, and the stability of the antibacterial performance of the material is guaranteed; and along with the gradual degradation of the surface layer structure, the iodine below the surface layer structure is gradually released, so that the effective antibacterial duration of the material is prolonged to a certain extent; the invention can effectively reduce the early infection and the related complications which appear after the surgical operation using the titanium alloy implant.)

含聚己内酯/聚维酮碘表层的载碘钛合金医用部件及其制作 方法

技术领域

本发明涉及一种含聚己内酯/聚维酮碘表层的载碘钛合金医用部件及其制作方法，所述载碘钛合金医用部件具有优异、稳定、时效长的抑菌性能。

背景技术

随着医用材料技术的发展，医用内植入物的适用范围及使用量在全球范围内均呈逐年递增趋势。因此，内植入物引起的相关感染也随之成为目前临床医生难以避免且较为棘手的问题。现阶段，临床上主要采取全身应用抗生素的方法来治疗此类感染。然而，这种治疗方法要求长期足量的抗生素应用，这会造成人体正常菌群失调，出现二重感染，严重时威胁生命。此外，在发生内植入物相关感染时，感染病灶处局部血供通常较差并且细菌常会形成阻碍药物渗透的生物膜，导致感染灶及附近血药浓度低，难以发挥抗生素的效果。因此，将内植入物表面进行改性处理，使其本身具备抗感染的特性，不失为一种解决内植入物相关感染的有效方法。

微弧氧化法是一种新型的表面改性方法。微弧氧化所形成的金属表面涂层为通电后金属表面立即生成的一层极薄的氧化绝缘层。其反应溶液的电解离子能够参与微弧反应放电区的物理化学反应，击穿氧化膜并沉积于涂层内。因此，研究者们利用这一现象将钙、磷元素引入涂层中，已达到改善其生物活性的目的。有文献证明利用微弧氧化技术在钛基材上制备的二氧化钛涂层不仅存在诱导羟基磷灰石在材料表面生长的特性，而且具有良好的细胞粘附特性。本发明也应用了含钙含磷的溶液进行微弧氧化，在增加材料表面积增加碘附着面积的同时，也使基材具备一定的生物活性。

聚己内酯是一种具有良好生物安全性及生物降解性能的高聚合物，其降解产物为CO₂和H₂O。文献报道聚己内酯在体内降解的分子片断被吞噬细胞吞噬后，在细胞内降解的产物可随机体正常代谢排出体外。目前，聚己内酯已被广泛应用于医药及生物领域，如构建可控释药物载体，细胞、组织培养基架，制作完全可降解塑料手术缝合线、医用造型材料等。

碘及碘类化合物具备强大的抑菌性能。目前已有多种碘及其化合物被用于包括皮肤及部分粘膜在内的医用消毒领域，具备良好的生物安全性。通过在材料表面修饰碘及其化合物的方法，便可赋予材料可靠的抑菌性能。

本发明通过在载碘钛合金部件上构建聚己内酯(PCL)/聚维酮碘(PVP-I)的共聚物表层，达到既保留PCL原本的高生物安全性，又赋予材料早期的抑菌性能，同时还解决了单纯在钛合金表面载碘出现的碘难以稳定持续存在的问题。此外，当表层的PCL/PVP-I共聚层不断降解，其下的碘修饰层的碘被缓慢释放，进而达到了延长抑菌有效时间的效果。同时随着微弧氧化层暴露比例逐渐增大，材料表面也将呈现出一定的成骨活性。

发明内容

本发明的目的是针对钛合金医用材料在外科矫形领域使用时引起的植入物感染问题，提供具备抑菌性质的含聚己内酯/聚维酮碘表层的载碘钛合金医用部件及其制作方法。

本发明运用PCL/PVP-I及碘化钾溶液对微弧氧化钛合金表面进行改性处理，主要包括构建多孔载碘层、碘表面修饰以及表面构建聚己内酯/聚维酮碘表层三个步骤。

本发明的技术方案如下：

一种载碘钛合金医用部件，自内而外依次为钛合金基材、多孔碘修饰层、聚己内酯/聚维酮碘表层；

所述载碘钛合金医用部件的制备方法为：

(1)将经过表面预处理的钛合金基材浸入电解池溶液中进行电化学处理，形成表面多孔薄膜结构；

具体的，所述表面预处理方法为：对材料进行抛光、喷砂、除杂，所述除杂包括：先依次用丙酮(≥99.5％)、乙二醇(≥99.5％)、超纯水洗涤，再用酸洗，最后超声清洗；所述酸洗采用HF、HNO₃、H₃PO₄的混合酸液，酸洗时间为5-25min；所述超声清洗为：将材料置于超纯水中清洗，5min/次，循环3次；

所述电化学处理为阳极氧化或微弧氧化；电解池溶液组成为：乙酸钙1-20g/L、磷酸二氢钙1-20g/L、乙二胺四乙酸二钠盐10-20g/L、甘油磷酸钙1-20g/L，溶剂为去离子水；电化学反应过程中，将钛合金基材置于钛合金挂钩或网篮上作为阳极，将纯钛板作为阴极，阴阳两极间距在10-30cm，反应期间控制电压200-700V，频率100-500HZ，占空比10％-30％，温度20-40℃，反应时间为2-15min；

所得多孔薄膜的厚度在5-20μm；

(2)利用电化学方法对步骤(1)所得表面具有多孔薄膜结构的钛合金材料进行表面碘修饰，操作条件为：以碘化钾水溶液为电解液，在常温(20～30℃)、恒压15-60V的避光条件下，材料置于钛合金挂钩或网篮上作为阳极，纯钛板作为阴极，阴阳极间距为10-20cm，反应时间为10-70min；

所述碘化钾水溶液的浓度为0.01-0.05mol/L；

(3)将经过步骤(2)碘修饰的钛合金材料浸入聚己内酯/聚维酮碘浸涂液中，反应5-20s，挥干后得到含聚己内酯/聚维酮碘表层的载碘钛合金医用部件；

材料浸入浸涂液中反应的操作可重复2-3次；

所述聚己内酯/聚维酮碘浸涂液中，聚己内酯(分子量5-8万)浓度为0.5-15g/dL，聚维酮碘浓度为0.5-2g/dL，溶剂为二氯甲烷；

所述挥干的操作方法为：将浸涂后的材料置于真空排气装置中10-18h，以排尽残余二氯甲烷。

本发明制备的含聚己内酯/聚维酮碘表层的载碘钛合金医用部件表面含碘量在0.5-2wt％，本发明产品的应用包括但不限于骨科的内外固定及植入物范围。本发明钛合金医用部件对外科手术常见的感染菌种如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等具有明显的抑菌作用，其有效抑菌成分为碘及碘类化合物，包括碘单质及聚维酮碘，并且钛合金表面引入有良好生物安全性及生物可降解性的聚己内酯，与聚维酮碘形成共聚物。

本发明优点在于：

本发明是利用具有良好生物安全性的碘及碘类化合物具备强大的抑菌性能，通过在载碘钛合金部件上构建聚己内酯/聚维酮碘的共聚物表层，达到既保留聚己内酯原本的高生物安全性，又赋予材料早期的抑菌性能，同时还解决了单纯在钛合金表面载碘出现的碘难以稳定持续存在的问题。

此外，当表层的PCL/PVP-I共聚层不断降解，其下的碘修饰层的碘被缓慢释放，进而达到了延长抑菌有效时间的效果。同时，随着微弧氧化层暴露比例逐渐增大，材料表面也将呈现出一定的成骨活性。

本发明制备工艺简单，反应条件适宜，具有高效、低成本、重复性佳的优势，获得的钛合金医用部件在抑菌方面的效果十分显著。

附图说明

图1：本发明制备的材料主要结构示意图，a为PCL/PVP-I结构层，b为碘修饰区域，c为多孔状的微弧氧化层，d为钛合金层。

图2：含聚己内酯/聚维酮碘表层的载碘钛合金材料表面EDS分析结果。

图3：微弧氧化及PCL/PVP-I浸涂干燥后的材料表面电镜检测图(放大倍数为5000倍)，a为微弧氧化层表面结构电镜观测图，b为PCL/PVP-I共聚表层电镜观测图。

图4：材料表面细菌培养后洗脱液检测结果：a为对照组，普通钛合金材料；b为实验组，含聚己内酯/聚维酮碘表层的载碘钛合金材料。

图5：将三种材料置于光照环境中1天与3天后，再行表面抑菌效果检测：对照组为普通钛合金样片；A组为直接阳极氧化载碘处理的样片；B组为按照实施例1制备获得的PCL/PVP-I表层修饰样片。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。

实施例1

1.对材料(由浙江科惠医疗器械股份有限公司提供)进行抛光、喷砂处理，使材料表面粗糙度Ra值在0-0.4微米范围。再经丙酮(≥99.5％)、乙二醇(≥99.5％)、超纯水等预处理，再将材料置入含HF(≥40％，20ml/L)、HNO₃(65.0～68.0％，80ml/L)、H₃PO₄(85％，15ml/L)的溶液体系中酸洗15min，最后超声清洗3次，吹干。

2.对完成步骤1的材料进行微弧氧化，其反应溶液体系为：乙酸钙(AR,10g/L)，磷酸二氢钙(AR，10g/L)，乙二胺四乙酸二钠盐(AR，15g/L)，甘油磷酸钙(AR，10g/L)，将材料固定于阳极侧，阳极侧与阴极侧之间的距离为25cm，上述的反应条件为：电压300V，频率100HZ，占空比10％，水温30℃，反应时间为2min；最后将完成氧化操作的样品置于水溶液中超声浸洗3min，循环3次。

3.将完成步骤2的材料置于含0.03mol/L的碘化钾的水溶液中，在恒压30V的避光条件下进行碘浸渍处理，材料固定于阳极侧，阴阳极间距为20cm，反应时间为45min。最后纯净水冲洗3次去杂。

4.称取聚己内酯(上海金穗生物科技有限公司，CAS号：24980-41-4，分子量8万)，溶于二氯甲烷溶液中，充分搅拌20-30min至聚己内酯完全溶解，配成浓度为5g/dL的溶液体系；再向溶解完全的聚己内酯溶液中缓慢、多次加入PVP-I粉末(罗恩试剂CAS号:25655-41-8)，充分搅拌至溶解完全，使溶液中含1.0g/dL的PVP-I。将完成步骤3的材料浸入上述浸涂液中5-20s，均速提起，重复此操作3次，而后置于真空排气装置18h，辐照灭菌后待用。

5.载碘钛合金植入物的抑菌实验：本发明的抑菌检测采用金黄色葡萄球菌(ATCC25923)作为实验细菌，选取边长10mm，高度2mm的普通钛片和含聚己内酯/聚维酮碘表层的载碘钛片，将两组钛片消毒后置于24孔板中，每组设3个复孔。将金黄色葡萄球菌(ATCC25923)菌液(约2-5×10⁶CFU/ml)按每孔100μl分别接种于上述各组钛片上放置于37℃，恒湿的环境下静态培养18h。无菌PBS洗脱钛片表面黏附的细菌，将洗脱液等比例稀释至适当浓度，然后行琼脂糖凝胶培养皿涂板，培养箱内37℃下培养24h后菌落计数拍照(结果如图4)。

6.涂层抑菌稳定性试验：将钛合金样片分成对照组、A组、B组；其中对照组样片不做除杂、消毒以外的操作；A组样品按目前已有技术制备获得的载碘钛合金样片(制备流程参考中国专利文献CN 102416202A)；B组样品按步骤1-4步骤制备获得PCL/PVP-I表层修饰的载碘样片。将对照组、A组、B组样品置于自然光照、室温在20-30℃的环境中24h及72h，将所得的样片按步骤5进行抑菌检测，所得结果如图5所示。结果提示，与现有技术相比，本发明所制备的材料在抑菌效果及维持有效抑菌成分碘的稳定性方面存在明显优势。