阅读说明：本技术 一种溴化反应合成头孢活性酯中间体的方法 (Method for synthesizing cephalosporin active ester intermediate through bromination reaction ) 是由 高令峰 郑庚修 张启龙 孙伟 卢伟阳 付凯 张希诚 于 2020-06-12 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药化工领域,具体涉及一种溴化反应合成头孢活性酯中间体的方法。本发明以tert-butyl(<I>Z</I>)-2-((2-methoxy-2-oxoethoxy)imino)-3-oxobutanoate为原料,溴素作为溴源,通过使用文丘里泵混合技术,能够有效提高原料与溴素的微观接触,减少一溴代产物与溴素的微观接触,控制局部高浓度溴素引起的多溴化,提高溴化的选择性,一溴代产品的选择性提高到85%以上,副反应少,成本低,产品纯度99.5％以上,能够有效降低多溴代产物的生成,操作更简便,符合绿色化工的要求,适合工业化生产。(The invention belongs to the field of pharmaceutical chemicals, and particularly relates to a method for synthesizing a cephalosporin active ester intermediate through bromination reaction. The invention uses tert-butyl ( Z ) The method has the advantages that the (2) -2- ((2-methoxy-2-oxoethoxy) imino) -3-oxobutanoate is used as a raw material, bromine is used as a bromine source, the micro contact between the raw material and the bromine can be effectively improved by using a Venturi pump mixing technology, the micro contact between a monobromo product and the bromine is reduced, the polybromination caused by local high-concentration bromine is controlled, the bromination selectivity is improved, the selectivity of the monobromo product is improved to more than 85%, side reactions are few, the cost is low, the product purity is more than 99.5%, the generation of the polybrominated product can be effectively reduced, the operation is simpler and more convenient, the requirements of green chemical industry are met, and the method is suitable for industrial production.)

一种溴化反应合成头孢活性酯中间体的方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种溴化反应合成头孢活性酯中间体的方法。

背景技术

目前中国化工、医药行业发展迅速，在国民经济中占居重要地位，但是其带来的行业污染也非常严重。化工的绿色技术推广是目前医药、化工领域的关键技术，是解决化工、医药领域污染问题的根本关键问题，是从根本上解决人类所必需的化工、医药产品的生产环节瓶颈。开发化学品绿色合成创新工艺技术与装备等是绿色技术的核心，其中有机化工产品的绿色催化工艺技术的开发是化工的绿色技术推广的核心技术。对产生大量废气、废渣的工艺进行升级改造是绿色化工技术创新的重要切入点之一。

头孢活性酯中间体中杂环结构的构建一般经过溴化反应得到溴代产物，溴原子作为较好的离去基团和杂原子进行亲核取代反应构建出杂环结构，所以高选择性的构建溴代原料是提高合成头孢活性酯杂环结构的决定因素，以三乙为原料在进行溴化反应时，在三乙有两类碳氢键，四个位置可以发生溴代反应，在溴代反应中，控制溴代反应的位置和溴代反应的个数是合成工艺的关键点，要通过控制溴的加入量、反应温度、溶剂、添加剂等等影响因素来实现溴化反应的高选择性，且不易控制，工艺稳定性差。溴化反应选择性的高低对溴素的利用及头孢中间体的生产工艺具有重要作用，多溴化的副产物成为工艺污染的主要来源。

发明内容

为解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种溴化反应合成头孢活性酯中间体的方法，具体采用如下技术方案：

一种溴化反应合成头孢活性酯中间体的方法，其特征在于，以tert-butyl (Z)-2-((2-methoxy-2-oxoethoxy)imino)-3-oxobutanoate为原料，溶于反应溶剂，溴素作为溴源，配制溴素溶液，使用文丘里泵混合溴素溶液，将溴素溶液滴加到溶有原料的反应溶液中，反应结束后淬灭反应，加水萃取，有机相用碱水反洗，干燥剂干燥后，蒸馏有机溶剂后残液析晶后抽滤，烘干得固体产品。

优选的，所述反应溶剂是乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯中的一种。

优选的，所述溴素溶液的溶剂为乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷。

优选的，所述溴素的浓度为0.2~0.5mol/L。

优选的，所述文丘里泵加料溴素溶液，溴素溶液的滴加速度为0.5~5 mL/分钟。

优选的，所述淬灭反应为滴加3%的亚硫酸钠水溶液，所述碱水为10%碳酸钠水溶液。

优选的，所述干燥剂为无水硫酸钠。

优选的，所述析晶溶液为乙醇水溶液，其中V_水/V_乙醇=10:1~3。

本发明的有益效果

本发明以tert-butyl (Z)-2-((2-methoxy-2-oxoethoxy)imino)-3-oxobutanoate为原料，溴素作为溴源，通过使用文丘里泵混合加料技术，实现对原料与溴素的微观接触快速接触促进反应的进行；抑制一溴代产物与溴素的再接触，从而控制多溴代产物的生成，提高溴化的选择性，使一溴代产品的选择性提高到85%以上，副反应少，成本低，产品纯度99.5％以上。有效降低多溴代产物的生成，操作更简便，符合绿色化工的要求，适合工业化生产。

具体实施方式

具体实施例1

取一500 mL三口烧瓶，搭设机械搅拌和温度计，通过软管连接文丘里加料泵。称取原料(Z)-4-bromo-2-((2-methoxy-2-oxoethoxy)imino)-3-oxobutanoic acid（5.2 g，20mmol）加入其中，然后加入溶剂乙腈（60 mL），搅拌使其溶解，然后称取溴素（32.2，20.1mol），量取二氯甲烷（100mL），配制溴素加料溶液。然后加热反应液温度至30^oC，然后通过文丘里泵加料溴素溶液，调节气压，滴加速度控制在1.2-1.5mL/min，调节加料速度使反应温度在35-45^oC范围内反应，液相色谱检测中控反应过程至原料完全反应。滴加3%的亚硫酸钠水溶液10mL淬灭反应，然后加入60mL水搅拌5分钟，萃取分层分液，有机相再用10%碳酸钠水溶液50mL搅洗后分层分液，收集有机相，加入无水硫酸钠15g干燥。干燥1小时后，抽滤得滤液，然后减压蒸馏滤液得到的残液，机械搅拌下，向残液中滴加V_水/V_乙醇=10:1的混合溶剂20mL，析出白色固体，滴加完毕，搅拌30分钟充分析晶后，抽滤，得到白色固体，50^oC真空烘干后的固体产品4.8g，产率86.1%，液相纯度99.6%。

具体实施例2

取一1000 mL三口烧瓶，搭设机械搅拌和温度计，通过软管连接文丘里加料泵。称取原料(Z)-4-bromo-2-((2-methoxy-2-oxoethoxy)imino)-3-oxobutanoic acid（13 g，50.0mmol）加入其中，然后加入溶剂氯仿（180 mL），搅拌使其溶解，然后称取溴素（80.5g，50.5mol），量取乙腈（300mL），配制溴素加料溶液。然后加热反应液温度至35^oC，然后通过文丘里泵加料溴素溶液，调节气压，滴加速度控制在2.0-3.0mL/min，调节加料速度使反应温度在35-50^oC范围内反应，液相色谱检测中控反应过程至原料完全反应。滴加3%的亚硫酸钠水溶液15mL淬灭反应，然后加入100mL水搅拌5分钟，萃取分层分液，有机相再用10%碳酸钠水溶液120mL分两次搅洗后分层分液，收集有机相，加入无水硫酸钠50g搅拌干燥。干燥1小时后，抽滤得滤液，然后减压蒸馏滤液得到的残液，机械搅拌下，向残液中滴加V_水/V_乙醇=5:1的混合溶剂50mL，析出白色固体，滴加完毕，搅拌30分钟充分析晶后，抽滤，得到白色固体，50^oC真空烘干后的固体产品11.7g，产率82.8%，液相纯度99.5%。

上述虽然结合实施例对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。