一种用于制备肟菌酯的中间体及其合成方法
阅读说明：本技术 一种用于制备肟菌酯的中间体及其合成方法 (Intermediate for preparing trifloxystrobin and synthetic method thereof ) 是由 蔡凡平 李新明 张彦斌 杨显文 符雨 于 2020-07-24 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种用于制备肟菌酯的中间体及其合成方法,以2-肟-邻甲基苯乙腈为原料,在碱水溶液中加热水解,得到2-肟-邻甲基苯乙酸或其单钠盐/单钾盐或双钠盐/双钾盐；在碱性条件下,与甲基化试剂反应,得到(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯。本发明具有原料易得,产物为单一反式构型,且操作简便的特点,适合工业化生产。(The invention relates to an intermediate for preparing trifloxystrobin and a synthesis method thereof, which takes 2-oxime-o-tolylacetonitrile as a raw material, and the raw material is heated and hydrolyzed in an alkaline aqueous solution to obtain 2-oxime-o-tolylacetic acid or monosodium salt/monopotassium salt or disodium salt/dipotassium salt thereof; reacting with a methylating agent under an alkaline condition to obtain (E) -2- (methoxyimino) -o-methyl phenylacetic acid methyl ester. The method has the characteristics of easily obtained raw materials, single trans-configuration of the product and simple and convenient operation, and is suitable for industrial production.)
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，涉及农药中间体的制备，具体涉及一种用于制备肟菌酯的中间体及其合成方法。
背景技术
肟菌酯(Trifloxystrbin，商品名Flint)化学名：(2Z)-2-甲氧基亚氨基-2-[2-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]亚乙基氨基]氧甲基]苯基]乙酸甲酯：
肟菌酯是由先正达公司创制，并由德国拜耳公司开发的杀菌剂，具有高效、广谱、保护、治疗、铲除、渗透、内吸活性、耐雨水冲刷、持效期长等特性。。对几乎所有真菌纲病害均有良好的活性。对作物安全，因其在土壤，水中可快速降解，故对环境安全。
现有技术公开了多种肟菌酯的合成工艺路线,适合工业化生产的路线基本一致：均采用以下两个片段II和III在碱性条件下的对接。虽然中间体的II的制备工艺较多,但是，最有竞争力的工艺路线，是中间体I的溴化。
现有技术报道了多种中间体I及II的制备工艺，但均存在不同的问题：要么原料价格昂贵，要么使用剧毒的氰化物，或反应条件苛刻(如使用金属试剂)或三废严重(重氮化或者重金属氧化)等。
李仁红[河北科技大学硕士论文，2015]报道了一条原料易得的制备肟菌酯中间体I的工艺。他们以邻甲基苯乙腈为原料，经肟化、酸化、醚化、水解、酸化、酯化六步反应，得到肟菌酯中间体I。虽然原料邻甲基苯乙腈易得，但该制备路线较长，应用于生产需要的设备和人工投入大；而且假设各步反应定量进行，从1摩尔当量邻甲基苯乙腈出发制备1摩尔当量肟菌酯中间体I至少需要6当量以上的氢氧化钠或氢氧化钾强碱，对所得盐类中间体中和又需要消耗至少等当量的酸，这不仅导致采用该工艺制备肟菌酯中间体I产生大量三废，而且原料消耗量大、生产成本高。进一步地，，采用该工艺制备得到的粗品肟菌酯中间体I即使经过了减压蒸馏和石油醚重结晶两步纯化操作得到所需(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯的纯度也仅有93.77％，这种含量的中间体用于制备肟菌酯时，为得到满足市场需求纯度的肟菌酯产品，得到的肟菌酯粗品还需要进一步采用重结晶等纯化操作进行纯化，这导致最后制备肟菌酯收率不高的重要因素。其中每一步骤的收率分别为93％，85％，89％，77％。反应过程如下：
CN108863845A公开了下述反应过程，需要四步，实施例4总收率75％；该专利将甲酯化分两次进行，存在反复调碱再调酸的过程，四步共计消耗5.4当量的碱，以及4.4当量的酸，三废量多；每一步均需要用有机溶剂将产品从反应体系中萃取出来，成本较高。
综合现有的文献报道，迄今还没有一种同时符合操作简单、安全可靠、三废量少、成本低、高收率、高纯度制备肟菌酯关键中间体I(即(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯)的工艺路线。
发明内容
为解决现有技术中，本发明的目的在于提供一种(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯的关键中间体，以及利用该中间体合成(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯的方法。该工艺简洁、生产安全、三废量少、成本低、高收率、高纯度适合工业化的制备。
本发明的技术方案如下：
一种用于制备肟菌酯的中间体，如式I所示：
其中M1选自Na、K或H；
M2选自Na、K或H。
进一步优选，一种用于制备肟菌酯的中间体，所述式I化合物选自下表：
化合物编号
M1
M2
1
Na
Na
2
K
K
3
H
H
4
Na
H
5
H
Na
6
K
H
7
H
K
本发明提供一种用于制备肟菌酯的中间体式I的合成方法，包括如下步骤：
(1)当M1和M2同时为K或Na时，向2-肟-邻甲基苯乙腈中加入水以及含钠或钾的碱进行反应；
(2)当M1或M2中的一个或两个为H时，还包括向步骤(1)所得产物中加入酸处理的步骤。
步骤(1)中所述碱选自以下的一种或几种：氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠；可选为氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明提供一种用于制备肟菌酯的中间体(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：
将制备肟菌酯的中间体溶解在有机溶剂中，加入碱及甲基化试剂反应。
所述甲基化试剂选自以下的一种或几种：氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、碳酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯或者硫酸二甲酯；可选地为，氯甲烷、碳酸二甲酯或硫酸二甲酯。
所述甲基化反应有机溶剂选自DMF、DMA、DMSO或乙腈，优选DMF、DMSO。
所述甲基化反应条件：温度为-25～45℃，优选-10～45℃。
进一步地，一种用于制备肟菌酯的中间体(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯的合成方法，采用一锅法反应进行如下反应：
本发明采用一锅法进行碱性水解反应，得到反式的2-肟-邻甲基苯乙酸的游离酸、单钠盐/单钾盐或双钠盐/双钾盐，然后进行双甲基化反应，得到(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯。
本发明所述的一锅法是化学行业通用的表述方式。指中间体不分离，直接在同一个反应釜中进行下一步的反应。
本发明的一种用于制备肟菌酯的中间体(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：
第一步、2-肟-邻甲基苯乙酸或单钠盐/单钾盐或双钠盐/双钾盐的制备：
(1)当M1和M2同时为K或Na时，向2-肟-邻甲基苯乙腈中加入水以及含钠或钾的碱进行反应；
(2)当M1或M2中的一个或两个为H时，还包括向步骤(1)所得产物中加入酸处理的步骤；
第二步、(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯的制备：将2-肟-邻甲基苯乙酸的游离酸或其单钠盐/单钾盐或双钠盐/双钾盐溶解在有机溶剂中，加入碱及甲基化试剂反应，得到(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯。
进一步地，在上述技术方案中，所述第一步水解反应中，碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步地，在上述技术方案中，所述第一步的酸为浓盐酸。
进一步地，在上述技术方案中，所述第一步的酸和碱的摩尔比(1.28～2.30)：2.29。
所述第一步，当M1或M2中的一个为H时,酸和碱的摩尔比为1.28：2.29；当M1或M2中的两个为H时,酸和碱的比例为2.30：2.29。
进一步地，本发明第一步反应产物也不用提纯，可直接用于第二步。
进一步地，在上述技术方案中，所述第二步反应中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。优选氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步地，在上述技术方案中，所述第二步反应中，溶剂选择DMF、DMA、DMSO或乙腈。优选DMF、DMSO。
进一步地，在上述技术方案中，所述第二步反应中，甲基化试剂选择氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、碳酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯或者硫酸二甲酯。优选氯甲烷、碳酸二甲酯或硫酸二甲酯。
进一步地，在上述技术方案中，所述第二步反应中，所述(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸或单钠盐/单钾盐或双钠盐/双钾盐、碱和甲基化试剂的摩尔比1：(0～2.42)：(2.31～2.42)。
优选，第二步反应中，所述(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸、碱和甲基化试剂的摩尔比为1：2.42：2.42。
或优选，第二步反应中，所述(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸的单钠盐/单钾盐、碱和甲基化试剂的摩尔比为1：1.21：2.31。
或优选，第二步反应中，所述(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸的双钠盐/双钾盐和甲基化试剂的摩尔比为1：2.31。
进一步地，本发明的一种用于制备肟菌酯的中间体(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：
第一步、(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸或单钠盐/单钾盐或双钠盐/双钾盐的制备：
向反应瓶中，加入2-肟-邻甲基苯乙腈、氢氧化钠或氢氧化钾及水，加热至回流，并间歇性减压蒸除甲醇；体系内温不断升高，最终达到106℃，共耗时6小时；冷却至室温，加酸调节至pH＝1～2，乙酸乙酯萃取3次，合并后水洗，干燥，浓缩得到克(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸；
或向反应瓶中，加入2-肟-邻甲基苯乙腈、氢氧化钠及水，加热至回流，并间歇性减压蒸除甲醇；体系内温不断升高，最终达到106℃，共用6小时；冷却至0℃，搅拌下滴加浓盐酸至pH＝10,反应液直接浓缩，蒸馏除水，烘干后得到(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸单钠/钾盐；
或向反应瓶中，加入2-肟-邻甲基苯乙腈、氢氧化钠/钾及水，加热至回流，并间歇性减压蒸除甲醇。体系内温不断升高，最终达到约106℃，共耗时6小时。冷却至0℃，反应液直接浓缩，蒸除水分，烘干后得到(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸双钠/钾盐；
第二步、(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯的制备：
(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸或其单钠盐/单钾盐溶解于DMF中，加入氢氧化钠,室温搅拌1小时，直到氢氧化钠颗粒基本消失；然后将反应体系降温到-10～45℃，滴加硫酸二甲酯或氯甲烷气体1mol；滴加或通气结束后，维持-10～25℃反应2小时，间歇性补加氢氧化钠颗粒；液相监控显示原料含量小于1％后，反应温度提高到0～45℃，并继续搅拌2小时，间歇性补加硫酸二甲酯；然后，将反应液在搅拌下倒入冰盐酸中，有大量固体析出，过滤，水洗，干燥，得到(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯；所述(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸、氢氧化钠和甲基化试剂的摩尔比为1：2.42：2.42；或所述(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸的单钠盐/单钾盐、氢氧化钠和甲基化试剂的摩尔比为1：1.21：2.31；
或将上述(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸的双钠盐/双钾盐溶解于DMF中，将反应体系降温到-10℃，滴加硫酸二甲酯，耗时45分钟，滴加结束后，维持-10℃，反应2小时。液相监控显示原料含量小于1％后，反应温度提高到0℃，并继续搅拌2小时，间歇性补加硫酸二甲酯。然后，将反应液在搅拌下倒入冰盐酸中，pH值为7，过滤，水洗，干燥，得到(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯。
有益效果：
本发明具有以下优点：路线简洁，原料易得，反应条件温和，适合工业化生产，且得到单一反式构型的产物，液相是单一峰，氢谱与文献报道一致。具体如下：
1、本发明得到的式I的化合物是肟菌酯中间体(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯的必要中间体，单一反式构型。该中间体合成工艺简单。利用该中间体可一步甲基化就可实现高收率，高纯度的(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯的合成。
2、专利CN108863845和文献李仁红[河北科技大学硕士论文，2015]中分两步进行的醚化和酯化反应，收率75％。本发明在(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯的合成步骤中通过使用适当的碱和调节合适的反应温度，顺利地以高收率两步一锅完成，收率达到80％以上。比分步法可以更加明显：提高制备收率，减少资源消耗，降低废水、固废产生和处理成本，降低制备生产成本。
3、现有类似路线如CN108863845以及李仁红[河北科技大学硕士论文，2015]，两次甲基化反应的原料，均来自碱性反应液，需加酸调节到中性萃取出来。本发明既可以用游离酸为甲基化原料，也可以不调酸或者部分调酸，以单或双钠盐/钾盐为原料。CN108863845将甲酯化分两次进行，存在反复调碱再调酸的过程，三步共计消耗5.4当量的碱，以及4.4当量的酸。本发明第二步甲基化反应，即使以游离酸为原料，相比CN108863845，也减少了一份子碱的使用；当用单钠盐或者单钾盐为原料时，第一步进一步减少了一分子酸的使用，从而第二步减少了一分子碱的使用；第二步用双钠盐或双钾盐位原料，进一步减少了第一步酸的使用量及第二步碱的使用量；有利于环保。进一步说，本发明在使用双钠盐/双钾盐时，只用了2.29当量的碱，仅消耗0.35当量的酸。在使用单钠盐/单钾盐时，共计使用了3.5当量的碱及1.6当量的酸。本发明分两步，明显减少了酸和碱的使用量。从控制三废的角度，我们的废水、固废量明显少。专利CN108863845三个步骤中每一步都需要有机溶剂萃取。而本发明在使用单钠盐/钾盐或双钠盐/钾盐为甲基化底物时，无须使用萃取溶剂，大幅降低了成本。在使用游离酸为甲基化底物时，也仅仅在第一步使用了萃取溶剂；相比专利CN108863845中，三步都使用了萃取溶剂，仍然节省了不少成本。综合对比，本发明制备式I所示化合物和(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯的技术方案不仅大幅度减少了资源消耗，也大幅降低了废水、固废产生和处理成本，从而大幅度降低了生产成本。
具体实施方式
下面通过具体的实施例来对本发明做进一步的阐述，但实施例不限制本发明的保护范围。
实施例1(游离酸用于双甲基化反应)
2-肟-邻甲基苯乙腈的制备：为现有技术，例如CN108863845A实施例1。
(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸的制备：
向反应瓶中，加入2-肟-邻甲基苯乙腈(64.1克，0.4mol)、36.6g氢氧化钠(0.916mol)、120ml甲醇及100ml水，加热至回流，并间歇性减压蒸除甲醇。体系内温不断升高，最终达到约106℃，共耗时约6小时。冷却至室温，加4N盐酸230毫升(0.92mol)调节至pH＝1～2，乙酸乙酯萃取3次，合并后水洗，干燥，浓缩得到68.3克(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸，液相显示，反式构型含量大于99％，收率95％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2..10(s,3H),7.05(d,,J＝7.6Hz,,1H),7.15-7.35(m,3H),12.23(s,1H),12.75-13.24(brs,1H)。
(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯的制备：35.8克的(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸(0..2mol)溶解于180ml的DMF中，加入17.6克的氢氧化钠(0.44mol),室温搅拌1小时左右，直到氢氧化钠颗粒基本消失。然后将反应体系降温到-10℃，滴加硫酸二甲酯55.44克(0.44mol)，耗时30分钟。滴加结束后，维持25℃反应2小时，间歇性补加氢氧化钠颗粒约1.76克，液相监控显示原料含量小于1％后，反应温度提高到45℃，并继续搅拌2小时，间歇性补加硫酸二甲酯，大约需要补加5.5克。然后，将反应液在搅拌下倒入700毫升0.1N(摩尔/升)冰盐酸中，有大量固体析出，过滤，水洗，干燥，得到33.5克(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯，HPLC检测纯度为99％,收率81％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.19(s,3H),3.87(s,3H),4.05(s,3H),7.11(d,1H,J＝7.9Hz),7.20-7.36(m,3H)。
实施例2(单钠盐用于双甲基化反应)
2-肟-邻甲基苯乙腈的制备：为现有技术，例如CN108863845A实施例1。
(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸单钠盐的制备：
向反应瓶中，加入2-肟-邻甲基苯乙腈(64.1克，0.4mol)、36.6g氢氧化钠(0.916mol、120ml甲醇及100ml水，加热至回流，并间歇性减压蒸除甲醇。体系内温不断升高，最终达到约106℃，共用约6小时。冷却至0℃，搅拌下滴加43毫升浓盐酸(0.51mol),反应液直接浓缩，蒸馏除水，烘干后得到(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸单钠盐，不作提纯，直接用于下一步甲基化反应，HPLC检测纯度为99％。
1H NMR(D2O，400MHz)δ2.19(s,3H)，7.16(d,J＝7.1Hz,1H),,7.24-7.48(m,3H).m/E:202(M+1),224(M+23)
(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯的制备：
将上述(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸的单钠盐(0.4mol)溶解于360ml的DMF中，加入17.6克的氢氧化钠(0.44mol),室温搅拌1小时左右，直到氢氧化钠颗粒基本消失。然后将反应体系降温到-10℃，滴加硫酸二甲酯111克(0.88mol)，耗时45分钟。滴加结束后，维持-10℃，反应2小时，在反应液pH值低于8时，间歇性补加氢氧化钠颗粒约1.76克以维持反应液pH值为8-9。液相监控显示原料含量小于1％后，反应温度提高到0℃，并继续搅拌2小时，间歇性补加硫酸二甲酯5.5克。然后，将反应液在搅拌下倒入1.4升0.1N冰盐酸中pH值为7。过滤，水洗，干燥，得到71.2克(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯，HPLC检测纯度>99％,收率86％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.19(s,3H),3.87(s,3H),4.05(s,3H),7.11(d,1H,J＝7.9Hz),7.20-7.36(m,3H)。
实施例3(用KOH代替NaOH，单钾盐/氯甲烷用于甲基化反应)
2-肟-邻甲基苯乙腈的制备：为现有技术，例如CN108863845A实施例1。
(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸单钾盐的制备：
向反应瓶中，加入2-肟-邻甲基苯乙腈(64.1克，0.4mol)、51.3g氢氧化钾(0.916mol)、120ml甲醇及300ml水，加热至回流，并间歇性减压蒸除甲醇，共用约6小时，体系内温不断升高，最终达到约106℃，共用约6小时。冷却至0℃，搅拌下滴加43毫升浓盐酸(0.51mol),反应液直接浓缩，蒸馏除水，烘干后得到(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸单钾盐，不作提纯，直接用于下一步甲基化反应，HPLC检测纯度〉99％。
1H NMR(D2O，400MHz)δ2.22(s,3H)，7.19(d,J＝7.1Hz,1H),7.24-7.48(m,3H)。m/E:218(M+1),256(M+39)。
(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯的制备：
将上述(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸的单钾盐(0.4mol)溶解于500ml的DMF中，加入24.6克的氢氧化钾(0.44mol),室温搅拌1小时左右，直到氢氧化钾颗粒基本消失。然后将反应体系降温到0℃，通入氯甲烷气体46.7克(0.92mol)。通气结束后，0℃反应2小时。在pH值低于8时，间歇性补加氢氧化钾颗粒约2.4克，并继续室温搅拌2小时。然后，将反应液在搅拌下倒入1.4升0.1N冰盐酸中。过滤，水洗，干燥，得到68.4克(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯，HPLC检测纯度为99％,收率83％。
实施例4(***用于肟化反应，双钠盐/硫酸二甲酯用于双甲基化反应)
2-肟-邻甲基苯乙腈的制备：为现有技术，例如CN108863845A实施例1。
(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸双钠盐的制备：
向反应瓶中，加入2-肟-邻甲基苯乙腈(64.1克，0.4mol)、36.6g氢氧化钠(0.916mol)、120ml甲醇及100ml水，加热至回流，并间歇性减压蒸除甲醇。体系内温不断升高，最终达到约106℃，共耗时约6小时。冷却至0℃，反应液直接浓缩，蒸除水分，烘干后得到双钠盐，HPLC检测含量为99％，接用于下一步反应。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.07(s,3H),6.85-7.15(m,4H)。
(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯的制备：
将上述(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸的双钠盐(0.4mol)溶解于360ml的DMF中，将反应体系降温到-10℃，滴加硫酸二甲酯111克(0.88mol)，耗时45分钟。滴加结束后，维持-10℃，反应2小时。液相监控显示原料含量小于1％后，反应温度提高到0℃，并继续搅拌2小时，间歇性补加硫酸二甲酯5.5克。然后，将反应液在搅拌下倒入1.4升0.1N冰盐酸中pH值为7。过滤，水洗，干燥，得到70.0克(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯，HPLC检测纯度>99％,收率84％。
实施例5第一步与实施例4相同，仅第二步不同
将上述(E)-2-肟-邻甲基苯乙酸的双钠盐(0.4mol)溶解于360ml的DMSO中，将反应体系降温到-10℃，滴加硫酸二甲酯111克(0.88mol)，耗时45分钟。滴加结束后，维持-10℃，反应2小时。液相监控显示原料含量小于1％后，反应温度提高到0℃，并继续搅拌2小时，间歇性补加硫酸二甲酯5.5克。然后，将反应液在搅拌下倒入1.4升0.1N冰盐酸中pH值为7。过滤，水洗，干燥，得到68.4克(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯，HPLC检测纯度>99％,收率83％。
实施例2-5中的(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基苯乙酸甲酯与实施例1NMR相同。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。