阅读说明：本技术 一种罗沙司他关键中间体的制备方法 (Preparation method of key intermediate of roxasistat ) 是由 李坚军 周嘉第 张其伟 胡思雅 于 2020-07-02 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种罗沙司他关键中间体的制备方法,该中间体Ⅰ为4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯。所述制备方法为：以酪氨酸为起始原料,依次经酯化、酰化、醚化、环化、芳构化和氧化重排反应制得罗沙司他关键中间体。该制备方法原料廉价易得,环境友好,如本发明的环合反应避免使用了三氯氧磷、多聚磷酸等环境不友好试剂,其工艺简单,操作简便,反应条件温和；三废少,产物收率和纯度较高,适用于工业化生产。(The invention provides a preparation method of a key intermediate of roxasistat, wherein the intermediate I is 4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxy isoquinoline-3-carboxylic ester. The preparation method comprises the following steps: tyrosine is taken as a starting raw material, and the key intermediate of the Rosemastat is prepared by esterification, acylation, etherification, cyclization, aromatization and oxidation rearrangement reaction in sequence. The preparation method has the advantages of cheap and easily-obtained raw materials and environmental friendliness, and the cyclization reaction avoids using environmentally-unfriendly reagents such as phosphorus oxychloride and polyphosphoric acid, and the preparation method has the advantages of simple process, simple and convenient operation and mild reaction conditions; less three wastes, higher product yield and purity, and suitability for industrial production.)

一种罗沙司他关键中间体的制备方法

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种用于治疗肾性贫血药物罗沙司他关键中间体的制备方法。

背景技术

肾性贫血(CKD)是一种长期的进展性疾病，其特征为肾功能丧失，最终导致终末期肾病。而贫血是CKD患者的常见并发症。治疗慢性肾病相关性贫血的主要药物有红细胞生成刺激剂(ESAs)以及重组促红细胞生成素(EPO)。但ESAs存在增加心血管不良反应的风险，而通过调控体内缺氧诱导因子(HIF)的表达来控制EPO的含量，可以提高血液中血红蛋白的形成、提高体内血细胞的含量。因此，口服HIF抑制剂的治疗手段更具潜力。目前突出的HIF抑制剂有罗沙司他，达普司他和伐度司他等。

罗沙司他(Roxadustat)，化学名为N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸，它是由珐博进(FibroGen)公司研发的一种抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH)活性的小分子抑制剂，能稳定HIF-2，同时诱导EPO的表达，在临床上用于治疗贫血。2018年12月17日，国家药品监督管理局批准1类新药罗沙司他胶囊(商品名：爱瑞卓)上市，罗沙司他的结构式如下所示：

4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯是合成罗沙司他的关键中间体，其结构式如(Ⅰ)所示：

目前，罗沙司他的合成路线主要有以下几条：

2004年，原研FibroGen公司报道了一条以4-硝基邻苯二甲腈为起始原料制备罗沙司他的合成路线(US 20040254215)。该方法该路线共8步，核心步骤是异喹啉环的构建和C-1位甲基化反应。其中异喹啉环的构建采用Gabriel-Colman重排反应。异喹啉环1位的烃化反应需要用到金属锂试剂且反应温度为超低温-78℃，能耗极大。操作繁琐，反应条件严苛。

2013年，浙江贝达药业也公开了一条以4-硝基邻苯二甲腈为起始原料的合成路线(WO 2013013609)。该路线总收率较低，不足14％，C-1位甲基化反应使用三氯氧磷等毒性试剂，所用钯试剂价格昂贵。

2014年，原研FibroGen公司报道了一条以5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮为原料的改进路线(WO 2014014835)。该路线无需色谱法分离，总收率约为26％，其方法主要创新点在于用Claisen酯缩合构建异喹啉环以及异喹啉环1位的甲基取代。但步骤较多，原料昂贵，生产成本较高。

2017年，Zentiva报道了一条以2-溴-4-氟苯甲酸甲酯为原料的合成路线(EP,3305769)。该方法优势在于构建异喹啉环的同时完成了C-1位甲基化和C-4位羟基化，步骤较短，总收率约为13％，但是其原料不易制备，所用试剂(Pd(OAc)₂、DPEPhos等)价格昂贵。

针对以上合成方法中产率较低、步骤繁琐，分离困难，环境不友好等问题。本发明专利开发出一条原料易得、工艺简单、经济环保的罗沙司他关键中间体的合成工艺。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种以酪氨酸为起始原料制备罗沙司他关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯的方法，该方法具有工艺简单、操作方便、收率较高、成本较低等特点。

所述的一种罗沙司他关键中间体的制备方法，所述关键中间体为如式(Ⅰ)所示的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯，以式(Ⅱ)所示的酪氨酸为起始原料，依次通过酯化、酰化、醚化、环化、芳构化和氧化重排反应得到，其特征在于具体包括如下步骤：

(1)在催化剂存在下，将起始原料式(Ⅱ)所示的酪氨酸与醇A在回流温度下发生酯化反应，反应结束后，冷却、浓缩去除醇A，依次加入饱和碳酸氢钠溶液中和、氨水碱化至pH为8～9，过滤、烘干后得到式(Ⅲ)所示的酪氨酸酯；

(2)将式(Ⅲ)所示的化合物与酰化试剂加入溶剂A中，加热至回流进行酰化反应，反应结束后，浓缩除去溶剂A，水洗、过滤、烘干后得到式(Ⅳ)化合物；

(3)将式(Ⅳ)所示的化合物加入溶剂B中，在配体、铜催化剂和碱A的作用下，与卤苯PhX进行醚化反应，反应结束后，过滤，滤液加入水和萃取剂A，取有机相水洗、干燥、过滤、浓缩后得到式(Ⅴ)所示的化合物；

(4)将式(Ⅴ)所示的化合物加入溶剂C中，加入草酰氯与路易斯酸在回流温度下进行反应，反应结束后，经水洗、干燥、过滤、浓缩后溶于醇B中，在酸性条件下升温回流反应，反应结束后，浓缩除去醇B，加水和溶剂D，取水相碱化，用萃取剂B萃取，取有机相干燥、过滤浓缩得到式(Ⅵ)所示的化合物；

(5)将式(Ⅵ)所示的化合物与芳构化催化剂于溶剂E中发生芳构化反应，反应结束后，经水洗，干燥、过滤浓缩得到式(Ⅶ)所示的化合物；

(6)将式(Ⅶ)所示的化合物与氧化剂于溶剂F中发生氧化反应，反应结束后，经饱和硫代硫酸钠溶液淬灭、饱和食盐水洗涤，干燥、过滤浓缩后，溶于乙酸和乙酸酐的混合液中，加入乙酸盐进行反应，反应结束后，浓缩，加入水并用氨水碱化，用萃取剂C萃取，取有机相经水洗、干燥、过滤、浓缩后在酸性条件下回流，反应结束后，调节pH至中性，过滤，用异丙醇重结晶得到目标化合物罗沙司他关键中间体，即式(Ⅰ)所示的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯；

式中，R为C1～C4的烷基。

所述的一种罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(1)中的催化剂为浓硫酸、磷酸、二氯亚砜、氯化氢，优选为二氯亚砜，催化剂与式(Ⅱ)所示的酪氨酸的物质的量比为1.5～2.5:1，优选为1.7～2.2:1；醇A为C1～C4的烷基醇，优选为甲醇。

所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(2)中的酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐，优选为乙酰氯；溶剂A为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，优选为四氢呋喃，所述酰化试剂与式(Ⅲ)所示的化合物的物质的量比为1.0～1.5:1，优选为1.05～1.2:1。

所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(3)中的配体为1,10-菲罗啉、L-脯氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、N,N’-二甲基-1,2-乙二胺、乙二胺、2,2,6,6-四甲基庚-3,5-二酮、2-异丁酰基环己酮、水杨醛肟或8-羟基喹啉，优选为1,10-菲罗啉，所述配体与式(Ⅳ)所示的化合物的物质的量比为0.05～0.25:1；优选为0.1～0.2:1；铜催化剂为铜粉、氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜，优选为氯化亚铜，所述铜催化剂与式(Ⅳ)所示的化合物的物质的量比为0.05～0.25:1，优选为0.1～0.2:1；碱A为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾，优选为碳酸钠，所述碱A与式(Ⅳ)所示的化合物的物质的量比为1.0～2.0:1，优选为1.5～1.8:1；所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮或乙腈，优选为N,N-二甲基甲酰胺；卤苯为碘苯、溴苯，优选为溴苯，所述卤苯与式(Ⅳ)所示的化合物的物质的量比为1.0～1.5:1，优选为1.1～1.3:1；萃取剂A为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯，优选为二氯甲烷。

所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(3)中的醚化反应的温度为60～150℃，优选为80～120℃。

所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(4)中的溶剂C为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈或2-甲基四氢呋喃，优选为乙酸乙酯；路易斯酸为无水氯化铝、无水氯化铁、四氯化锡、四氯化钛、氯化锌或三氟化硼乙醚，优选为无水氯化铝；草酰氯与式(Ⅴ)所示的化合物的物质的量比为1.0～2.0:1，优选为1.1～1.6:1；路易斯酸与式(Ⅴ)所示的化合物的物质的量比为1.1～3.0:1，优选为1.2～2.0:1；醇B为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇；酸性条件所用的酸为浓硫酸、三氟乙酸、乙酸、浓盐酸或磷酸，优选为三氟乙酸，所用的酸与式(Ⅴ)所示的化合物的物质的量比为0.5～1.5:1，优选为0.8～1.2:1；溶剂D为乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷或氯仿，优选为乙酸异丙酯；萃取剂B为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸甲酯或氯仿，优选为二氯甲烷。

所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(5)中的芳构化催化剂为双氧水、叔丁基过氧化氢与碘化钾、叔丁基过氧化氢与碘化钠、过硫酸氢钾、六水合氯化铁、二氧化锰或高猛酸钾，优选为六水合氯化铁，芳构化催化剂与式(Ⅵ)所示的化合物的物质的量比为0.5～5.0:1，优选为1.0～3.0:1；溶剂E为乙酸、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、2-甲基四氢呋喃或吡啶，优选为二氯甲烷。

所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(5)中芳构化反应的温度为25～100℃，优选为30～75℃。

所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(6)中的氧化剂为双氧水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸，优选为间氯过氧苯甲酸，氧化剂与式(Ⅶ)所示的化合物的投料物质的量比为1.2～4.0:1，优选为1.4～3.5:1；溶剂F为二氯甲烷、乙酸、氯仿或1,2-二氯乙烷，优选为二氯甲烷；乙酸盐为乙酸钠、乙酸钾或乙酸铵，优选为乙酸钠，乙酸盐与式(Ⅶ)所示的化合物的投料物质的量比为1.2～3.0:1，优选为1.5～2.5:1；萃取剂C为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸甲酯或氯仿，优选为乙酸乙酯；酸性条件为盐酸甲醇混合溶液、盐酸乙醇混合溶液、硫酸甲醇混合溶液、硫酸乙醇混合溶液，酸度为2％～10％，优选为3％～7％。

所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(6)中氧化重排反应的温度为25～100℃，优选为40～85℃。

通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

(1)工艺简单，操作简便，反应条件温和；

(2)原料廉价，环境友好；

(3)与传统工艺相比，避免了昂贵催化剂使用，三废少，产物收率和纯度较高，适用于工业化生产。

具体实施方式

通过下述具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。

通过下述具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。

本发明实施例中制备罗沙司他关键中间体(I)的典型合成步骤如下面的合成方案所示：

实施例1酪氨酸甲酯(Ⅲ-a)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的50mL二口烧瓶中加入酪氨酸(1.811g，10mmol)和甲醇20mL，于-10℃冰浴下，缓慢滴加二氯亚砜(1.784g，15mmol)，保证反应液温度在室温以下，滴加完毕后升温至回流进行酯化反应，TLC监测反应结束。冷却，浓缩除去甲醇，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，氨水碱化至pH为8～9，析出白色固体，过滤烘干后得到白色固体酪氨酸甲酯(Ⅲ-a)1.817g，收率93.1％，产品纯度98.6％。

实施例2酪氨酸甲酯(Ⅲ-a)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的50mL二口烧瓶中加入酪氨酸(1.811g，10mmol)和甲醇20mL，于-10℃冰浴下，缓慢滴加二氯亚砜(2.974g，25mmol)，保证反应液温度在室温以下，滴加完毕后升温至回流，TLC监测反应结束。冷却，浓缩除去醇，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，氨水碱化至pH为8～9，析出白色固体，过滤烘干后得到白色固体酪氨酸甲酯(Ⅲ-a)1.862g，收率95.4％，产品纯度98.4％。

实施例3酪氨酸乙酯(Ⅲ-b)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的50mL二口烧瓶中加入酪氨酸(1.811g，10mmol)和乙醇20mL，于-10℃冰浴下，加浓硫酸1g，升温至回流，TLC监测反应结束。冷却，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，氨水碱化至pH为8～9，析出白色固体，过滤烘干后得到白色固体酪氨酸乙酯(Ⅲ-b)1.888g，收率90.2％，产品纯度98.3％。

实施例4酪氨酸异丙酯(Ⅲ-c)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的50mL二口烧瓶中加入酪氨酸(1.811g，10mmol)和甲醇20mL，于-10℃冰浴下，缓慢滴加二氯亚砜(2.379g，20mmol)，保证反应液温度在室温以下，滴加完毕后升温至回流，TLC监测反应结束。冷却，浓缩除去甲醇，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，氨水碱化至pH为8～9，析出白色固体，过滤烘干后得到白色固体酪氨酸异丙酯(Ⅲ-c)2.164g，收率96.9％，产品纯度98.7％。

实施例5 N-乙酰酪氨酸甲酯(Ⅳ-a)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的50mL单口烧瓶中加入酪氨酸甲酯(1.952g，10mmol)和四氢呋喃25mL，室温下滴加乙酰氯(785mg，10mmol)，保证反应液温度不升高，滴毕，回流反应，TLC监测反应结束。冷却，浓缩除去四氢呋喃，水洗，过滤，烘干后得到白色固体N-乙酰酪氨酸甲酯(Ⅳ-a)2.302g，收率97.0％，产品纯度98.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.92(s,1H),6.94(d,2H),6.75(d,2H),6.39(d,1H),4.85(m,1H),3.72(s,3H),3.07(dd,1H),2.96(dd,1H),1.98(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.43,170.89,155.80,130.20,126.73,115.64,53.57,52.45,37.04,22.87.

实施例6 N-乙酰酪氨酸甲酯(Ⅳ-a)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的50mL单口烧瓶中加入酪氨酸甲酯(1.952g，10mmol)和乙酸乙酯25mL，室温下滴加乙酰氯(1.177mg，15mmol)，保证反应液温度不升高，滴毕，回流反应，TLC监测反应结束。冷却，浓缩除去乙酸乙酯，水洗，过滤，烘干后得到白色固体N-乙酰酪氨酸甲酯(Ⅳ-a)2.274g，收率95.8％，产品纯度98.0％。

实施例7 N-乙酰酪氨酸乙酯(Ⅳ-b)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的50mL单口烧瓶中加入酪氨酸乙酯(2.092g，10mmol)和二氯甲烷25mL，室温下滴加乙酸酐(1.327g，13mmol)，保证反应液温度不升高，回流反应，TLC监测反应结束。冷却，浓缩除去二氯甲烷，水洗，过滤，烘干后得到白色固体N-乙酰酪氨酸乙酯(Ⅳ-b)2.397g，收率95.4％，产品纯度97.9％。

实施例8 N-乙酰酪氨酸异丙酯(Ⅳ-c)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的50mL单口烧瓶中加入酪氨酸异丙酯(2.233g，10mmol)和氯仿25mL，室温下滴加乙酰氯(864mg，11mmol)，保证反应液温度不升高，回流反应，TLC监测反应结束。冷却，浓缩除去四氢呋喃，水洗，过滤，烘干后得到白色固体N-乙酰酪氨酸异丙酯(Ⅳ-c)2.582g，收率97.3％，产品纯度99.2％。

实施例9 2-乙酰氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯(Ⅴ-a)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的50mL二口烧瓶中加入N-乙酰酪氨酸甲酯(2.372g，10mmol)，碳酸钠(1.059g，10mmol)，氯化亚铜(50mg，0.5mmol)，1,10-菲罗啉(90mg，0.5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺20mL，在氮气氛下，加热至120℃，开始滴加溴苯(1.56g，10mmol)，滴加完毕后，继续反应，TLC监测反应结束。冷却，加入水50mL，用二氯甲烷(2×20mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物2-乙酰氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯(Ⅴ-a)2.833g，收率90.4％，产品纯度98.3％。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ8.35(d,1H),7.41-7.35(m,2H),7.23(d,2H),7.13(t,1H),6.98(d,2H),6.93(d,2H),4.44(m,1H),3.60(s,3H),3.00(dd,1H),2.87(dd,1H),1.81(s,3H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ172.64,169.82,157.26,155.70,132.83,131.08,130.46,123.77,118.97,118.88,54.14,52.26,36.48,22.71.

实施例10 2-乙酰氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯(Ⅴ-a)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的50mL二口烧瓶中加入N-乙酰酪氨酸甲酯(2.372g，10mmol)，磷酸钾(4.245g，20mmol)，碘化亚铜(381mg，2mmol)，2-异丁酰基环己酮(336mg，2mmol)和二甲基亚砜20mL，在氮气氛下，加热至105℃，开始滴加溴苯(2.332g，15mmol)，滴加完毕后，继续反应，TLC监测反应结束。冷却，加入水50mL，用二氯甲烷(2×20mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物2-乙酰氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯(Ⅴ-a)2.842g，收率90.7％，产品纯度98.6％。

实施例11 2-乙酰氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸乙酯(Ⅴ-b)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的50mL二口烧瓶中加入N-乙酰酪氨酸乙酯(2.513g，10mmol)，碳酸钾(2.211g，16mmol)，溴化亚铜(215mg，1.5mmol)，8-羟基喹啉(218mg，1.5mmol)和N-甲基吡咯烷酮20mL，在氮气氛下，加热至110℃，开始滴加碘苯(2.244g，11mmol)，滴加完毕后，继续反应，TLC监测反应结束。冷却，加入水50mL，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物2-乙酰氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸乙酯(Ⅴ-b)3.038g，收率92.8％，产品纯度97.4％。

实施例12 2-乙酰氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸异丙酯(Ⅴ-c)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的50mL二口烧瓶中加入N-乙酰酪氨酸异丙酯(2.653g，10mmol)，碳酸钠(1.907g，18mmol)，氯化亚铜(99mg，1mmol)1,10-菲罗啉(180mg，1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺20mL，在氮气氛下，加热至120℃，开始滴加溴苯(1.87g，12mmol)，滴加完毕后，继续反应，TLC监测反应结束。冷却，加入水50mL，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物2-乙酰氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸异丙酯(Ⅴ-c)3.186g，收率93.3％，产品纯度98.6％。

实施例13 1-甲基-7-苯氧基-3,4-二氢异喹啉-3-羧酸甲酯(Ⅵ-a)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的100mL二口烧瓶中加入2-乙酰氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯(3.133g，10mmol)和乙酸乙酯30mL，室温下缓慢滴加草酰氯(0.8mL，10mmol)，保证反应液温度不升高，滴毕，室温搅拌1h，加入无水氯化铝(1.467g，11mmol)，回流反应，TLC监测反应结束。反应液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后加入甲醇20mL和三氟乙酸(0.4mL，5mmol)，升温至回流，TLC监测反应结束。浓缩除去甲醇，加水20mL和乙酸异丙酯20mL，取水相用氨水碱化后，用二氯甲烷(2×20mL)萃取，有机相干燥、过滤，浓缩得浅棕色油状物，柱层析得到黄色油状物1-甲基-7-苯氧基-3,4-二氢异喹啉-3-羧酸甲酯(Ⅵ-a)2.380g，收率80.6％，产品纯度98.7％。也可不经柱层析直接进行下一步。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.39(m,2H),7.31(m,2H),7.14(m,1H),7.05(m,1H),7.01(m,2H),4.20(m,1H),3.70(s,3H),2.93(dd,1H),2.81-2.71(dd,1H),2.30(d,3H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ173.19,164.27,157.23,155.93,130.79,130.53,130.40,129.61,123.88,121.72,118.67,116.85,59.78,52.30,27.37,23.21.

实施例14 1-甲基-7-苯氧基-3,4-二氢异喹啉-3-羧酸甲酯(Ⅵ-a)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的100mL二口烧瓶中加入2-乙酰氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯(3.133g，10mmol)和氯仿30mL，室温下缓慢滴加草酰氯(1.2mL，14mmol)，保证反应液温度不升高，滴毕，室温搅拌1h，加入无水氯化铝(4.0g，30mmol)，回流反应，TLC监测反应结束。反应液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后加入甲醇20mL和磷酸(0.8mL，15mmol)，升温至回流，TLC监测反应结束。浓缩除去甲醇，加水20mL和乙酸乙酯20mL，取水相用氨水碱化后，用二氯甲烷(2×20mL)萃取，有机相干燥、过滤，浓缩得浅棕色油状物，柱层析得到黄色油状物1-甲基-7-苯氧基-3,4-二氢异喹啉-3-羧酸甲酯(Ⅵ-a)2.405g，收率81.4％，产品纯度98.5％。也可不经柱层析直接进行下一步。

实施例15 1-甲基-7-苯氧基-3,4-二氢异喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅵ-b)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的100mL二口烧瓶中加入2-乙酰氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸乙酯(3.274g，10mmol)和二氯甲烷30mL，缓慢滴加草酰氯(1.1mL，13mmol)，滴毕，室温搅拌1h，加入四氯化锡(3.908g，15mmol)，回流反应，TLC监测反应结束。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后加入乙醇20mL和浓硫酸(0.5mL，10mmol)升温至回流，TLC监测反应结束。浓缩除去甲醇，加水20mL和乙酸异丙酯20mL，取水相用氨水碱化后，用二氯甲烷(2×20mL)萃取，有机相干燥、过滤，浓缩得到浅棕色油状物，柱层析得到黄色油状物1-甲基-7-苯氧基-3,4-二氢异喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅵ-b)2.545g，收率82.3％，产品纯度97.6％。也可不经柱层析直接进行下一步。

实施例16 1-甲基-7-苯氧基-3,4-二氢异喹啉-3-羧酸异丙酯(Ⅵ-c)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的50mL二口烧瓶中加入2-乙酰氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸异丙酯(3.414g，10mmol)和乙酸乙酯30mL，室温下缓慢滴加草酰氯(1mL，12mmol)，保证反应液温度不升高，滴毕，室温搅拌1h，加入无水氯化铝(2.67g，20mmol)，回流反应，TLC监测反应结束。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后加入甲醇20mL和三氟乙酸(0.8mL，10mmol)，升温至回流，TLC监测反应结束。浓缩除去甲醇，加水20mL和乙酸异丙酯20mL，取水相用氨水碱化后，用二氯甲烷(2×20mL)萃取，有机相干燥、过滤，浓缩得到浅棕色油状物1-甲基-7-苯氧基-3,4-二氢异喹啉-3-羧酸异丙酯(Ⅵ-c)2.752g，收率85.1％，产品纯度97.1％。

实施例17 1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯(Ⅶ-a)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的100mL二口烧瓶中加入1-甲基-7-苯氧基-3,4-二氢异喹啉-3-羧酸甲酯(2.953g，10mmol)、六水合氯化铁(1.35g，5mmol)和二氯甲烷30mL，30～40℃反应，TLC监测反应结束。水洗、干燥、过滤浓缩得到浅绿色油状物，柱层析得到无色透明油状物1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯(Ⅶ-a)2.547g，收率86.8％，产品纯度99.4％。也可不经柱层析直接进行下一步。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.41(s,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,2H),4.03(s,3H),2.88(s,3H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ166.51,158.25,158.17,155.84,139.34,131.64,130.79,130.23,130.18,124.60,123.96,122.68,119.75,111.31,52.79,22.65.

实施例18 1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯(Ⅶ-a)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的100mL二口烧瓶中加入1-甲基-7-苯氧基-3,4-二氢异喹啉-3-羧酸甲酯(2.953g，10mmol)、二氧化锰(2.608g，30mmol)和乙酸乙酯30mL，30～40℃反应，TLC监测反应结束。过滤、干燥、过滤浓缩得到浅绿色油状物，柱层析得到无色透明油状物1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯(Ⅶ-a)2.40g，收率81.8％，产品纯度98.7％。也可不经柱层析直接进行下一步。

实施例19 1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅶ-b)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的100mL二口烧瓶中加入1-甲基-7-苯氧基-3,4-二氢异喹啉-3-羧酸乙酯(3.094g，10mmol)、碘化钾(332mg，2mmol)、70％叔丁基过氧化氢水溶液(6.437g，50mmol)和氯仿30mL，室温反应，TLC监测反应结束。用硫代硫酸钠溶液淬灭，水洗、干燥、过滤浓缩得到浅绿色油状物，柱层析得到无色透明油状物1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅶ-b)2.326g，收率75.7％，产品纯度98.7％。也可不经柱层析直接进行下一步。

实施例20 1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸异丙酯(Ⅶ-c)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的50mL二口烧瓶中加入1-甲基-7-苯氧基-3,4-二氢异喹啉-3-羧酸异丙酯(3.214g，10mmol)、过硫酸氢钾(3.074g，10mmol)和二氯甲烷30mL，30～40℃反应，TLC监测反应结束。水洗、干燥、过滤浓缩得到浅黄色油状物1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸异丙酯(Ⅶ-c)2.58g，收率80.3％，产品纯度96.7％。

实施例21 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯(Ⅰ-a)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的100mL的二口烧瓶中加入1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯(2.933g，10mmol)和二氯甲烷30mL,将体系降至0℃，分批加入间氯过氧苯甲酸(2.07g，12mmol)，加毕，升至室温反应，TLC监测反应结束。加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭、饱和食盐水洗涤，干燥、过滤浓缩后，溶于乙酸(15mL)和乙酸酐(30mL)的混合液中，加入乙酸钠(984mg，12mmol)，升温至75℃，TLC监测反应结束，减压浓缩，加入水20mL并用氨水碱化，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，取有机相经水洗涤、干燥、过滤、浓缩后在2％的盐酸甲醇混合溶液中，回流反应，TLC监测反应结束，碳酸氢钠溶液调节pH至中性，过滤，用异丙醇重结晶得到类白色固体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯(Ⅰ-a)1.311g，收率42.4％，产品纯度98.9％。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.69(s,1H),8.38(d,J＝9.7Hz,1H),7.48–7.41(m,4H),7.24(t,J＝7.4Hz,1H),7.15–7.11(m,2H),4.09(s,3H),2.75(s,3H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.17,159.30,155.81,155.70,148.54,132.42,130.20,125.96,124.69,123.61,122.29,119.89,118.58,111.46,52.99,22.17.

实施例22 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯(Ⅰ-a)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的100mL的二口烧瓶中加入1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯(2.933g，10mmol)和氯仿30mL,将体系降至0℃，分批加入过氧苯甲酸(2.072g，15mmol)，加毕，升至室温反应，TLC监测反应结束。加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭、饱和食盐水洗涤，干燥、过滤浓缩后，溶于乙酸(15mL)和乙酸酐(30mL)的混合液中，加入乙酸钠(2.46g，30mmol)，升温至80℃，TLC监测反应结束，减压浓缩，加入水20mL并用氨水碱化，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，取有机相经水洗涤、干燥、过滤、浓缩后在7％的盐酸甲醇混合溶液中，回流反应，TLC监测反应结束，碳酸氢钠溶液调节pH至中性，过滤，用异丙醇重结晶得到类白色固体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯(Ⅰ-a)1.240g，收率40.1％，产品纯度98.2％。

实施例23 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅰ-b)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的100mL的二口烧瓶中加入1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯(3.073g，10mmol)和冰乙酸(40mL)，室温搅拌下滴加30％双氧水(2.0mL，20mmol)，升至65～70℃反应，滴加30％双氧水(2.0mL，20mmol)，滴毕，继续反应，TLC监测反应结束。减压浓缩后，溶于乙酸(15mL)和乙酸酐(30mL)的混合液中，加入乙酸钾(1.96g，20mmol)，升温至75～85℃，TLC监测反应结束，减压浓缩，加入水并用氨水碱化，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，取有机相经水洗涤、干燥、过滤、浓缩后在10％的盐酸乙醇混合溶液中，回流反应，TLC监测反应结束，碳酸氢钠溶液调节pH至中性，过滤，用异丙醇重结晶得到类白色固体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅰ-b)1.245g，收率38.5％，产品纯度98.1％。实施例24 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸异丙酯(Ⅰ-c)的制备

在带有磁力搅拌、温度计的100mL的二口烧瓶中加入1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸异丙酯(3.214g，10mmol)和二氯甲烷30mL,将体系降至0℃，分批加入间氯过氧苯甲酸(2.416g，14mmol)，加毕，升至室温反应，TLC监测反应结束。加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭、饱和食盐水洗涤，干燥、过滤浓缩后，溶于乙酸(15mL)和乙酸酐(30mL)的混合液中，加入乙酸钠(1.64g，20mmol)，升温至75～85℃，TLC监测反应结束，减压浓缩，加入水20mL并用氨水碱化，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，取有机相经水洗、干燥、过滤、浓缩后在6％的盐酸甲醇混合溶液中，回流反应，TLC监测反应结束，碳酸氢钠溶液调节pH至中性，过滤，用异丙醇重结晶得到类白色固体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸异丙酯(Ⅰ-c)1.592g，收率47.2％，产品纯度98.7％。

最后应当说明的是，以上实施仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。