阅读说明：本技术 一种罗沙司他的制备方法 (Preparation method of Rosxastat ) 是由 杨志坤 彭磊 何伟 王珑霖 张燕 于 2020-06-08 设计创作，主要内容包括：一种罗沙司他的制备方法,以4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯、四甲基甲烷二胺为原料,于冰醋酸中,至反应完毕,得到1-((二甲氨基)甲基)-4-羟基-7-苯氧异喹啉基-3-羧酸甲酯,得到的1-((二甲氨基)甲基)-4-羟基-7-苯氧异喹啉基-3-羧酸甲酯溶于冰醋酸中,加入锌,再加入稀盐酸,至反应完毕,得到4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯；得到的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯与甘氨酸混合,溶于甲醇中,加入甲醇钠,至反应完毕,得到目标产物罗沙司他。本发明反应条件温和、操作简单可控,制备成本较低,适用于大规模工业化生产,得到的目标产物纯度高,满足企业生产要求。(A preparation method of Rosesastat comprises the steps of taking 4-hydroxy-7-phenoxyisoquinoline-3-methyl formate and tetramethylmethanediamine as raw materials, putting the raw materials into glacial acetic acid, obtaining 1- ((dimethylamino) methyl) -4-hydroxy-7-phenoxyisoquinolyl-3-carboxylic acid methyl ester after the reaction is finished, dissolving the obtained 1- ((dimethylamino) methyl) -4-hydroxy-7-phenoxyisoquinolyl-3-carboxylic acid methyl ester into the glacial acetic acid, adding zinc, adding diluted hydrochloric acid, and obtaining 4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxyisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester after the reaction is finished; and mixing the obtained 4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxyisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester with glycine, dissolving in methanol, and adding sodium methoxide until the reaction is finished to obtain the target product of the rosixostat. The method has the advantages of mild reaction conditions, simple and controllable operation, low preparation cost, suitability for large-scale industrial production, high purity of the obtained target product and capability of meeting the production requirements of enterprises.)

一种罗沙司他的制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种罗沙司他的制备方法。

背景技术

罗沙司他是一种新型低氧诱导因子(HIF)-脯氨酰羟化酶(PH) 酶抑制剂，通过稳定HIF，抑制其降解，激活相关基因的转录，产生相应的生理反应，适度增加促红素的浓度，提高促红细胞生成素 (EPO)受体的敏感性，协调红细胞的生成，降低铁调素水平，增加转铁蛋白受体含量及活性，促进铁的吸收利用，而且耐受良好。罗沙司他的化学结构式如下式所示：

发明专利WO2014/14834公开了该化合物的合成方法，反应过程如下路线所示：

该路线中A1制备A2反应时间长，需要30小时左右，转化率低，约为60％～70％，不能有效满足企业生产需求。A3采用钯炭加氢还原制备，还具有一定的操作难度和风险。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种罗沙司他的制备方法，其反应条件温和、操作简单可控，制备成本较低，适用于大规模工业化生产，得到的目标产物纯度高，满足企业生产要求。

本发明的技术方案是：一种罗沙司他的制备方法，包括以下步骤：

1)以4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯、四甲基甲烷二胺为原料，溶于冰醋酸中，至反应完毕，得到1-((二甲氨基)甲基)-4-羟基-7-苯氧异喹啉基-3-羧酸甲酯；

2)将步骤1)得到的1-((二甲氨基)甲基)-4-羟基-7-苯氧异喹啉基-3-羧酸甲酯溶于冰醋酸中，加入锌，再加入盐酸，至反应完毕，得到4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯；

3)将步骤2)得到的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯与甘氨酸混合，溶于甲醇中，加入甲醇钠，至反应完毕，得到目标产物罗沙司他。

本发明的合成路线如下：

进一步的，步骤1)中4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯、四甲基甲烷二胺的摩尔比为1：1-1.5。

优选的，步骤1)中4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯、四甲基甲烷二胺的摩尔比为1：1.2。

进一步的，步骤1)反应的温度为55-60℃。

进一步的，步骤2)中1-((二甲氨基)甲基)-4-羟基-7-苯氧异喹啉基-3-羧酸甲酯、锌、盐酸的溶质的摩尔比为1：2-5：0.1-0.2。

优选的，步骤2)中1-((二甲氨基)甲基)-4-羟基-7-苯氧异喹啉基-3-羧酸甲酯、锌、盐酸的溶质的摩尔比为1：2.5：0.15。

进一步的，步骤2)反应完毕后，过滤，除去锌，加入二氯甲烷和水的混合物，振荡分层，取有机相，水相用二氯甲烷萃取，与有机相合并，蒸干有机相，得到4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯。

进一步的，步骤3)反应完毕后，降温，过滤，滤饼经干燥后放入水和乙酸乙酯混合液中搅拌，分层，取水相，滴加冰醋酸，降温析晶，过滤，滤饼用丙酮精制，得到目标产物罗沙司他。

进一步的，所述锌为粉末状和/或颗粒状和/或片状。

采用上述技术方案具有以下有益效果：

1、本发明利用1-((二甲氨基)甲基)-4-羟基-7-苯氧异喹啉基 -3-羧酸甲酯在冰醋酸中，与锌反应(还原)，并添加盐酸，提供氢离子，增强锌的还原性，起到催化反应的作用。合成得到4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯的反应快、花费时间短，仅需6h左右即反应完毕，合成过程中使用的溶剂单一，仅为冰醋酸，减少辅料的使用量，可有效降低企业生产、管理成本，且可避免传统合成方法中使用钯碳加氢反应带来的操作风险，减少反应工序，有效降低了物料成本和生产周期。

2、本发明合成得到式3中间体后，使用水和二氯甲烷进行萃取处理，可高效除去式3中间体中的金属盐类无机杂质，提高式3中间体的纯度，利于后续合成目标产物的纯度，并提高目标产物的收率。

3、采用本发明制备方法制备罗沙司他，由式2制备式3的反应时间仅为6h左右，与传统合成路线相比，合成效率大幅提高；制备得到的罗沙司他的收率在85％-90％，原料利用率高，罗沙司他的纯度在95％以上，满足企业的生产需求。

下面结合

具体实施方式

作进一步的说明。

附图说明

图1为实施例5目标产品的液相色谱图；

图2为实施例5目标产品的核磁图；

图3为实施例5目标产物的质谱图。

具体实施方式

本发明中，使用的4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯，购自天津法莫西医药科技公司，纯度≥99.0％；四甲基甲烷二胺，购自常州迈乐凯医药科技有限公司，纯度≥98.0％；甘氨酸，西亚试剂，≥98.0％，甲醇钠，含量5mol/L。

实施例1

1-((二甲氨基)甲基)-4-羟基-7-苯氧异喹啉基-3-羧酸甲酯(式2) 的制备，反应式如下：

在250ml三口圆底烧瓶中，加入20g4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3- 甲酸甲酯(式1)，8.3g四甲基二胺，30g冰醋酸。加料完毕后，升温至55～60℃，反应12小时，至液相中原料基本反应完毕。降温，得到含有1-((二甲氨基)甲基)-4-羟基-7-苯氧异喹啉基-3-羧酸甲酯的冰醋酸溶液，液相纯度97.0～98.5％。

实施例2

4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯的制备，反应式如下：

在1L四口瓶中加入25g含有1-((二甲氨基)甲基)-4-羟基-7- 苯氧异喹啉基-3-羧酸甲酯(式2)的冰醋酸溶液，13g锌粉，搅拌，然后加入5％稀盐酸7.5g，升温至50～60℃，至液相中原料基本反应完毕，降温，过滤，滤液旋蒸，得到4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉 -3-羧酸甲酯(式3)，其纯度为96.9％，收率为87.7％。

实施例3

4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯的制备

在1L四口瓶中加入25g含有1-((二甲氨基)甲基)-4-羟基-7- 苯氧异喹啉基-3-羧酸甲酯(式2)的冰醋酸溶液，13g片状锌片，搅拌，加入5％稀盐酸7.5g，升温至50～60℃。至液相中原料基本反应完毕，降温，过滤，滤液旋蒸，得到4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉 -3-羧酸甲酯(式3)。

实施例4

4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯的制备

在1L四口瓶中加入25g含有1-((二甲氨基)甲基)-4-羟基-7- 苯氧异喹啉基-3-羧酸甲酯(式2)的冰醋酸溶液，13g颗粒状锌粒，搅拌，加入5％稀盐酸7.5g，升温至50～60℃。至液相中原料基本反应完毕，，降温，过滤，滤液旋蒸，得到4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯(式3)。

实施例5

罗沙司他(式4)的制备，反应式如下：

取20g 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯(式3)和13g 甘氨酸，溶于200ml甲醇中，滴加的100g甲醇钠甲醇溶液。升温至回流反应。至液相中原料基本反应完毕，时间为16h左右，降温过滤，滤饼经干燥后放入水和乙酸乙酯混合液中搅拌，分层，取水相，滴加冰醋酸，降温析晶，过滤，滤饼用丙酮精制，得到罗沙司他(式4) 16g，收率为70.2％，其液相色谱图如图1所示，可以得知，目标产物罗沙司他的纯度为99％以上，其核磁图如图2所示，其质谱图如图 3所示，由图2、图3可知，得到的目标产物即为罗沙司他。