阅读说明：本技术 一种吡唑解草酯的制备方法 (Preparation method of mefenpyr-diethyl ) 是由 施冠成 胡浩杰 孟海成 于 2020-05-30 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种吡唑解草酯的制备方法,具体包括以下步骤：(a)取2-氯乙酰乙酸乙酯、2,4-二氯苯胺、无机酸和水混合,后加入亚硝酸钠水溶液形成反应体系进行重氮化及取代反应,得到2-氯-2-(2,4-二氯苯重氮基)乙酰乙酸乙酯；(b)向反应体系中加入无机碱调节PH至5～7,后加入碳酸氢盐水溶液进行水解反应,得到2-氯-2-(2,4-二氯苯腙基)乙酸乙酯,再依次加入阻聚剂、甲基丙烯酸乙酯和碳酸氢盐水溶液进行环化反应,经后处理得到吡唑解草酯。与现有技术相比,本发明重氮化及取代反应生成的中间体稳定,不需要分离中间体,方法操作简便、反应条件温和,水解用碳酸氢钠(或碳酸氢钾),原料价格便宜,用量少。(The invention relates to a preparation method of mefenpyr-diethyl, which specifically comprises the following steps: (a) mixing ethyl 2-chloroacetoacetate, 2, 4-dichloroaniline, inorganic acid and water, and adding a sodium nitrite aqueous solution to form a reaction system for diazotization and substitution reaction to obtain 2-chloro-2- (2, 4-dichlorobenzen diazo) ethyl acetoacetate; (b) adding inorganic base into a reaction system to adjust the pH value to 5-7, then adding a bicarbonate aqueous solution to perform hydrolysis reaction to obtain 2-chloro-2- (2, 4-dichlorophenylhydrazone) ethyl acetate, then sequentially adding a polymerization inhibitor, ethyl methacrylate and a bicarbonate aqueous solution to perform cyclization reaction, and performing post-treatment to obtain mefenpyr diethyl. Compared with the prior art, the intermediate generated by diazotization and substitution reaction is stable, the intermediate does not need to be separated, the method is simple and convenient to operate, the reaction condition is mild, sodium bicarbonate (or potassium bicarbonate) is used for hydrolysis, the raw material is cheap, and the using amount is small.)

一种吡唑解草酯的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化合物领域，具体涉及一种吡唑解草酯的制备方法。

背景技术

吡唑解草酯(mefenpyr-diethyl)是1999年英国Brighton植保会议公布的新的除草剂安全剂，属于吡唑类解毒剂，由安万特公司开发，与除草剂一起使用可使小麦、大麦等免受药害。目前主要有以下制备方法：

EP0635996公开了以2,4-二氯苯胺为原料，经重氮化反应制备2,4-二氯苯肼，再与草酰氯单乙酯缩合反应，再用五氯化磷氯化合成中间体2-氯-2-(2,4-二氯苯腙基)乙酸乙酯，2-氯-2-(2,4-二氯苯腙基)乙酸乙酯再与甲基丙烯酸乙酯环化反应合成吡唑解草酯。该工艺复杂，反应得率低，三废严重。

CN102816118A公开了以2,4-二氯苯胺为原料，经重氮化反应制备2,4-二氯苯盐酸重氮盐，再与2-氯代乙酰乙酸乙酯在醋酸钠催化下反应合成中间体2-氯-2-(2,4-二氯苯腙基)乙酸乙酯，2-氯-2-(2,4-二氯苯腙基)乙酸乙酯再与甲基丙烯酸乙酯环化反应合成吡唑解草酯，具体如下式所示：

该工艺需要先分离每一步制得的中间体后再进行下一步反应，耦合制备中间体2-氯-2-(2,4-二氯苯腙基)乙酸乙酯时所采用的催化剂醋酸钠的摩尔用量是原料2,4-二氯苯胺摩尔用量的6～10倍，成本高，三废多，2,4-二氯苯胺重氮化反应生成的重氮盐在中性时温度10℃以上不稳定，会快速分解，碱性时分解更快，重氮盐不稳定会带来安全隐患。该专利中在第一步反应制备2,4-二氯苯胺重氮盐时，假如碰到比如停电等意外情况而造成重氮盐溶液得不到冷却，温度升高会带来由于重氮盐分解造成安全事故。

发明内容

本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种吡唑解草酯的制备方法，生成的中间体2-氯-2-(2,4-二氯苯重氮基)乙酰乙酸乙酯稳定，不需要分离，减少分离的步骤，方法操作简便、反应条件温和，原料用量少。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种吡唑解草酯的制备方法，所述制备方法具体包括以下步骤：

(a)取2-氯乙酰乙酸乙酯、2,4-二氯苯胺、无机酸和水混合，后加入亚硝酸钠水溶液形成反应体系进行重氮化及取代反应，得到2-氯-2-(2,4-二氯苯重氮基)乙酰乙酸乙酯，具体如下式(Ⅰ)(无机酸以盐酸为例)：

(b)向反应体系中加入无机碱调节PH至5～7，后加入碳酸氢盐水溶液与2-氯-2-(2,4-二氯苯重氮基)乙酰乙酸乙酯进行水解反应，得到2-氯-2-(2,4-二氯苯腙基)乙酸乙酯，具体如下式(Ⅱ)(碳酸氢盐以碳酸氢钠为例)：

再依次加入阻聚剂、甲基丙烯酸乙酯和碳酸氢盐水溶液与2-氯-2-(2,4-二氯苯腙基)乙酸乙酯进行环化反应，具体如下式(Ⅲ)：

经后处理得到吡唑解草酯。

优选地，步骤(a)中，所述的无机酸为盐酸或硫酸。

优选地，步骤(a)中，重氮化及取代反应的温度为-10～15℃，优选为-10～10℃，时间为2～5h，优选为2-2.5h。

优选地，步骤(a)中，2,4-二氯苯胺、2-氯乙酰乙酸乙酯、无机酸和亚硝酸钠的摩尔比为1:(1～2):(2～5):(1～2)。进一步优选地，2,4-二氯苯胺、2-氯乙酰乙酸乙酯、无机酸和亚硝酸钠的摩尔比为1:(1～1.11):(2～3):(1.11～1.33)。

优选地，步骤(b)中，所述的碳酸氢盐水溶液为碳酸氢钠水溶液或碳酸氢钾水溶液。

优选地，步骤(b)中，所述的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾，阻聚剂为对苯二酚。

优选地，步骤(b)中，阻聚剂与2-氯乙酰乙酸乙酯的质量比为0.1:(50～100)，甲基丙烯酸乙酯与2-氯乙酰乙酸乙酯的质量比为(60～80):(50～100)，无机碱与无机酸的摩尔比为(1～4):(2～5)。进一步优选地，阻聚剂与2-氯乙酰乙酸乙酯的质量比为0.1:(50～55)，甲基丙烯酸乙酯与2-氯乙酰乙酸乙酯的质量比为60:(50～55)，无机碱与无机酸的摩尔比为(1～2):(2～3)。

优选地，步骤(b)中，水解反应的温度为10～60℃，优选为25～35℃，时间为2～5h，优选为4～5h。

优选地，步骤(b)中，环化反应的温度为50～80℃，优选为60～65℃，时间为8～12h，优选为10～12h。

优选地，步骤(b)中，水解反应时，加入的碳酸氢盐与2,4-二氯苯胺的摩尔比为(1～2):1，优选为4:3。

优选地，步骤(b)中，环化反应时，加入的碳酸氢盐水溶液中含有的碳酸氢盐与2,4-二氯苯胺的摩尔比为(1～2):1，优选为4:3。

优选地，步骤(b)中，后处理具体依次为：分层、减压浓缩、甲醇重结晶、过滤和干燥，将产物在35～40℃下干燥至恒重即可。

本发明采用一锅法制备吡唑解草酯，具体为：在重氮化反应前预先加入2-氯代乙酰乙酸乙酯，再滴加亚硝酸钠，重氮化反应时重氮盐会瞬间与2-氯乙酰乙酸乙酯发生取代反应形成稳定的中间体2-氯-2-(2,4-二氯苯重氮基)乙酰乙酸乙酯；中间体2-氯-2-(2,4-二氯苯重氮基)乙酰乙酸乙酯不需要分离，加入无机碱将反应体系中和至PH为5～7，然后加入碳酸氢钠(或碳酸氢钾)与2-氯-2-(2,4-二氯苯重氮基)乙酰乙酸乙酯进行水解反应，制备2-氯-2-(2,4-二氯苯腙基)乙酸乙酯；2-氯-2-(2,4-二氯苯腙基)乙酸乙酯也不需要分离，加入阻聚剂防止甲基丙烯酸乙酯反生自身聚合，在水解反应中，碳酸氢钠(或碳酸氢钾)中和反应生成的醋酸，在环化反应中，碳酸氢钠(或碳酸氢钾)中和反应生成的氯化氢，甲基丙烯酸乙酯与2-氯-2-(2,4-二氯苯腙基)乙酸乙酯进行反应，制备吡唑解草酯。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：1、重氮化及取代反应阶段，由于体系中存在乙酰乙酸乙酯，重氮化反应生成的2,4-二氯苯胺重氮盐马上与乙酰乙酸乙酯反应生成稳定的中间体，避免了2,4-二氯苯胺重氮盐单独存在，中间体2-氯-2-(2,4-二氯苯重氮基)乙酰乙酸乙酯经测试在本发明的反应体系中温度80℃以下不会分解，在含水情况下部分会水解为2-氯-2-(2,4-二氯苯腙基)乙酸乙酯(266.9℃分解)，以免重氮盐分解产生意外，解决了重氮化反应中由于重氮盐分解引起的安全问题；2、采用一锅法，代替多步中间体分离后反应，不需要分离中间体，减少分离的步骤；3、方法操作简便、反应条件温和；4、水解采用碳酸氢钠(或碳酸氢钾)代替醋酸钠，原料价格便宜，碳酸氢钠(或碳酸氢钾)用量少，最低等摩尔量即可，可以降低生产成本，减少固废，便于工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。

实施例1

一种吡唑解草酯的制备方法，具体为：将55克2-氯乙酰乙酸乙酯(0.33摩尔)、49克2,4-二氯苯胺(0.3摩尔)、73克质量百分比浓度为30％的盐酸(0.6摩尔)、200毫升水加入到1升反应瓶中，冷却至-10℃，在-10～0℃的温度下保温约2小时，滴加亚硝酸钠(0.33摩尔)水溶液(23克亚硝酸钠溶于80毫升水)，滴加结束保温半小时，得到较稳定的中间体2-氯-2-(2,4-二氯苯重氮基)乙酰乙酸乙酯，反应方程式如下式所示：

经测试，在该反应体系中80℃的温度下，也能稳定不分解。

接着半小时内滴加入约40克质量百分比浓度为30％的液碱(可为碳酸氢钠)(0.3摩尔)中和反应体系中过剩的盐酸，调节PH至7，再升温至30℃约1小时滴加入的碳酸氢钠水溶液(25.2克即0.3摩尔碳酸氢钠溶解于300毫升水)，升温至30～35℃然后保温3小时得到中间体2-氯-2-(2,4-二氯苯腙基)乙酸乙酯的固液悬浮液，反应方程式如下式所示：

加入0.1克对苯二酚(0.0009摩尔)，加入60克甲基丙烯酸乙酯(0.526摩尔)，升温至60℃，然后在60～65℃的温度下保温约2小时，后滴加碳酸氢钾水溶液(40克碳酸氢钾即0.4摩尔溶于150毫升水)，滴加结束后保温8小时，反应方程式如下式所示：

之后分层，下层油层减压浓缩回收甲基丙烯酸乙酯，甲醇重结晶，过滤和在35～40℃下干燥至恒重，得到104克吡唑解草酯，以2,4-二氯苯胺计算吡唑解草酯的产率为92.8％。

实施例2

一种吡唑解草酯的制备方法，具体为：将50克2-氯乙酰乙酸乙酯(0.3摩尔)、49克2,4-二氯苯胺(0.3摩尔)、110克质量百分比浓度为30％的盐酸(0.9摩尔)、200毫升水加入到1升反应瓶中，冷却至0℃，在0～10℃的温度下保温约1小时，滴加亚硝酸钠(0.4摩尔)水溶液(28克亚硝酸钠溶于90毫升水)，滴加结束保温1小时，得到较稳定的中间体2-氯-2-(2,4-二氯苯重氮基)乙酰乙酸乙酯。

接着半小时内滴加入约80克质量百分比浓度为30％的液碱(可为氢氧化钾)(0.6摩尔)中和反应体系中过剩的无机酸，调节PH至6，升温至25～30℃约1小时再滴加入碳酸氢钾水溶液(30克碳酸氢钾即0.3摩尔溶于120毫升水)，然后保温4小时得到中间体2-氯-2-(2,4-二氯苯腙基)乙酸乙酯的固液悬浮液，反应方程式如下式所示：

加入0.1克对苯二酚，加入60克甲基丙烯酸乙酯(0.526摩尔)，升温至60℃，然后在60～65℃的温度下保温约2小时，后滴加碳酸氢钾水溶液(40克碳酸氢钾即0.4摩尔溶于150毫升水)，滴加结束后保温10小时，之后分层，下层油层减压浓缩回收甲基丙烯酸乙酯，甲醇重结晶，过滤和在35～40℃下干燥至恒重，得到101克吡唑解草酯，以2,4-二氯苯胺计算吡唑解草酯的产率为90.2％。

实施例3

一种吡唑解草酯的制备方法，具体为：将100克2-氯乙酰乙酸乙酯(0.6摩尔)、49克2,4-二氯苯胺(0.3摩尔)、184克质量浓度30％盐酸(1.5摩尔)、200毫升水加入2升反应瓶中，冷却至10℃，在10～15℃约4小时滴加亚硝酸钠(0.4摩尔)水溶液(42克亚硝酸钠溶于135毫升水)，滴加结束保温半小时，得到较稳定的中间体2-氯-2-(2,4-二氯苯重氮基)乙酰乙酸乙酯，接着1小时滴加入约160克质量浓度30％液碱(可为氢氧化钾)(1.2摩尔)中和反应体系中过剩的酸，调节PH至6，再升温至20～25℃约1小时滴加入碳酸氢钾(0.3摩尔)水溶液(30克碳酸氢钾溶于120毫升水)，然后保温4小时得到中间体2-氯-2-(2,4-二氯苯腙基)乙酸乙酯固液悬浮液，加入0.1克对苯二酚，加入80克甲基丙烯酸乙酯，升温至60℃，然后约2小时60～65℃滴加碳酸氢钾(0.4摩尔)水溶液(40克碳酸氢钾溶于150毫升水)，滴加结束保温6小时，分层，下层油层减压浓缩回收甲基丙烯酸乙酯，甲醇重结晶，过滤和在35～40℃下干燥至恒重，得到96克吡唑解草酯，以2,4-二氯苯胺计算吡唑解草酯的产率为85.7％。

对比例1

一种现有的吡唑解草酯的制备方法：在反应瓶中投入350毫升盐酸和400毫升水，开搅拌，再投入100克2,4-二氯苯胺，冷却至0℃以下(-10℃以上)，开始滴加亚硝酸钠水溶液(44克亚硝酸钠，100毫升水)，滴加时间2-2.5小时。整个滴加过程保证料温在-5～0℃之间，生成的重氮盐待用。

在另一反应瓶中投入600毫升甲醇和200毫升水，在搅拌下投入400克醋酸钠，再加入110克氯代乙酰乙酸乙酯。降温至15℃，开始滴加重氮液，整个滴加时间约1小时。滴加结束，再保温3小时，保温结束，出料，抽滤，分析，得到2-氯-2-(2,4-二氯苯腙基)-乙酸乙酯171克，含量95％，收率94.9％。熔点：95～98℃。

在反应瓶中投入500克甲基丙烯酸乙酯和450克(95％)-氯2-(2,4-二氯苯腙基)-乙酸乙酯，再加入三乙胺10克和2,5-二叔丁基对苯二酚2克，升温至60℃开始滴加碳酸氢钾溶液(150克碳酸氢钾溶解于550毫升水)，约3小时滴完。滴加结束，保温2.5小时，静置30分钟，分出下层废水。开始升温，高真空脱溶，脱溶结束，加入350毫升甲醇，降温，待温度到-5℃，离心，得到505克产品，含量95.2％，收率88％。熔点：50～52℃。

比较实施例1-3及对比例1，可看到，本发明的反应步骤简单，吡唑解草酯的产率可高达92.8％，且不会发生安全事故。

上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。