一种银催化合成全取代的吡唑类化合物的方法
阅读说明：本技术 一种银催化合成全取代的吡唑类化合物的方法 (Method for synthesizing fully-substituted pyrazole compound by silver catalysis ) 是由 吕兰兰 陈剑伟 刘晓艺 王亦纯 刘建全 于 2021-09-14 设计创作，主要内容包括：本申请公开了一种银催化合成全取代的吡唑类化合物的方法,在有机溶剂体系中,以1,4-恶二唑-5-酮类化合物和炔类化合物为原料,以碘化银为催化剂,70-80℃下搅拌反应2.5-3.5h,通过TLC跟踪检测至反应完全,反应液后处理后得到吡唑类化合物；有机溶剂为甲苯；1,4-恶二唑-5-酮类化合物、炔类化合物的投料摩尔比为1：3。本发明操作简单,原料和试剂易得,反应条件温和,反应体系绿色环保,产物易分离纯化,适用于合成各种高度官能化的全取代的吡唑类化合物,特别适用于大规模的工业生产,可以高效、高收率地制得高纯度的全取代的吡唑类化合物。(The application discloses a method for synthesizing a fully-substituted pyrazole compound by silver catalysis, which comprises the steps of taking 1, 4-oxadiazole-5-ketone compounds and alkyne compounds as raw materials and silver iodide as a catalyst in an organic solvent system, stirring and reacting for 2.5-3.5h at 70-80 ℃, tracking and detecting by TLC until the reaction is complete, and carrying out aftertreatment on reaction liquid to obtain the pyrazole compound; the organic solvent is toluene; the feeding molar ratio of the 1, 4-oxadiazole-5-ketone compound to the alkyne compound is 1: 3. the method has the advantages of simple operation, easily obtained raw materials and reagents, mild reaction conditions, green and environment-friendly reaction system, easy separation and purification of products, suitability for synthesizing various highly functionalized fully substituted pyrazole compounds, particular suitability for large-scale industrial production, and capability of preparing the highly pure fully substituted pyrazole compounds with high efficiency and high yield.)
技术领域
本发明属于精细化工有机合成技术领域，具体涉及一种银催化合成全取代的吡唑类化合物的方法。
背景技术
吡唑是一类重要的五元含氮杂环化合物。其中，多取代吡唑类化合物可作为某些医药、农药的中间体，在医药、农药的研究开发中占有十分重要的地位。在医药领域，吡唑类化合物具有多种生理功效，如止痛、消炎、抗心律失常、抗痉挛等。如塞拉昔布(Celecoxib)，是一种非甾体抗炎药，它具有抗炎、镇痛和解热作用；保泰松(Phenylbutazone)在与中枢神经系统相关的疾病治疗中展现了良好的效果；氨基比林(Aminophenazone)是一种解热镇痛药，用于发热、头痛、关节痛、神经痛、痛经及活动性风湿症等；安乃近(Metamizole SodiumTablets)是氨基比林和亚硫酸钠相结合的产物，它的解热镇痛作用较氨基比林更强。在农药领域，吡唑类化合物具有杀菌、杀虫和除草的活性。因此，吡唑类化合物具有广阔的研究和开发前景。吡唑不仅广泛存在于许多天然产物和生物活性分子中，而且还是一类重要的有机合成中间体，所以发展吡唑环的合成方法一直是有机合成化学的重要研究课题之一。
目前主要有以下三种合成吡唑类化合物的方法，一是由1,3-二羰基化合物和肼类化合物的环化反应合成吡唑类化合物；二是由腙及其类似物合成吡唑类化合物；三是由叠氮或重氮反应合成吡唑类化合物。但是这些合成方法还有一些缺陷，例如：底物范围窄、反应条件苛刻、产物产率低等，不符合原子经济性，缺乏实用价值。因此，开发寻找一种新型实用的合成全取代吡唑的方法具有着重要的意义。
发明内容
解决的技术问题：
针对现有技术的不足，本申请解决了目前存在的底物范围窄、反应条件苛刻、产物产率低等难题；提供了一种银催化合成全取代的吡唑类化合物的方法，条件温和，产物收率高。
技术方案：
为实现上述目的，本申请通过以下技术方案予以实现：
一种银催化合成全取代的吡唑类化合物的方法，在有机溶剂体系中，以式(1)所示的1,4-恶二唑-5-酮类化合物和式(2)所示的炔类化合物为原料，以碘化银为催化剂，在70-80℃下搅拌反应2.5-3.5h，通过TLC跟踪检测至反应完全，反应液经过后处理得到式(3)所示的全取代的吡唑类化合物；所述有机溶剂为甲苯；1,4-恶二唑-5-酮类化合物、炔类化合物的投料摩尔比为1：3；
R1为氢或溴，R2为氢、烷基、烷氧基(单取代或三取代)、杂芳基或卤素(单取代或双取代)，R3为甲基或乙基。
进一步的，所述碘化银与式(1)所示的1,4-恶二唑-5-酮类化合物的物质的量比为1:3。
进一步的，所述甲苯的用量以式(1)所示的1,4-恶二唑-5-酮类化合物的物质的量为4mL/mmol。
进一步的，所述TLC跟踪检测所用的展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝10：1，V/V。
进一步的，所述反应液经过后处理的具体过程为：反应完全后，将反应液倾入30mL水中，用乙酸乙酯萃取，然后用水反洗有机相，经无水氯化钙干燥、减压蒸馏后再经硅胶柱层析分离，层析分离后所得洗脱液减压蒸馏，制得式(3)所示的全取代的吡唑类化合物。
进一步的，所述硅胶柱层析的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝10：1，V/V。
进一步的，所述乙酸乙酯萃取条件为每次10mL，萃取3次；所述水反洗有机相条件为每次10mL，反洗3次。
进一步的，所述反映完全的特征是通过TLC检测到1,4-恶二唑-5-酮类化合物已消失，且有新物质生成。
有益效果：
本申请提供了一种银催化合成全取代的吡唑类化合物的方法，与现有技术相比，具备以下有益效果：
1、选用碘化银作催化剂，一锅法制备，操作简单，原料和试剂易得，反应条件温和，反应体系绿色环保，产物易分离纯化，适用于合成各种高度官能化的全取代的吡唑类化合物，特别适用于大规模的工业生产，可以高效、高收率地制得高纯度的全取代的吡唑类化合物。
2、在本申请提供的方法下，反应时间缩减至3小时左右，反应效率大大提升。
3、在本申请提供的方法下，产物收率高达92％，是一种较好的全取代的吡唑类化合物。
附图说明
：图1为本申请吡唑3a的1H-NMR的核磁共振谱图；
图2为本申请吡唑3a的13C-NMR的核磁共振谱图；
图3为本申请吡唑3b的1H-NMR的核磁共振谱图；
图4为本申请吡唑3b的13C-NMR的核磁共振谱图；
图5为本申请吡唑3c的1H-NMR的核磁共振谱图；
图6为本申请吡唑3c的13C-NMR的核磁共振谱图；
图7为本申请吡唑3d的1H-NMR的核磁共振谱图；
图8为本申请吡唑3d的13C-NMR的核磁共振谱图。
具体实施方式
下面结合实例对本发明的具体实施方式及工作过程作进一步说明。
实施例1：
吡唑衍生物3a的制备：
向带有磁力搅拌装置的25mL史莱克瓶中加入甲苯4mL、1.0mmol 1,4-恶二唑-5-酮1a0.472g，和3.0mmol丁炔二酸二甲酯2a0.28mL，加入30％mmol碘化银0.070g，搅拌均匀后，将其放入80℃油浴中继续搅拌2.5-3.5h。TLC跟踪检测底物消失，所述TLC跟踪检测所用的展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝10：1，V/V，反应结束。将反应液倾入30mL水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，然后用水反洗有机相，所述乙酸乙酯萃取条件为每次10mL，萃取3次；所述水反洗有机相条件为每次10mL，反洗3次；经过无水氯化钙干燥、减压蒸馏得到粘稠的固体，最后经过硅胶柱层析，所述硅胶柱层析的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝10：1，V/V，层析分离后所得洗脱液减压蒸馏，得到黄色液体，经过NMR、MS证实为吡唑衍生物3a，其收率为70％。
谱图解析数据3a：
黄色油状液体；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64-7.62(m,1H,ArH),7.38-7.35(m,3H,ArH),7.34-7.27(m,3H,ArH),7.21-7.13(m,3H,ArH),7.11-7.04(m,3H,ArH),6.11(s,1H,CH),3.99(s,3H,CH3),3.57(s,3H,CH3)(图1)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ162.8,162.3,150.5,144.4,141.5,140.5,133.0,132.5,129.9,129.7,129.3,128.4,123.9,122.6,120.4,117.8,117.7,108.0,73.9,53.7,51.6(图2)；HRMS(ESI-TOF)m/z calculated forC25H20Br2N2O4[M+H]+:570.9863 found:570.9842。
实施例2：
用1b代替实例1中的1a，其他条件同实例1，其收率为78％。
谱图解析数据3b：
黄色固体；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.37(m,2H,ArH),7.30(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.25-7.15(m,4H,ArH),7.10-7.06(m,2H,ArH),7.04-7.00(m,1H,ArH),6.98-6.94(m,2H,ArH),5.94(s,1H,CH),3.99-3.98(m,3H,CH3),3.89-3.88(m,3H,CH3),3.56(s,3H,CH3)(图3)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ163.3,162.7,156.7,150.8,145.0,142.4,131.9,129.6,129.3,128.9,128.7,124.7,121.0,118.84,118.78,115.5,111.1,106.8,69.3,55.5,53.5,51.5(图4)；HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C26H23BrN2O5[M+H]+:523.0863 found:523.0848。
实施例3：
用1c代替实例1中的1a，其他条件同实例1，其收率为80％。
谱图解析数据3c：
黄色油状液体；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.33(m,4H,ArH),7.31-7.27(m,2H,ArH),7.14-7.12(m,2H,ArH),7.09-7.05(m,4H,ArH),6.06(s,1H,CH),3.98(s,3H,CH3),3.58(s,3H,CH3)(图5)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ162.7,162.2,161.8(d,JF-C＝250.9Hz),150.3,144.5,141.3,136.7(d,JF-C＝3.5Hz),132.6,131.0(d,JF-C＝8.6Hz),129.4,124.1,122.6(d,JF-C＝9.6Hz),120.4,119.9(d,JF-C＝24.1Hz),117.9,117.8,115.8(d,JF-C＝21.1Hz),107.6,73.3,53.7,51.6(图6)；HRMS(ESI-TOF)m/z calculated forC25H19Br2FN2O4[M+H]+:588.9768 found:588.9749。
实施例4：
用1d代替实例1中的1a，其他条件同实例1，其收率为81％。
谱图解析数据3d：
黄色油状液体；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝1.2Hz,1H,ArH),7.39-7.34(m,2H,ArH),7.32-7.26(m,4H,ArH),7.12-7.05(m,5H,ArH),6.05(s,1H,CH),3.98(s,3H,CH3),3.58(s,3H,CH3)(图7)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ162.7,162.1,150.2,144.6,141.2,139.2,134.7,132.6,132.5,130.7,129.4,128.8,124.1,122.8,120.3,118.0,117.7,107.4,73.4,53.7,51.7(图8)；HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C25H19Br2ClN2O4[M+H]+:604.9473found:604.9451。
实施例5：
用1e代替实例1中的1a，其他条件同实例1，其收率为75％。
谱图解析数据3e：
黄色油状液体；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H,ArH),7.37-7.35(m,2H,ArH),7.31-7.26(m,2H,ArH),7.24-7.23(m,1H,ArH),7.16-7.12(m,3H,ArH),7.09-7.03(m,3H,ArH),6.06(s,1H,CH),3.98(s,3H,CH3),3.57(s,3H,CH3),2.34(s,3H,CH3)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ162.9,162.4,150.5,144.3,141.6,140.0,137.4,133.3,132.5,129.6,129.3,123.8,122.3,120.3,117.7,117.6,108.2,73.7,53.7,51.6,20.8；HRMS(ESI-TOF)m/zcalculated for C26H22Br2N2O4[M+H]+:585.0019 found:584.9997。
实施例6：
用1f代替实例1中的1a，其他条件同实例1，其收率为81％。
谱图解析数据3f：
黄色油状液体；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.28(m,4H,ArH),7.16-7.14(m,2H,ArH),7.10-7.05(m,3H,ArH),6.68(s,2H,ArH),5.40(s,1H,CH),3.96-3.94(m,3H,CH3),3.85-3.84(m,3H,CH3),3.74-3.70(m,6H,CH3),3.74-3.70(m,6H,CH3),3.66-3.65(m,3H,CH3)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ163.1,162.4,153.3,151.2,143.3,142.2,136.9,132.4,129.4,123.8,120.5,119.0,117.7,116.9,109.9,103.8,76.2,60.8,55.9,53.6,51.8；HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C28H27BrN2O7[M+H]+:583.1074 found:583.1053。
实施例7：
用1g代替实例1中的1a，其他条件同实例1，其收率为90％。
谱图解析数据3g：
黄色油状液体；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40-8.38(m,1H,ArH),7.94-7.86(m,2H,ArH),7.60-7.49(m,4H,ArH),7.37-7.35(m,2H,ArH),7.28-7.24(m,3H,ArH),7.14-7.12(m,2H,ArH),7.07-7.03(m,3H,ArH),6.35(s,1H,CH),4.00-3.97(m,3H,CH3),3.43(s,3H,CH3)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ163.1,162.5,151.1,144.3,141.5,138.1,133.9,132.5,130.3,129.4,129.0,128.9,126.5,126.3,125.8,125.7,124.0,123.0,120.7,118.0,117.8,107.9,71.2,53.7,51.5；HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C29H23BrN2O4[M+H]+:543.0914 found:543.0893。
实施例8：
用1h代替实例1中的1a，其他条件同实例1，其收率为92％。
谱图解析数据3h：
黄色油状液体；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.26(m,8H,ArH),7.11-6.98(m,6H,ArH),5.45-5.42(m,1H,CH),3.96-3.94(m,3H,CH3),3.60(s,3H,CH3)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ163.1,162.4,151.0,148.0,147.5,144.1,141.6,135.8,132.5,129.4,123.7,120.73,120.68,117.9,117.1,108.4,107.8,107.6,101.2,75.7,53.6,51.6；HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C26H21BrN2O6[M+H]+:537.0656 found:537.0637。
实施例9：
用1i代替实例1中的1a，其他条件同实例1，其收率为87％。
谱图解析数据3i：
黄色油状液体；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.43(m,2H,ArH),7.42-7.38(m,5H,ArH),7.36-7.34(m,2H,ArH),7.06-7.04(m,2H,ArH),7.00-6.98(m,2H,ArH),5.42(s,1H,CH),3.95(s,3H,CH3),3.59(s,3H,CH3)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ162.9,162.3,150.1,144.1,141.5,141.2,132.6,128.9,128.4,127.2,120.7,118.8,118.2,116.3,108.4,75.9,53.6,51.7；HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C25H20Br2N2O4[M+H]+:570.9863 found:570.9842。
实施例10：
用1i代替实例1中的1a，其他条件同实例1，其收率为87％。
谱图解析数据3i：
黄色油状液体；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.43(m,2H,ArH),7.42-7.38(m,5H,ArH),7.36-7.34(m,2H,ArH),7.06-7.04(m,2H,ArH),7.00-6.98(m,2H,ArH),5.42(s,1H,CH),3.95(s,3H,CH3),3.59(s,3H,CH3)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ162.9,162.3,150.1,144.1,141.5,141.2,132.6,128.9,128.4,127.2,120.7,118.8,118.2,116.3,108.4,75.9,53.6,51.7；HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C25H20Br2N2O4[M+H]+:570.9863 found:570.9842。
最后说明的是，以上实施方式仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域普通技术人员对本发明的技术方案所做的其他修改或者等同替换，只要不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
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