阅读说明：本技术 一种合成对异丁氧基苄胺的方法 (Method for synthesizing p-isobutoxybenzylamine ) 是由 朱翼鸣 倪燕霞 于 2020-06-13 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种合成对异丁氧基苄胺的方法,采用对羟基苯甲醇为原料,该方法先将对羟基苯甲醇和卤代异丁烷反应得到对异丁氧基苯甲醇,然后经过氯代与氨解等一系列步骤得到对异丁氧基苄胺,避免使用相对苛刻具有一定危险性的还原条件,且产出的对异丁氧基苄胺纯度高,品质优良,是一条优异的具有工业化前景的路线。(The invention provides a method for synthesizing p-isobutoxybenzylamine, which adopts p-hydroxybenzyl alcohol as a raw material, the p-isobutoxybenzyl alcohol is obtained by the reaction of the p-hydroxybenzyl alcohol and halogenated isobutane, and then the p-isobutoxybenzylamine is obtained through a series of steps of chlorination, ammonolysis and the like, the use of relatively harsh reducing conditions with certain danger is avoided, and the produced p-isobutoxybenzylamine has high purity and excellent quality, and is an excellent route with industrial prospect.)

一种合成对异丁氧基苄胺的方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种合成对异丁氧基苄胺的方法。

背景技术

匹莫范色林(哌马色林)是由美国阿卡迪亚制药公司研发的一种新型口服帕金森精神病治疗药物，商品名Pimavanserin。对异丁氧基苄胺是合成匹莫范色林(哌马色林)的一种关键中间体，其结构式如下：

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对异丁氧基苄胺现有的国内外专利及文献报道主要集中在两个起始原料，分别为对羟基苯甲醛和对羟基苯乙腈。

以对羟基苯甲醛为起始原料，在醛基与氨或羟胺缩合成中间体后需要使用硼氢化钠类还原试剂或涉及以钯碳，雷尼镍等催化剂存在下加氢等步骤以生成对应的苄胺，在工业化生产上存在一定的危险性，同时对生产设备要求较高。

以对羟基苯乙腈为起始原料，在还原腈基过程中需要使用四氢锂铝或涉及在催化剂存在下加氢等步骤以生成对应的苄胺，在放大过程中具有一定的危险性存在，不利于工业化安全生产。

此外，国内专利CN108250087A以对羟基苯乙酸为起始原料，经过酯化、取代、水解、氯代/氨解、霍夫曼降解、酯水解等共计六步合成对异丁氧基苄胺，虽然反应条件较为温和，但反应步骤相对较长，且在霍夫曼降解步骤使用试剂DBU及NBS等，不利于工业化生产及降低成本。

发明内容

本发明提供了一种对异丁氧基苄胺的合成方法，该合成方法反应条件温和，不涉及使用相对危险性较大试剂，工艺后处理简单，且有较高收率，产品纯度较好，是一条具备工业化前景的路线。

本发明的具体方案为:（1）对羟基苯甲醇与卤代异丁烷发生取代反应，得到对异丁氧基苯甲醇;（2）对异丁氧基苯甲醇与氯化试剂反应，得到对异丁氧基苄氯;（3）对异丁氧基苄氯与氨解试剂反应，得到对异丁氧基苄胺。

发明对异丁氧基苄胺的合成路线如下:

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本发明对异丁氧基苄胺的具体合成工艺如下。

步骤（1）中，所述的取代反应在碱的条件下进行，所述的碱一般为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、二异丙基乙胺、三乙胺等中的一种，此外可以加入一定量的碘化钾、四正丁基溴化铵等催化剂促进反应进行，作为优选，所述取代反应在碳酸钾的作用下进行。

步骤（1）中，所述的取代反应原料为卤代异丁烷，所述的卤代异丁烷一般为氯代异丁烷、溴代异丁烷、碘代异丁烷等中的一种，作为优选，所述取代反应的原料为溴代异丁烷，反应速率与收率相对较高。

步骤（1）中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等中的一种，作为优选，所述取代反应以N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，对原料及无机盐有较好溶解性加快反应速率。

步骤（2）中，所述氯代试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、氯化磷等中的一种，此外可以加入一定量的N,N-二甲基甲酰胺、吡啶等催化剂促进反应进行，作为优选，所述氯化反应在二氯亚砜的作用下进行，一定反应温度条件下相对温和，收率高。

步骤（2）中，所述溶剂为无溶剂或二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚和二氧六环等中的一种，作为优选，所述氯化反应在溶剂二氯乙烷中进行，回收利用率高。

步骤（3）中，所述氨解反应的催化剂为氧化铜、氧化亚铜、氯化亚铜、氯化铜、碘化亚铜、乌洛托品等中的一种或多种的组合，作为优选，所述氨解反应在催化剂氧化铜的作用下进行，收率相对较高。

步骤（3）中，所述氨解试剂为氨水、液氨、碳酸铵、醋酸铵等中的一种，作为优选，所述氨解反应在氨水中进行，成本相对便宜，工业化操作简便，安全性强。

步骤（3）中，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯溶剂中的一种或无溶剂状态下进行氨解反应，作为优选，所述氨解反应在溶剂水中进行。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步详细阐述。

实施例1。

(1)对异丁氧基苯甲醇的合成。

250ml反应瓶中投入对羟基苯甲醇20g，碳酸钾22.3g，N,N-二甲基甲酰胺120g，室温搅拌中滴加入溴代异丁烷33.1g，滴毕升温至90℃，TLC跟踪反应至原料反应完全，将反应液降至室温，过滤除去不溶物，减压回收N,N-二甲基甲酰胺及低沸物，得到对异丁氧基苯甲醇粗品，粗品经过减压精馏后得到对异丁氧基苯甲醇26.2g（收率90.2%）。

(2)对异丁氧基苄氯的合成。

250ml反应瓶中投入对异丁氧基苯甲醇20g，二氯乙烷60g，搅拌溶清，降温至5℃以下，缓慢滴加入二氯亚砜39.6g,滴加完毕，保温1小时，保温结束后，缓慢升温至80℃反应，TLC跟踪反应至原料反应完全，将反应液降至室温，减压回收二氯乙烷及过量二氯亚砜，剩余物加入40g乙酸乙酯溶解，在有机相中加入20g饱和碳酸氢钠溶液调至中性，分出有机层，用无水硫酸镁除水浓缩后得到对异丁氧基苄氯19.3g（收率87.3%）。

(3)对异丁氧基苄胺的合成。

250ml反应瓶中投入25%氨水41.1g，催化剂氧化铜2.0g，5℃下搅拌滴加入对异丁氧基苄氯20g，滴毕升温至10℃反应，TLC跟踪反应至原料反应完全，过滤除去不溶物，减压抽出过量氨气，经过减压精馏后得到淡黄色液体对异丁氧基苄胺纯品14.6g（收率80.8%），GC＞99%。

实施例2。

(1)对异丁氧基苯甲醇的合成。

250ml反应瓶中投入对羟基苯甲醇20g，碳酸钠25.6g，碘化钾2g，乙腈100g，室温搅拌中滴加入氯代异丁烷44.7g，滴毕升温至65℃，TLC跟踪反应至原料反应完全，将反应液降至室温，过滤除去不溶物，减压回收乙腈及低沸物，得到对异丁氧基苯甲醇粗品，粗品经过减压精馏后得到对异丁氧基苯甲醇25.1g（收率86.5%）。

(2)对异丁氧基苄氯的合成。

250ml反应瓶中投入对异丁氧基苯甲醇20g，二氯甲烷40g，搅拌溶清，降温至5℃以下，缓慢滴加入二氯亚砜26.4g及0.2g N,N-二甲基甲酰胺，滴加完毕保温1小时，保温结束后，缓慢升温至30℃反应，TLC跟踪反应至原料反应完全，将反应液降至室温，减压回收二氯甲烷及过量二氯亚砜，剩余物加入60g甲苯溶解，在有机相中加入30g饱和碳酸钠溶液调至中性，分出有机层，用无水硫酸钠除水浓缩后得到对异丁氧基苄氯18.8g（收率85.2%）。

(3)对异丁氧基苄胺的合成。

250ml反应瓶中投入甲醇60g，降温至5℃以下，通入液氨8.6g，通毕，加入催化剂氯化亚铜1.0g，搅拌滴加入对异丁氧基苄氯20g，滴毕升温至60℃反应，TLC跟踪反应至原料反应完全，过滤除去不溶物，减压抽出过量氨气及回收甲醇，得到对异丁氧基苄胺粗品，粗品经过减压精馏后得到淡黄色液体对异丁氧基苄胺纯品13.8g（收率76.2%），GC＞99%。

实施例3。

(1)对异丁氧基苯甲醇的合成。

250ml反应瓶中投入对羟基苯甲醇20g，三乙胺32.6g，二甲亚砜80g，室温搅拌中滴加入碘代异丁烷31.1g，滴毕升温至80℃，TLC跟踪反应至原料反应完全，将反应液降至室温，过滤除去不溶物，减压回收二甲基亚砜及低沸物，得到对异丁氧基苯甲醇粗品，粗品经过减压精馏后得到对异丁氧基苯甲醇纯品25.6g（收率88.2%）。

(2)对异丁氧基苄氯的合成。

250ml反应瓶中投入对异丁氧基苯甲醇20g，二氯乙烷80g，搅拌溶清，降温至5℃以下，缓慢滴加入三氯氧磷34g及0.2g吡啶，滴加完毕保温1小时，保温结束后，缓慢升温至50℃反应，TLC跟踪反应至原料反应完全，将反应液降至室温，减压回收二氯乙烷及过量三氯氧磷，剩余物加入60g乙酸乙酯溶解，在有机相中加入40g饱和碳酸氢钠溶液调至中性，分出有机层，用无水氯化钙除水浓缩后得到对异丁氧基苄氯18.4g（收率83.3%）。

(3)对异丁氧基苄胺的合成。

250ml反应瓶中投入乙醇80g，碳酸铵38.7g和催化剂碘化亚铜1.5g，降温至5℃以下，滴加入对异丁氧基苄氯20g，滴毕升温至80℃反应，TLC跟踪反应至原料反应完全，过滤除去不溶物，减压回收乙醇，得到对异丁氧基苄胺粗品，粗品经过减压精馏后得到淡黄色液体对异丁氧基苄胺纯品13.4g（收率74.4%），GC＞99%。

以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。