阅读说明：本技术 一种琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法 (Method for synthesizing metoprolol succinate isomer impurity ) 是由 李宗涛 王孟 杨学谦 任中强 范立柱 冯宇 朱建益 宋迎春 翟民 刘素静 于 2020-05-14 设计创作，主要内容包括：本发明属于药物化学技术领域,具体涉及一种琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法。所述合成方法,以对甲氧基乙基苯酚为原料,经过缩合反应、开环反应、氧化反应、还原胺化反应、水解反应5步反应制得琥珀酸美托洛尔异构体杂质。本发明所述的合成方法,共5步反应,原料易得,总收率大于30％,对采用外标法来严格控制琥珀酸美托洛尔异构体杂质含量做出贡献；其合成方法操作简单,反应条件温和,产物纯度高,适用于药品质量研究,为提高琥珀酸美托洛尔原料药的质量提供保证。(The invention belongs to the technical field of pharmaceutical chemistry, and particularly relates to a method for synthesizing metoprolol succinate isomer impurities. The synthesis method comprises the steps of taking p-methoxyethyl phenol as a raw material, and carrying out 5-step reactions including condensation reaction, ring opening reaction, oxidation reaction, reductive amination reaction and hydrolysis reaction to obtain metoprolol succinate isomer impurities. The synthesis method disclosed by the invention has the advantages that 5 steps of reaction are carried out, the raw materials are easy to obtain, the total yield is more than 30%, and the method contributes to the strict control of the content of the metoprolol succinate isomer impurities by adopting an external standard method; the synthetic method is simple to operate, mild in reaction conditions and high in product purity, is suitable for medicine quality research, and provides guarantee for improving the quality of the metoprolol succinate bulk drug.)

一种琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法。

背景技术

琥珀酸美托洛尔，化学名为：1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐，商品名为：倍他乐克，由阿斯利康公司开发，于1992年获FDA批准用于治疗高血压和心绞痛。它是一种选择性的β1受体阻滞剂，与肾上腺素及去甲肾上腺素竞争，在受体的位置保护心脏，抑制心脏收缩力，阻止神经冲动和避免过度兴奋，是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一，对由缺氧引起的心绞痛也有很好的疗效。其结构式如下：

琥珀酸美托洛尔的制备过程普遍以对甲氧基乙基苯酚为起始物料，与环氧氯丙烷经缩合反应得到中间体3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷，再与异丙胺通过开环反应得到美托洛尔，此开环反应主要以异丙胺进攻1位碳原子为主，可能有微量的异丙胺进攻2位碳原子生成美托洛尔异构体，如下所示：

为保证临床用药安全，需要对琥珀酸美托洛尔中的异构体杂质进行质量控制。由于琥珀酸美托洛尔制备过程中只有微量异构体杂质产生，不易分离纯化作为杂质对照品。现阶段仅有一篇文献报道了该杂质类似物的合成路线，但该文献报道路线反应条件苛刻，需升温至190℃进行反应，文献如下：《.beta.-Adrenoceptor studies.5.Proton NMR andIR spectroscopic analysis of the conformation of the hydrohalide saltsof.beta.-adrenoceptor-blocking aryloxypropanolamines.Evidence for a seven-membered ring structure with participation of two hydrogen bonds》Journal ofMedicinal Chemistry,1979,Vol.22,No.4,p441。

因此，研究一种温和制备琥珀酸美托洛尔异构体杂质的方法非常有必要。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法，原料易得，反应条件温和，总收率高，产物纯度高，为提高琥珀酸美托洛尔原料药的质量提供保证。

本发明所述的琥珀酸美托洛尔异构体杂质，以对甲氧基乙基苯酚为原料，经过缩合反应、开环反应、氧化反应、还原胺化反应、水解反应5步反应制得。

合成路线如下所示：

本发明所述的琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法，具体包括以下步骤：

(1)对甲氧基乙基苯酚与环氧氯丙烷于溶剂中，在碱作用下，经缩合反应制得化合物1；

(2)化合物1于溶剂中，在碱作用下，与苯甲酸经开环反应制得化合物2；

(3)化合物2于溶剂中，经氧化反应制得化合物3；

(4)化合物3与异丙胺于溶剂中，经还原胺化反应制得化合物4；

(5)化合物4于溶剂中，经碱水解反应制得异构体；

其中，上述化合物1-4及异构体的结构式如下所示：

步骤(1)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种以任意比例的混合液，优选乙醇。

步骤(1)中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种，优选碳酸钾或氢氧化钠。

步骤(1)中，所述的环氧氯丙烷与对甲氧基乙基苯酚的摩尔比为2～4：1。

步骤(2)中，所述的溶剂为甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、DMF或DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液，优选乙腈。

步骤(2)中，所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸钠中的一种，优选碳酸氢钠。

步骤(3)中，所述的溶剂为二氯甲烷，氧化反应采用的氧化剂为氯铬酸吡啶盐(PCC)。

步骤(4)中，所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙腈、四氢呋喃或甲苯中的一种或几种以任意比例的混合液，优选二氯甲烷。

步骤(4)中，所述的还原采用的还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的一种。

步骤(5)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种与水的混合溶液，优选甲醇。

步骤(5)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种，优选氢氧化钠。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

1、本发明所述的琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法，共5步反应，原料易得，总收率大于30％，对采用外标法来严格控制琥珀酸美托洛尔异构体杂质含量做出贡献。

2、本发明合成方法操作简单，反应条件温和，产物纯度高，适用于药品质量研究，为提高琥珀酸美托洛尔原料药的质量提供保证。

附图说明

图1是本发明实施例10制备的琥珀酸美托洛尔异构体杂质的核磁图谱；

图2是本发明实施例10制备的琥珀酸美托洛尔异构体杂质的质谱；

图3是本发明实施例10制备的琥珀酸美托洛尔异构体杂质的液相纯度图谱。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限定本发明。

实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。

实施例1

化合物1的合成

将对甲氧基乙基苯酚(1.5g，9.9mmol)溶于10mL乙醇中，加入到25mL反应瓶中，加入氢氧化钠(0.6g，15.0mmol)，搅拌，加入环氧氯丙烷(2.8g，30.0mmol)，升温至60±2℃，搅拌4小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝5：1，V/V)，将反应液倒入纯化水(30mL)中，用乙酸乙酯(10mL)萃取，保留乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得无色油状物1.6g，即化合物1，收率77％。

实施例2

化合物2的合成

将化合物1(1.6g，7.7mmol)溶于10mL乙腈中，加入到25mL反应瓶中，加入苯甲酸(1.1g，9.1mmol)，搅拌，加入碳酸氢钠(0.8g，9.5mmol)，升温至50±2℃，搅拌6小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝2：1，V/V)，过滤除去碳酸氢钠后减压蒸馏，所得剩余物经柱层析分离提纯，得无色粘稠油状物2.1g，即为化合物2，收率83％。

实施例3

化合物3的合成

将化合物2(2.1g，6.3mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入到25mL反应瓶中，加入氯铬酸吡啶盐(2.0g，9.4mmol)，室温搅拌，搅拌2小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝2：1，V/V)，将反应液倒入纯化水(10mL)中，搅拌5分钟，静置分层，保留二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得无色油状物1.8g，即化合物3，收率87％。

实施例4

化合物4的合成

将化合物3(1.8g，5.5mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入到25mL反应瓶中，搅拌，加入异丙胺(0.5g，8.5mmol)，硼氢化钠(0.4g，10.6mmol)，搅拌6小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝1：1，V/V)，将反应液倒入纯化水(10mL)中，搅拌5分钟，静置分层，保留二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得类白色固体1.5g，即化合物4，收率73％。

实施例5

异构体的合成

将化合物4(1.5g，4.0mmol)溶于5mL乙醇中，加入到25mL反应瓶中，搅拌，加入氢氧化钠(0.4g，10.0mmol)和纯化水(1mL)，升温至50±2℃，搅拌2小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝1：1，V/V)，将反应液倒入纯化水(20mL)中，加入乙酸乙酯(10mL)，搅拌5分钟，静置分层，保留乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得类白色固体0.9g，即异构体，收率84％，五步总收率34％。

实施例6

化合物1的合成

将对甲氧基乙基苯酚(15.2g，99.9mmol)溶于100mL甲醇中，加入到250mL反应瓶中，加入碳酸钾(20.7g，150.0mmol)，搅拌，加入环氧氯丙烷(27.8g，300.0mmol)，升温至60±2℃，搅拌4小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝5：1，V/V)，将反应液倒入纯化水(300mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，保留乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得无色油状物15.8g，即化合物1，收率76％。

实施例7

化合物2的合成

将化合物1(15.8g，75.9mmol)溶于100mL四氢呋喃中，加入到250mL反应瓶中，加入苯甲酸(11.1g，90.9mmol)，搅拌，加入碳酸钾(12.8g，92.8mmol)，升温至50±2℃，搅拌6小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝2：1，V/V)，过滤除去碳酸钾后减压蒸馏，所得剩余物经柱层析分离提纯，得无色粘稠油状物20.8g，即为化合物2，收率83％。

实施例8

化合物3的合成

将化合物2(20.8g，63.0mmol)溶于100mL二氯甲烷中，加入到250mL反应瓶中，加入氯铬酸吡啶盐(20.4g，94.5mmol)，室温搅拌，搅拌2小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝2：1，V/V)，将反应液倒入纯化水(100mL)中，搅拌5分钟，静置分层，保留二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得无色油状物17.6g，即化合物3，收率85％。

实施例9

化合物4的合成

将化合物3(17.6g，53.5mmol)溶于100mL二氯甲烷中，加入到250mL反应瓶中，搅拌，加入异丙胺(4.7g，79.5mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(16.8g，79.3mmol)，搅拌6小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝1：1，V/V)，将反应液倒入纯化水(100mL)中，搅拌5分钟，静置分层，保留二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得类白色固体14.5g，即化合物4，收率73％。

实施例10

异构体的合成

将化合物4(14.5g，39.1mmol)溶于50mL甲醇中，加入到250mL反应瓶中，搅拌，加入氢氧化钠(3.2g，80.0mmol)和纯化水(10mL)，升温至50±2℃，搅拌2小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝1：1，V/V)，将反应液倒入纯化水(200mL)中，加入乙酸乙酯(100mL)，搅拌5分钟，静置分层，保留乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得类白色固体8.6g，即异构体，收率82％，五步总收率32％。

将制得的琥珀酸美托洛尔异构体杂质进行质谱、核磁结构数据、液相纯度分析，结果为MS-ES(m/z):268.1[M+H]⁺¹；H¹-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ:0.98(m,6H,2CH₃),2.72(t,2H,CH₂),2.92(m,2H,CH₂),3.23(s,3H,CH₃),3.41(m,1H,CH),3.45(m,1H,CH),3.47(m,2H,CH₂),3.81～3.88(m,2H,CH₂),6.83(d,2H,Ph),7.12(d,2H,Ph)。分析结果显示结构正确，纯度为98.6％。