阅读说明：本技术 一种氟苯尼考中间体的制备方法 (Preparation method of florfenicol intermediate ) 是由 袁庆 郑剑锋 康先禄 叶海波 于 2020-03-18 设计创作，主要内容包括：本发明属于药物合成技术领域。本发明公开了一种氟苯尼考中间体的制备方法,由环合物经过氟化反应和提纯后制得氟苯尼考中间体,其中氟化反应中采用以二氯甲烷为溶剂,在二甲胺中通入四氟乙烯气体制得的氟化试剂进行。本发明中采用了不同于现有技术中Ishikawa试剂的氟化试剂,避免了采用成本较高的六氟丙烯合成Ishikawa试剂,同时制备工艺的工艺条件更加温和,制备工艺更加简便；能够较大程度的降低氟苯尼考中间体及后续制备氟苯尼考的生产成本,具有广阔的市场前景。(The invention belongs to the technical field of drug synthesis. The invention discloses a preparation method of a florfenicol intermediate, which is characterized in that a cyclic compound is subjected to fluorination reaction and purification to prepare the florfenicol intermediate, wherein the fluorination reaction is carried out by adopting a fluorination reagent prepared by taking dichloromethane as a solvent and introducing tetrafluoroethylene gas into dimethylamine. The method adopts a fluorination reagent different from the Ishikawa reagent in the prior art, avoids the synthesis of the Ishikawa reagent by adopting hexafluoropropylene with higher cost, and simultaneously has the advantages of milder process conditions and simpler and more convenient preparation process; the production cost of the florfenicol intermediate and the subsequent preparation of the florfenicol can be greatly reduced, and the method has wide market prospect.)

一种氟苯尼考中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种氟苯尼考中间体的制备方法。

背景技术

氟苯尼考又称氟甲砜霉素、氟砜尼可，是一类化学合成的并专门用于动物保健市场的广谱抗菌药，其结构与甲砜霉素相似，有两个手性中心，四个对应异构体，其杀菌能力为甲砜霉素的10倍之多，而且安全高效，特别是物氯霉素类抗生素的致再生障碍性贫血。目前已在世界上20多个国家批准上市。

氟苯尼考的合成工艺路线较多，大部分合成都是按专利US5382673介绍的一种使用D-苏式对甲砜基苯基丝氨酸乙酯经硼氢化钾还原、二氯乙腈环合,反应得到环合物噁唑啉(也称为(4R,5R)-2-(1,1-二氯甲基)-4-羟甲基-5-(4-甲发砜基苯基)-4,5-噁唑啉)。环合物噁唑啉经Ishikawa试剂氟化,然后水解制得氟苯尼考。但是制作流程较为复杂，首先在反应釜中加入二氯甲烷与二乙胺均匀后，10℃以下缓慢通入六氟丙烯，室温搅拌18小时才得到氟化试剂，其次才能将环合物噁唑啉与lshikawa试剂在100℃左右氟化2小时回收溶剂；将产物加到醋酸钠、异丙醇水溶液中,回流4小时,水解后回收溶剂,浓缩、结晶、离心,精制而得成品。如中国专利公开号CN103304505A于2013年9月18日公开了一种氟苯尼考中间体的制备方法，该专利技术方案中同样使用环合物噁唑啉作为起始反应物，该工艺也使用由二氯甲烷、二乙胺和六氟丙烯制备获得的Ishikawa试剂进行氟化反应，氟化完成后经碱溶液水洗后回收二氯甲烷，再制取氟苯尼考。该工艺尽管有效改变了氟苯尼考的颜色及杂质含量，并且具有95％的收率，但是未改变采用价格较高的六氟丙烯来制备Ishikawa试剂进而进行氟化反应的方法，仍然具有较高的成本及较严苛的工艺条件，其并不能令人满意。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种不采用Ishikawa试剂氟化以环合物为起始反应物制备氟苯尼考中间体氟代物的制备方法,具有较高的收率并且较大程度的降低了生产成本。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于：

由环合物经过氟化反应和提纯后制得氟苯尼考中间体；

环合物为

氟苯尼考中间体为

本发明的制备方法，以(4R,5R)-2-(1,1-二氯甲基)-4-羟甲基-5-(4一甲发砜基苯基)-4,5-噁唑啉环合物(以下简称：环合物)干品经氟化反应、水洗提纯后制备得到氟苯尼考中间体。

作为优选，氟化反应以二氯甲烷为溶剂，以环合物和氟化试剂为反应原料。

作为优选，氟化反应中，环合物与氟化试剂的重量比为1：2.5-2.8。

作为优选，氟化反应的温度为75-85℃，反应时间为1-4小时。

作为优选，氟化反应的温度为85℃，反应时间为2小时。

作为优选，氟化试剂为以二氯甲烷为溶剂，在二甲胺中通入四氟乙烯气体制得。

作为优选，氟化试剂制备过程中，二甲胺冷却至-5℃及以下。

作为优选，氟化试剂制备过程中，四氟乙烯与二甲胺的重量比为1.5-2.5：1。

本发明中采用的新型氟化试剂较传统的Ishikawa试剂具有操作条件温和、成本低廉等优点。

作为优选，氟化反应具体为，在反应釜中加入环合物和二氯甲烷，然后想其中加入氟化试剂，封闭反应釜升温并保温保压反应，反应后降温，制得氟化反应产物。

作为优选，水洗过程具体为，将氟化反应产物用水洗涤后萃取分层，将其中二氯甲烷回收，加入甲醇升温溶清，加入炭脱色过滤，滤液冷冻后抽滤，制得氟苯尼考中间体。

本发明中的反应路线如下所示：

氟化试剂制备

环合物的氟化反应

本发明中关键工艺为两步，

第一步是制备氟化试剂，取四氟乙烯和二甲胺为原料，以二氯甲烷作为溶剂在低温下(-5℃)制备氟化试剂；

第二步是氟化反应，将环合物与氟化试剂在二氯甲烷溶液中保温保压反应，氟化反应产物经水洗、二氯甲烷回收等提纯处理得到氟代物即氟苯尼考中间体的固体。

其中第二步氟化反应后的提纯工艺具体为，先将氟化反应产物水洗后萃取，回收二氯甲烷，然后再采用甲醇溶清，通过活性炭吸附脱色，然后降温至0℃±2℃抽滤，得到氟代物即氟苯尼考中间体。

因此，本发明具有以下有益效果：本发明中采用了不同于现有技术中Ishikawa试剂的氟化试剂，避免了采用成本较高的六氟丙烯合成Ishikawa试剂，同时制备工艺的工艺条件更加温和，制备工艺更加简便；能够较大程度的降低氟苯尼考中间体及后续制备氟苯尼考的生产成本，具有广阔的市场前景。

附图说明

图1为实施例1中产物氟苯尼考中间体的HPLC高效液相色谱检测报告；

图2为实施例2中产物氟苯尼考中间体的HPLC高效液相色谱检测报告；

图3为实施例3中产物氟苯尼考中间体的HPLC高效液相色谱检测报告；

图4为实施例4中产物氟苯尼考中间体的HPLC高效液相色谱检测报告；

图5为实施例5中产物氟苯尼考中间体的HPLC高效液相色谱检测报告；

图6为实施例6中产物氟苯尼考中间体的HPLC高效液相色谱检测报告。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步的说明。

显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

氟苯尼考中间体的制备方法：

a)氟化试剂制备：往500ml烧瓶中加入200g二氯甲烷，加入22g二甲胺搅拌降温至-5℃并控制温度为-5℃±2℃缓慢通入四氟乙烯33g，通毕维持-5℃搅拌10分钟制得氟化试剂待用；

b)氟化反应：往不锈钢反应釜中加入100g环合物干品，投入200g二氯甲烷，转入上述制备好的氟化试剂，密闭反应釜盖；开始电加热升温至85℃并保温保压2小时；保温完成后降温至30℃，得氟化反应产物；

c)水洗提纯：开盖转移氟化反应产物至1000ml烧瓶中，往烧瓶中加入200g水搅拌30分钟静置1小时分层，取下层二氯甲烷层，将二氯甲烷层转入500ml烧瓶内进行回收二氯甲烷至干，有氟苯尼考中间体固体析出；往烧瓶中加入400g甲醇升温溶清后加入2g活性炭进行脱色并过滤；滤饼用适量甲醇漂洗，合并滤液和洗液，降温至0℃±2℃抽滤，得到氟苯尼考中间体湿品，烘干后得到氟苯尼考中间体干品93.5g，收率92.95％；如图1所示，在12.388min处的特征峰为本发明中的氟苯尼考中间体的特征峰，产物中氟苯尼考中间体的含量为97.6％。

实施例2

氟苯尼考中间体的制备方法：

a)氟化试剂制备：往500ml烧瓶中加入200g二氯甲烷，加入22g二甲胺搅拌降温至-5℃并控制温度为-5℃±2℃缓慢通入四氟乙烯40g，通毕维持-5℃搅拌10分钟制得氟化试剂待用；

b)氟化反应：往不锈钢反应釜中加入100g环合物干品，投入200g二氯甲烷，转入上述制备好的氟化试剂，密闭反应釜盖；开始电加热升温至85℃并保温保压2小时；保温完成后降温至30℃，得氟化反应产物；

c)水洗提纯：开盖转移氟化反应产物至1000ml烧瓶中，往烧瓶中加入200g水搅拌30分钟静置1小时分层，取下层二氯甲烷层，将二氯甲烷层转入500ml烧瓶内进行回收二氯甲烷至干，有氟苯尼考中间体固体析出；往烧瓶中加入400g甲醇升温溶清后加入2g活性炭进行脱色并过滤；滤饼用适量甲醇漂洗，合并滤液和洗液，降温至0℃±2℃抽滤，得到氟苯尼考中间体湿品，烘干后得到氟苯尼考中间体干品94.7g，收率94.14％；如图2所示，在12.505min处的特征峰为本发明中的氟苯尼考中间体的特征峰，产物中氟苯尼考中间体的含量为97.7％。

实施例3

氟苯尼考中间体的制备方法：

a)氟化试剂制备：往500ml烧瓶中加入200g二氯甲烷，加入22g二甲胺搅拌降温至-5℃并控制温度为-5℃±2℃缓慢通入四氟乙烯47g，通毕维持-5℃搅拌10分钟制得氟化试剂待用；

b)氟化反应：往不锈钢反应釜中加入100g环合物干品，投入200g二氯甲烷，转入上述制备好的氟化试剂，密闭反应釜盖；开始电加热升温至85℃并保温保压2小时；保温完成后降温至30℃，得氟化反应产物；

c)水洗提纯：开盖转移氟化反应产物至1000ml烧瓶中，往烧瓶中加入200g水搅拌30分钟静置1小时分层，取下层二氯甲烷层，将二氯甲烷层转入500ml烧瓶内进行回收二氯甲烷至干，有氟苯尼考中间体固体析出；往烧瓶中加入400g甲醇升温溶清后加入2g活性炭进行脱色并过滤；滤饼用适量甲醇漂洗，合并滤液和洗液，降温至0℃±2℃抽滤，得到氟苯尼考中间体湿品，烘干后得到氟苯尼考中间体干品96g，收率95.43％；如图3所示，在12.243min处的特征峰为本发明中的氟苯尼考中间体的特征峰，产物中氟苯尼考中间体的含量为98.1％。

实施例4

氟苯尼考中间体的制备方法：

a)氟化试剂制备：往500ml烧瓶中加入200g二氯甲烷，加入22g二甲胺搅拌降温至-5℃并控制温度为-5℃±2℃缓慢通入四氟乙烯55g，通毕维持-5℃搅拌10分钟制得氟化试剂待用；

b)氟化反应：往不锈钢反应釜中加入100g环合物干品，投入200g二氯甲烷，转入上述制备好的氟化试剂，密闭反应釜盖；开始电加热升温至85℃并保温保压2小时；保温完成后降温至30℃，得氟化反应产物；

c)水洗提纯：开盖转移氟化反应产物至1000ml烧瓶中，往烧瓶中加入200g水搅拌30分钟静置1小时分层，取下层二氯甲烷层，将二氯甲烷层转入500ml烧瓶内进行回收二氯甲烷至干，有氟苯尼考中间体固体析出；往烧瓶中加入400g甲醇升温溶清后加入2g活性炭进行脱色并过滤；滤饼用适量甲醇漂洗，合并滤液和洗液，降温至0℃±2℃抽滤，得到氟苯尼考中间体湿品，烘干后得到氟苯尼考中间体干品95.1g，收率94.54％；如图4所示，在12.208min处的特征峰为本发明中的氟苯尼考中间体的特征峰，产物中氟苯尼考中间体的含量为98.0％。

实施例5

氟苯尼考中间体的制备方法：

a)氟化试剂制备：往500ml烧瓶中加入200g二氯甲烷，加入15.9g二甲胺搅拌降温至-5℃并控制温度为-5℃±2℃缓慢通入四氟乙烯34.1g，通毕维持-5℃搅拌10分钟制得氟化试剂待用；

b)氟化反应：往不锈钢反应釜中加入100g环合物干品，投入200g二氯甲烷，转入上述制备好的氟化试剂，密闭反应釜盖；开始电加热升温至75℃并保温保压4小时；保温完成后降温至30℃，得氟化反应产物；

c)水洗提纯：开盖转移氟化反应产物至1000ml烧瓶中，往烧瓶中加入200g水搅拌30分钟静置1小时分层，取下层二氯甲烷层，将二氯甲烷层转入500ml烧瓶内进行回收二氯甲烷至干，有氟苯尼考中间体固体析出；往烧瓶中加入400g甲醇升温溶清后加入2g活性炭进行脱色并过滤；滤饼用适量甲醇漂洗，合并滤液和洗液，降温至0℃±2℃抽滤，得到氟苯尼考中间体湿品，烘干后得到氟苯尼考中间体干品92.5g，收率91.95％；如图5所示，在12.450min处的特征峰为本发明中的氟苯尼考中间体的特征峰，产物中氟苯尼考中间体的含量为96.0％。

实施例6

氟苯尼考中间体的制备方法：

a)氟化试剂制备：往500ml烧瓶中加入200g二氯甲烷，加入25.5g二甲胺搅拌降温至-5℃并控制温度为-5℃±2℃缓慢通入四氟乙烯54.5g，通毕维持-5℃搅拌10分钟制得氟化试剂待用；

b)氟化反应：往不锈钢反应釜中加入100g环合物干品，投入200g二氯甲烷，转入上述制备好的氟化试剂，密闭反应釜盖；开始电加热升温至80℃并保温保压1小时；保温完成后降温至30℃，得氟化反应产物；

c)水洗提纯：开盖转移氟化反应产物至1000ml烧瓶中，往烧瓶中加入200g水搅拌30分钟静置1小时分层，取下层二氯甲烷层，将二氯甲烷层转入500ml烧瓶内进行回收二氯甲烷至干，有氟苯尼考中间体固体析出；往烧瓶中加入400g甲醇升温溶清后加入2g活性炭进行脱色并过滤；滤饼用适量甲醇漂洗，合并滤液和洗液，降温至0℃±2℃抽滤，得到氟苯尼考中间体湿品，烘干后得到氟苯尼考中间体干品94.8g，收率94.24％；如图6所示，在11.606min处的特征峰为本发明中的氟苯尼考中间体的特征峰，产物中氟苯尼考中间体的含量为97.0％。

由上述实施例可以得知，本发明在不采用现有技术中Ishikawa试剂的条件下由(4R,5R)-2-(1,1-二氯甲基)-4-羟甲基-5-(4一甲发砜基苯基)-4,5-噁唑啉环合物干品经氟化反应、水洗提纯后制备得到氟苯尼考中间体，其收率达到了96％及以上。

应当理解的是，对于本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。