一类含氮手性配体及其在硫醚的不对称氧化反应中的应用
阅读说明：本技术 一类含氮手性配体及其在硫醚的不对称氧化反应中的应用 (Nitrogen-containing chiral ligand and application thereof in asymmetric oxidation reaction of thioether ) 是由 林国强 赵骞 冯陈国 付锐 张曙盛 孟娇龙 焦堂乾 陈亚恒 于 2020-06-05 设计创作，主要内容包括：本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一类含氮手性配体及其在硫醚的不对称氧化反应中的应用,更具体的公开了一类式(I)化合物作为手性配体在硫醚的不对称氧化反应中的应用,其中L选自或R选自C-(1-6)烷基、C-(6-10)芳基；R’选自C-(1-6)烷基,这类化合物在不对称氧化反应中具有较高的反应活性和对映选择性。。(The invention belongs to the technical field of organic synthesis, particularly relates to a nitrogenous chiral ligand and application thereof in asymmetric oxidation reaction of thioether, and more particularly discloses application of a compound shown as a formula (I) as a chiral ligand in asymmetric oxidation reaction of thioether, wherein L is selected from Or R is selected from C 1‑6 Alkyl radical, C 6‑10 An aryl group; r' is selected from C 1‑6 Alkyl radicals, compounds of this typeThe compound has higher reaction activity and enantioselectivity in asymmetric oxidation reaction.)
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一类含氮手性配体及其在硫醚的不对称氧化反应中的应用。
背景技术
迄今为止，硫醚的不对称氧化是制备手性亚砜最具有实用性的方法，在近三十多年一直是非常活跃的研究领域。
1984年，Kagan小组使用改良的Sharpless环氧化催化剂首次实现了硫醚的不对称氧化(Synthesis，1984,325-326；Tetrahedron Lett.1984,25,1049-1052)。基于Kagan体系的研究成果，人们相继对这一领域进行了深入研究，开发了一系列基于金属钛、钒、铝、铁、铜等催化体系(Tanaka,T.；Saito,B.；Katsuki,T.TetrahedronLett.2002,43,3259；Katsuki,T.J.Am.Chem.Soc.2007,129,8940；OMahony,G.E.；Ford,A.；Maguire,A.R.J.Org.Chem.2012,77,3288；Matsumoto,K.；Yamaguchi,T.；Katsuki,T.Chem.Commum.2008,1704.)，仅仅实现了一些比较简单的底物的转化。
2013年，受金属卟啉的启发，Gao使用一种手性四齿氮有机配体和金属锰化合物形成的络合物为催化剂，双氧水为氧化剂，成功实现了大位阻、长链或者支链类具有挑战的底物的转化(Dai,W.；Li,J.；Chen,B.；Li,G.；Lv,Y.；Wang,L.；Gao,S.Org.Lett.2013,15,5658)。
基于现有技术的研究，本发明人设计合成了一类新型手性氮氧配体，考察其在硫醚不对称氧化反应中的催化性能，获得了意料之外的效果。
发明内容
本发明提供了一类含氮配体化合物，其可以应用于硫醚的不对称氧化反应中，产物的对映选择性可达到95％以上，为化合物或药物的合成提供了新的选择。
根据本发明的第一方面，提供一种化合物，具有如下结构：
R选自C1-6烷基、C6-10芳基；
优选的，R选自为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基；
优选的，R’选自C1-6烷基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基。
本发明还提供制备式(Ic)所示的配体化合物的方法。
在一种实施方式中，提供一种制备式(I)所示的配体化合物的方法，反应路线如下：
其中R和R’如上所述；
优选的，R选自为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基；
优选的，R’选自C1-6烷基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基。
本发明所述的路线中，包括如下步骤：
式(II)和式(III)化合物在碱存在下反应，制得式Ic化合物；
优选的，路线所述方法具有下述1)-2)中任意一个或多个特征：
1)所述碱为有机胺；优选三乙胺或乙二胺；
2)反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或多种。
本发明还提供一种式(I)化合物作为手性配体在硫醚的不对称氧化反应中的应用：
L选自
R选自C1-6烷基、C6-10芳基；
R’选自C1-6烷基。
优选的，R选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基；
进一步优选的，R选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基。
本发明中，所述硫醚选自以下任一化学式所示的化合物：
本发明提供式(I)所示配体化合物在底物不对称氧化反应中的用途，例如可用于如下硫醚的不对称氧化反应中的应用：
本发明优选的化合物为用于硫醚不对称氧化反应中，产物的对映选择性ee值可达到95％以上，为化合物或药物的合成提供了新的选择。
具体实施方式
下面通过一些实施例详细说明本发明的具体实施步骤，不应将这些实施例当作本发明范围的限制。
实施例1的制备：
氮气保护下，100ml的圆底烧瓶中加入(S)-2-(2-胺基苯基)-4-(异丙基)-4,5-二氢恶唑(408mg,2.0mmol)，干燥的二氯甲烷5ml,一滴DMF，三乙胺(0.35mL,2.5mmol)，随后加入草酰氯(86uL,1.0mmol)，室温搅拌3h，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，直接柱层析提纯(PE:EA＝10:1-5:1)得白色固体(592mg,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝13.75(s,2H),8.90(d,J＝7.6Hz,2H),7.90(dd,J＝7.9,1.5Hz,2H),7.52(td,J＝7.6,1.6Hz,2H),7.16(td,J＝7.8,1.2Hz,2H),4.42(dd,J＝9.6,8.1Hz,2H),4.36–4.25(m,2H),4.09(t,J＝8.0Hz,2H),1.90(dp,J＝13.2,6.6Hz,2H),1.17(d,J＝6.7Hz,6H),1.05(d,J＝6.7Hz,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝162.6,159.3,138.6,132.2,129.3,123.4,120.0,114.8,73.0,69.4,33.2,18.7.
LRMS(ESI):463.2(M+H)+.
HRMS(ESI):calcd for C26H30N4O4(M+H)+:463.2340,found:463.2352.
实施例2的制备：
取25ml的圆底烧瓶，依次加入二甲基丙二酸(132mg,1.0mmol)，5ml干燥的二氯甲烷和一滴DMF，随后加入草酰氯(0.19ml,2.2mmol)，室温搅拌2h，溶液变浅绿色，有气体产生。化合物(S)-2-(2-胺基苯基)-4-(异丙基)-4,5-二氢恶唑(408mg,2.0mmol)溶于少量干燥的二氯甲烷被迅速加入，随后加入三乙胺(0.7mL,5.0mmol)，室温搅拌5h。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，直接柱层析提纯(PE:EA＝20:1-5:1)得淡黄色固体(202mg,40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝12.33(s,2H),8.72(d,J＝8.5Hz,2H),7.73(d,J＝7.9Hz,2H),7.36(dd,J＝10.9,4.9Hz,2H),6.98(t,J＝7.6Hz,2H),4.27–4.06(m,2H),4.06–3.83(m,4H),1.77(dq,J＝13.2,6.5Hz,2H),1.64(s,6H),0.80(dd,J＝43.2,6.8Hz,12H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝172.5,163.1,140.1,132.2,129.0,122.3,120.1,113.7,72.3,68.7,54.0,32.2,24.0,18.8.
LRMS(ESI):505.2(M+H)+.
HRMS(ESI):calcd for C29H36N4O4(M+H)+:505.2809,found:505.2819.
实施例3的制备：
参照实施例1，区别在于使用(S)-2-(2-胺基苯基)-4-(甲基)-4,5-二氢恶唑替代(S)-2-(2-胺基苯基)-4-(异丙基)-4,5-二氢恶唑，总收率为70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝13.78(s,2H),8.88(d,J＝7.5Hz,2H),7.90(dd,J＝7.8,1.5Hz,2H),7.51(td,J＝7.6,1.6Hz,2H),7.15(td,J＝7.8,1.2Hz,2H),4.40(dd,J＝9.6,8.1Hz,2H),4.35–4.23(m,2H),4.10(t,J＝8.0Hz,2H),1.23(d,J＝13.2,7.9Hz,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝162.0,159.1,138.7,132.0,129.5,123.9,119.0,115.8,73.0,69.4,19.9.
LRMS(ESI):407.2(M+H)+.
实施例4的制备：
参照实施例1，区别在于使用(S)-2-(2-胺基苯基)-4-(叔丁基)-4,5-二氢恶唑替代(S)-2-(2-胺基苯基)-4-(异丙基)-4,5-二氢恶唑，总收率为75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝13.71(s,2H),8.87(d,J＝7.6Hz,2H),7.85(dd,J＝7.9,1.5Hz,2H),7.52(td,J＝7.6,1.6Hz,2H),7.16(td,J＝7.8,1.2Hz,2H),4.42(dd,J＝9.6,8.1Hz,2H),4.36–4.25(m,2H),4.08(t,J＝8.0Hz,2H),1.25(s,18H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝162.6,159.3,138.6,132.2,129.3,123.4,120.0,114.8,73.0,69.4,33.9,123.7.
LRMS(ESI):491.2(M+H)+.
实施例5的制备：
参照实施例1，区别在于使用(S)-2-(2-胺基苯基)-4-(苯基)-4,5-二氢恶唑替代(S)-2-(2-胺基苯基)-4-(异丙基)-4,5-二氢恶唑，总收率为72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝13.72(s,2H；NH),8.93(dd,J＝8.5,0.8Hz,2H),7.86(dd,J＝7.9,1.6Hz,2H),7.49±7.55(m,2H),7.11±7.34(m,12H),4.78±4.87(m,2H),4.31(dd,J＝9.0,9.0Hz,2H),4.10(dd,J＝8.0,8.0Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝163.1,159.2,138.4,137.5,132.3,129.3,129.3,128.5,126.4,125.2,123.4,120.1,114.8,70.4,67.6；
LRMS(ESI):531.2(M+H)+.
实施例6-10的配体按照如下方案合成：
实施例6的制备：
50mL反应瓶内加入(1R,2R)-二(2-乙氧基-2-氧代乙酰氨基)环己烷(630mg,2.0mmol),L-缬氨醇(227mg,2.2mmol),甲苯15ml,加热回流1天,减压除去溶剂,硅胶柱层析得化合物805mg,产率94％.
取上一步所得化合物(428mg,1.0mmol)于25mL反应瓶内,加入10ml二氯甲烷,-20℃下缓慢加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(332mg,1.5mmol),TLC显示反应完成后,加水猝灭反应,乙酸乙酯萃取,硫酸钠干燥,柱层析得产物220mg,产率56％.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.03(d,J＝6.0Hz,2H),4.30(dd,J＝8.8,7.8Hz,2H),4.12-3.95(m,6H),2.27-2.18(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.69(dq,J＝13.0,6.2Hz,2H),1.55-1.38(m,4H),0.90(dd,J＝21.0,6.3Hz,12H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝168.1,162.7,73.9,69.8,54.5,33.2,32.5,25.8,18.9.
LRMS(ESI):393.2(M+H)+.
实施例7的制备：
参照实施例6，区别在于使用(1S,2S)-二(2-乙氧基-2-氧代乙酰氨基)环己烷替代(1R,2R)-二(2-乙氧基-2-氧代乙酰氨基)环己烷，总收率为50％。
LRMS(ESI):393.2(M+H)+.
实施例8的制备：
参照实施例7，区别在于使用L-丙氨醇替代L-缬氨醇，总收率为56％。
LRMS(ESI):337.2(M+H)+.
实施例9的制备：
参照实施例7，区别在于使用L-叔亮氨醇替代L-缬氨醇，总收率为52％。
LRMS(ESI):421.2(M+H)+.
实施例10的制备：
参照实施例7，使用L-苯甘氨醇替代L-缬氨醇，总收率59％.
LRMS(ESI):461.2(M+H)+.
实施例11配体化合物在不对称氧化中的应用
在反应管中加入三氟甲磺酸锰(II)(3.5mg,0.01mmol)和配体(0.011mmol),二氯甲烷5mL,搅拌1h。将反应混合物冷却至-10℃，然后加入苯甲硫醚(1.0mmol)和冰醋酸(5.0mmol),滴加30％过氧化氢(1.5mmol)。反应完成后分出有机相，硫酸钠干燥，柱层析得到产物.HPLC分析得到ee值。
反应结果如下表1所示。
表1配体化合物在硫醚不对称氧化反应中的试验结果
从实验结果可以发现，本发明的配体化合物可以用于硫醚不对称氧化，产物的对映选择性可以达到96％。
本发明设计合成了一类含氮新配体化合物，实验结果发现其用于硫醚的不对称氧化反应中可以取得很高的对映选择性，有很好的活性，即有好的结果。
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