具体实施方式

本申请提供了一种微丸或颗粒的制备工艺，用于解决现有技术药物微丸或颗粒的制备方法中存在需要添加溶剂，不适用于对湿热敏感的活性成分，而且普遍需要多道工序，工艺复杂的技术缺陷。

下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

请参阅图1～图2，图1为本申请提供的微丸或颗粒的造粒设备的结构示意图，图2为本申请提供的造粒设备中下模与真空抽吸机构可拆卸性连接的结构示意图。

本申请提供了微丸或颗粒的造粒设备，包括：料斗7、药物布料机构8、压制机构和真空抽吸机构；压制机构包括下模1、上模2、冲针3、驱动装置4和定位调节器5；下模1的表面为布有盲孔6的模板，盲孔6的直径小于2.5mm；冲针3固定在上模2的一侧，使得冲针3的位置与盲孔6的位置一一对应；驱动装置4与上模2的另一侧连接；定位调节器5设置在下模1上，使得上模2沿靠近下模1方向压制时，定位调节器5调节冲针3进入盲孔6的深度；料斗7的出料口与药物布料机构8的进料口连接；药物布料机构8的出料口与压制机构连接；下模1与真空抽吸机构9可拆卸性连接。

如图1所示，料斗7为现有常规的料斗装置。料斗7用于接收药物干物料。

进一步的，本申请的造粒设备还包括药物筛分机构，药物筛分机构的出料口与料斗的进料口连接。药物干物料通过药物筛分机构过筛，得到过10目～100目筛的药物干物料。具体的，药物筛分机构为现有常规的药物干物料过筛装置。

具体的，将通过药物筛分机构过筛后的药物干物料混合后通入料斗进行造粒。

本申请的药物布料机构8为现有常规的可将药物干物料喷涂至下模盲孔的设备，如干粉喷涂器或干粉注射器等。

本申请的药物布料机构8为现有常规的可将药物干物料布满至下模盲孔的设备，如真空上料机或真空加料机等。

如图1所示，冲针3的位置与盲孔6的位置一一对应，驱动装置4驱动上模2沿靠近下模1的方向移动，冲针3插进盲孔6中。

本申请所公开的制备工艺中上模和下模为对应关系，即冲针的位置和形状与盲孔的位置和形状一一对应；因为冲针和盲孔为固定的位置，没有发生位置的移动，仅为冲针随压力在上模中上下移动。由于冲针的直径较小，并且对于小粒径的微丸或颗粒压制来说，在较小的压力下即可达到符合预期硬度和脆碎要求的微丸或颗粒，因此为了避免压制过程中的冲针损伤，压制的压力应为5～20KN。

如图2所示，真空抽吸机构9为现有常规的可将微丸或颗粒通过真空作用从微孔中抽吸出来的设备，如真空抽吸器。真空抽吸机构9与下模1可拆卸性密封连接，真空抽吸机构9与微丸或颗粒收集器连接，启动真空抽吸机构9，在真空作用下，在盲孔6中的微丸或颗粒10被抽吸进微丸或颗粒收集器中。

具体的，上模2沿靠近下模1方向压制时，冲针3插进盲孔6中，完成一次压制后，冲针3从盲孔6中脱离，冲针3转移至微丸或颗粒的脱模工位后，真空抽吸机构与下模1可拆卸性密封连接。

具体的，可采用机械臂等设备控制上模完成冲针的压制后，将冲针3从盲孔6中脱离，将冲针3从盲孔6中脱离，转移至微丸或颗粒的脱模工位上，真空抽吸机构与下模1可拆卸性密封连接进行真空抽吸。

请参阅图3～图8，图3为本申请提供的造粒设备的下模的结构示意图，图4为本申请提供的造粒设备的冲针与盲孔的第一种结构示意图，图5为图4的冲针与盲孔在压制时的截面图，图6为本申请提供的造粒设备的冲针与盲孔的第二种结构示意图，图7为图6的冲针与盲孔在压制时的截面图，图8为本申请提供的造粒设备制得的微丸或颗粒的外观图。

如图3所示，盲孔6可呈阵列方式布满在下模1上。冲针3对应呈阵列方式固定在上模2上。

如图4上图所示，下模1的表面沿下模1的底面方向，盲孔6呈渐缩结构。例如，盲孔6的截面可呈倒喇叭状。

具体的，冲针3长度为10mm～15mm，冲针3可为圆柱体或矩形体，冲针3直径为0.3mm～2.5mm，压制制丸的冲针3的头部可根据预期的微丸或颗粒形态的需要做成深弧或浅弧的内凹型的头部结构，而下模的盲孔6的内底部也与冲针3头部的内凹弧度一致。

如图4～图5所示，图4上图为造粒设备的下模1的截面图，图4下图为造粒设备的冲针3的截面图。图5上图为冲针的另一端端面为第一凹面3A，图5下图为盲孔的内底面6A为第二凹面，第一凹面3A和第二凹面6A对齐形成球形或类球形；驱动装置4驱动上模2沿靠近下模1的方向移动，冲针3插进盲孔6中，药物干物料通过第一凹面3A和第二凹面6A压制成球形或类球形。

如图6～图7所示，图6上图为造粒设备的下模1的截面图，图6下图为造粒设备的冲针3的截面图。图7上图为冲针的另一端端面为平面3B，图7下图为盲孔的内底面为平面6B，平面3B和平面6B对齐形成矩形；驱动装置4驱动上模2沿靠近下模1的方向移动，冲针3插进盲孔6中，药物干物料通过平面3B和平面6B压制成矩形体。

具体的，在药物干物料压制过程中，冲针3垂直固定在上模2的一侧，并且从下模1的表面沿下模1的底面方向，下模的盲孔6的开口为渐缩结构，例如为倒喇叭口结构，这有效避免冲针沿盲孔压制过程中的微量偏移而被折断的情况。

具体的，驱动装置4与上模2的另一侧连接，驱动装置4用于驱动上模2朝向靠近下模1方向移动，使得冲针3插入盲孔6中。驱动装置4可为气缸、滚压锟轴或丝杆等可驱动上模2作直线运动的设备。具体的，驱动装置4可为滚压锟轴也可以为压缩空气为压力源的气缸。当驱动装置4为气缸时，则气缸应根据上模2的大小，在上模2的不同位置安装数个气缸并联的方式以实现压力相对均匀推动上模作直线运动。

进一步的，定位调节器5设置在下模的盲孔6外周，使得上模2朝靠近下模1方向压制时，定位调节器5调节冲针3进入盲孔6的深度。

如图3所示，定位调节器5可为硅胶垫片5A，硅胶垫片5A设置在下模的盲孔6外周，当上模2朝靠近下模1方向压制时，硅胶垫片5A可抵住上模2，控制上模2压制深度以调节冲针3进入盲孔6的深度。

具体的，除了图3的硅胶垫片5A之外，定位调节器5还可以是连接有液压升降器或气缸升降器的定位板，设有液压升降或气缸升降的定位板，定位板的高度可通过带刻度的标尺进行定位，通过承托下模1的定位板的高度调节冲针3进入盲孔6的深度。下模1通过液压升降器或气缸升降器与定位板连接，调节液压升降器或气缸升降器的高度以调节定位板与下模1的距离，当上模2朝靠近下模1方向运动时，定位板可抵住上模2，控制上模2压制深度以调节冲针3进入盲孔6的深度。

具体的，本申请的制备工艺通过控制冲针3的另一端端面和盲孔6的内底面的形状，压制得到扁平状微丸或颗粒、球状微丸或颗粒、椭圆球状微丸或颗粒、类球状微丸或颗粒或类椭圆球状微丸或颗粒。

本申请所公开的微丸或颗粒的制备工艺可制得粒径小于2.5mm的形状规则的微丸或颗粒，最小的粒径可达0.3mm。

本申请的造粒设备，还包括流化床装置，真空抽吸机构的出料口与流化床装置进料口连接。流化床装置将从真空抽吸机构的出料口收集的微丸或颗粒喷包衣，得到微丸或颗粒，将微丸或颗粒灌装至明胶胶囊中，得到胶囊。

具体的，本申请所公开的造粒设备，下模1为布满浅盲孔6的下模板，将混合干物料铺设在下模的盲孔6后，通过滚压锟轴的滚压将上模2的冲针3对应压制在下模1的盲孔6中，对混合干物料施加一定的压力将其压制成型。完成压制动作之后，通过真空吸料方式把成型的微丸或颗粒抽吸到容器中。在微丸或颗粒的工艺过程中，通过调节滚压锟轴的定位高度调节成型的压力，同时通过上模2的硅胶垫片5A的厚度调整冲针3插到下模盲孔6的深度，调节成型微丸或颗粒的硬度，同时也可避免冲针3的压力过大导致折断。通过选择不同下模1和冲针3形状，即可制得近球状或类片状的微丸或颗粒。由于下模布满盲孔6，一次滚压可制得数百至数千单位的微丸或颗粒。

如图8所示，采用本申请提供的微丸或颗粒的造粒设备可制得不同形状的微丸或颗粒，如A的类椭圆形，B的椭圆形，C的类圆形，D的矩形。

其中，以下实施例所用试剂或原料均为市售或自制。

实施例1

本实施例为氯吡格雷缓释胶囊的制备工艺，具体步骤包括：

根据图11的缓释微丸的制备工艺，按表1的氯吡格雷缓释微丸丸芯处方中各组分用量，将活性成分和除润滑剂外的辅料过40目筛后加入混合料斗中混合10min，将润滑剂过40目筛加入至混好的物料中再混合10min；将混合好的物料转移至本申请的造粒设备中，供料速度60rpm，制丸速度50kg/h，压力5KN，模孔直径为0.8mm；制得的微丸过18目筛即得含药丸芯。采用流化床底喷工艺对含药丸芯进行缓释包衣，缓释层包衣材料为苏丽丝，包衣增重8％、9％、10％和11％，制得自研氯吡格雷缓释微丸或颗粒。分别将微丸或颗粒灌装于2号明胶胶囊中即得自制的氯吡格雷缓释胶囊，标记为自研(％)-增重8％，自研(％)-增重9％，自研(％)-增重10％，自研(％)-增重11％。

表1氯吡格雷缓释微丸丸芯处方

将上述制得的自研(％)-增重8％，自研(％)-增重9％，自研(％)-增重10％，自研(％)-增重11％的氯吡格雷缓释胶囊与原研赛诺菲的波立维进行稳定性考察，考察条件为40℃±2℃/75％RH±5％RH(药物稳定性加速试验条件)，分别于0、1、2、3、6月取样测定其有关物质，结果见表2；氯吡格雷缓释胶囊溶出度按2020版《中国药典》中硫酸氢氯吡格雷片溶出度测定法测定，结果见表3和图9。

表2加速样品(40℃±2℃/75％RH±5％RH)有关物质考察结果汇总

表3氯吡格雷缓释胶囊溶出度测定结果(pH2.0，50rpm，浆法)

测定氯吡格雷含药微丸的物理指标，结果显示，本实施案例制得的氯吡格雷含药微丸成品率高达93.7％，微丸的含药丸芯粒径大多集中在20目～24目，且制得的含药丸芯脆碎度好、外观圆整光洁。氯吡格雷采用此法制得的缓释微丸稳定性较好，相比于波立维的快速释放，本实施例自研的氯吡格雷缓释胶囊能够长时间保持近零级释放。

需要说明的是，氯吡格雷为湿敏性、温敏性药物，遇水不稳定，受热易降解。原研厂家赛诺菲使用干法制粒压片的工艺方式进行氯吡格雷片的制备，商品名为波立维。

实施例2

本实施例为头孢呋辛酯缓释胶囊的制备工艺，具体步骤包括：

据图11的缓释微丸的制备工艺，按表4的头孢呋辛酯缓释微丸丸芯处方中各组分用量，将活性成分和除润滑剂外的辅料过40目筛后加入混合料斗中混合10min，将润滑剂过40目筛加入至混好的物料中再混合10min；将混合好的物料转移到本申请的造粒设备中，设置供料速度60rpm，制丸速度50kg/h，压力10KN，选择模孔直径为1.0mm的模具；制得的微丸过14目筛即得含药丸芯。采用流化床底喷包衣的工艺对含药丸芯进行缓释包衣，缓释层包衣材料为苏丽丝，包衣增重8％、9％、10％和11％，制得头孢呋辛酯缓释微丸或颗粒。分别将制得的微丸或颗粒灌装到2号明胶胶囊中，即得头孢呋辛酯缓释胶囊，标记为自研(％)-增重8％，自研(％)-增重9％，自研(％)-增重10％，自研(％)-增重11％。

表4头孢呋辛酯缓释微丸丸芯处方

将上述制得的自研(％)-增重8％，自研(％)-增重9％，自研(％)-增重10％，自研(％)-增重11％的头孢呋辛酯缓释胶囊与原研葛兰素史克的西力欣进行稳定性考察，考察条件为40℃±2℃/75％RH±5％RH(药物稳定性加速试验条件)，分别于0、1、2、3、6月取样测定其有关物质，结果见表5；头孢呋辛酯缓释胶囊溶出度按2020版《中国药典》中头孢呋辛酯片溶出度测定法测定，考察结果见表6和图10。

表5加速样品(40℃±2℃/75％RH±5％RH)有关物质考察结果汇总

表6头孢呋辛酯缓释胶囊溶出度测定结果(pH1.2，50rpm，浆法)

测定头孢呋辛酯微丸的物理指标，结果显示，采用本实施例制得的头孢呋辛酯微丸成品率高达90.9％，微丸的含药丸芯粒径范围大多集中在14目～20目，且制得的含药丸芯脆碎度好、外观圆整光洁，且活性成分头孢呋辛酯采用此法制丸后其稳定性较好，加速6月样品总杂与原研相当；原研西力欣1小时内释放完全，自研产品可在长时间保持近零级释放。

需要说明的是，头孢呋辛酯为第二代头孢类抗生素，对水和温度敏感，易降解。原研厂家葛兰素史克使用干法制粒压片的工艺制备头孢呋辛酯片，商品名为西力欣。

采用本申请所公开的制备工艺，微丸的制备过程不需添加溶剂，不需要经过制粒、挤出滚圆、干燥等工序，生产工序少，大幅度缩短了工艺时间，所制得的微丸的成品率高、微丸的大小均匀、形状规则，适用于含对湿、热敏感的药物活性成分的多颗粒制剂的制备。本申请的工序简单，更容易实现连续化的工业生产，适用于多种药物活性成分生产，本申请所公开的方法可制得粒径0.3mm～2.5mm的形状规则的微丸或颗粒。

以上所述仅是本申请的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本申请的保护范围。