阅读说明：本技术 药物递送系统和方法 (Drug delivery system and method ) 是由 P·阿南德 M·布罗菲 德普阿琼·辛格 G·埃贝尔 A·阿祖曼德 S·穆拉 A·伊斯特 于 2018-11-15 设计创作，主要内容包括：本文公开药物递送系统和方法。在一些实施例中,药物递送系统可被配置成与患者的生理参数(例如,所述患者的天然脑脊髓液(CSF)脉动或所述患者的心脏或呼吸速率)协调向所述患者递送药物。在一些实施例中,药物递送系统可被配置成使用输注和抽吸的组合以控制药物向患者递送。还公开用于在上文系统中使用的导管、控制器和其它部件,以及使用这类系统的各种方法。(Drug delivery systems and methods are disclosed herein. In some embodiments, a drug delivery system may be configured to deliver a drug to a patient in coordination with a physiological parameter of the patient, such as the patient's natural cerebrospinal fluid (CSF) pulsation or the patient's heart or respiratory rate. In some embodiments, the drug delivery system may be configured to use a combination of infusion and aspiration to control the delivery of the drug to the patient. Catheters, controllers, and other components for use in the above systems are also disclosed, as are various methods of using such systems.)

药物递送系统和方法

本申请与2016年12月21日提交的美国临时专利申请第62/437,168号的优先权，其全文以引用的方式并入本文。

技术领域

本文公开用于将药物递送到受试者的系统和方法(例如，经由鞘内递送到受试者的脑或脊柱的脑脊髓液(CSF)或蛛网膜下腔)。

背景技术

在许多情况下，可能期望向到患者递送药物。如本文所用，术语“药物”是指可递送到人或动物受试者的任何功能剂，包括激素、干细胞、基因治疗、化学物质、化合物、小分子和大分子、染料、抗体、病毒，治疗剂等。

药物的递送可以全身性方式完成，或可靶向特定位置或特定分布图案。然而，靶向药物递送可具有挑战性，因为存在其中预期的递送标靶不可接近或不能以微创方式接近的许多情况。

患者的自然生理也可能对药物递送提出挑战。举例来说，至少部分由于倾向于振荡和脉动而几乎没有净流量的患者体内的天然CSF流动，经由鞘内递送实现期望的或理想药物分布可为困难的。涉及将大量药物递送到鞘内空间并且依赖于自然扩散分配药物的传统技术是低效的并且可能对患者有害。

不断需要改进的药物递送系统和方法。

发明内容

本文公开药物递送系统和方法。在一些实施例中，药物递送系统可被配置成与患者的生理参数(例如，所述患者的天然脑脊髓液(CSF)脉动或所述患者的心脏或呼吸速率)协调向所述患者递送药物。在一些实施例中，药物递送系统可被配置成使用输注和抽吸的组合以控制药物向患者递送。还公开用于在所述上文系统中使用的导管、控制器和其它部件，以及使用这类系统的各种方法。

在一些实施例中，药物递送系统包括具有至少一个流体腔的导管；被配置成将流体输注通过导管的泵；被配置成测量患者的生理参数的传感器；和控制泵以使通过导管的药物输注与通过传感器测量的生理参数协调的控制器。

控制器可使输注频率与如通过传感器测量的患者的天然鞘内脉动频率同步。控制器可使输注相位与如通过传感器测量的患者的天然鞘内脉动相位同步。控制器可建立如通过传感器测量的患者的天然鞘内脉动的正弦近似曲线。控制器可使输注与正弦近似曲线的上升波同步。控制器可使输注与正弦近似曲线的下降波同步。传感器可被配置成测量鞘内压力。传感器可包括被配置成测量鞘内压力的第一传感器和被配置成测量心率的第二传感器。控制器可在学习模式和输注模式中可操作，在学习模式中不执行输注并且控制器基于第一和第二传感器的输出建立在心率和鞘内压力之间的相关性；在输注模式中，控制器基于第二传感器的输出使通过导管的药物输注与患者的鞘内脉动协调。系统可包括与导管流体连通的可植入输注端口和被配置成与输注端口配对的体外注射器。导管可包括第一和第二流体腔。控制器可被配置成控制泵以与通过传感器测量的生理参数协调交替地通过第一流体腔抽吸流体和通过第二流体腔输注流体。传感器可被配置成测量心率、鞘内压力、鞘内脉动速率、呼吸速率、肺容量、胸部扩张、胸部收缩、胸内压力和腹内压力中的至少一种。

在一些实施例中，向患者递送药物的方法包括将导管插入到患者的鞘内空间中；使用传感器测量患者的生理参数；和用具有控制器控制泵以使通过导管的药物输注与通过传感器测量的生理参数协调。

方法可包括使输注频率与如通过传感器测量的患者的天然鞘内脉动频率同步。方法可包括使输注相位与如通过传感器测量的患者的天然鞘内脉动相位同步。方法可包括建立如通过传感器测量的患者的天然鞘内脉动的正弦近似曲线和使输注与正弦近似曲线的上升波同步。方法可包括建立如通过传感器测量的患者的天然鞘内脉动的正弦近似曲线和使输注与正弦近似曲线的下降波同步。传感器可被配置成测量鞘内压力。传感器可包括被配置成测量鞘内压力的第一传感器和被配置成测量心率的第二传感器。方法可包括当不执行输注时，基于第一和第二传感器的输出建立在心率和鞘内压力之间的相关性；和基于第二传感器的输出使通过导管的药物输注与患者的鞘内脉动协调。导管可包括第一和第二流体腔，并且方法可包括控制泵以与通过传感器测量的生理参数协调交替地通过第一流体腔抽吸流体和通过第二流体腔输注流体。传感器可被配置成测量心率、鞘内压力、鞘内脉动速率、呼吸速率、肺容量、胸部扩张、胸部收缩、胸内压力和腹内压力中的至少一种。可插入导管以使得其沿患者的脊髓延伸，其中导管的至少一部分安置在患者脊柱的颈部区域中，并且导管的至少一部分安置在患者脊柱的腰部区域中。方法可包括通过导管递送多种不同药物，每种药物通过导管的相应流体腔递送。方法可包括用控制器控制泵以通过导管抽吸流体。导管可包括沿导管的长度在头尾方向上间隔的多个出口端口，并且方法可包括通过导管的第一端口输注药物和通过导管的第二端口抽吸流体，第二端口在第一端口的头侧。药物可通过安置在患者脊柱的颈部区域中的导管端口输注以将输注的药物推进到头侧空间中。方法可包括从患者抽吸一定体积的CSF；通过导管的第一近侧端口输注药物同时通过导管的第二远侧端口抽吸CSF以形成在第一和第二端口之间的药物剂团；和在剂团的近侧位置处输注先前抽取的CSF以在远侧方向上推动剂团。从患者抽吸的CSF的体积可为患者总CSF的约10体积％。导管可通过患者的经皮腰部穿刺插入。输注可包括在输注第一体积的药物和抽吸第二体积的药物之间交替，第二体积小于第一体积。药物可递送到靶向区域，靶向区域为患者的鞘内空间、患者的软膜下区域、患者的小脑、患者的齿核、患者的背根神经节和患者的运动神经元中的至少一种。药物可包括反义寡核苷酸、立体纯核酸、病毒、腺相关病毒(AAV)、非病毒基因治疗、外泌体(vexosomes)和脂质体中的至少一种。方法可包括通过递送药物执行基因治疗、通过递送药物执行基因编辑、通过递送药物执行基因转换，和通过递送药物执行非病毒基因治疗中的至少一种。方法可包括确定患者的总CSF体积和基于总CSF体积调整输注。

在一些实施例中，向患者递送药物的方法包括将导管插入到患者的鞘内空间中；用控制器控制泵以通过导管输注药物；用控制器控制泵以通过导管抽吸流体；和控制所述输注和所述抽吸以将药物靶向递送到患者体内的靶向部位。

输注可超越患者的天然CSF脉动以朝向靶向部位推动药物。输注可与患者的天然CSF脉动协调以朝向靶向部位推动药物。输注可包括递送药物剂团，并且然后在剂团之后执行流体的脉冲式递送以朝向靶向部位推动剂团。流体可包括药物、缓冲溶液和通过导管从患者抽吸的CSF中的至少一种。导管的至少一部分可安置在靶向区域中。输注和抽吸中的至少一种可与患者的生理参数协调。生理参数可为心率、鞘内压力、鞘内脉动速率、呼吸速率、肺容量、胸部扩张、胸部收缩、胸内压力和腹内压力中的至少一种。导管可包括第一和第二流体腔，并且方法可包括控制泵以交替地通过第一流体腔抽吸流体和通过第二流体腔输注流体。可插入导管以使得其沿患者的脊髓延伸，其中导管的至少一部分安置在患者脊柱的颈部区域中，并且导管的至少一部分安置在患者脊柱的腰部区域中。方法可包括从患者抽吸一定体积的CSF；通过导管的第一近侧端口输注药物同时通过导管的第二远侧端口抽吸CSF以形成在第一和第二端口之间的药物剂团；和在剂团的近侧位置处输注先前抽取的CSF以在远侧方向上推动剂团。方法可包括在输注第一体积的药物和抽吸第二体积的药物之间交替，第二体积小于第一体积。靶向部位可为患者的鞘内空间、患者的软膜下区域、患者的小脑、患者的齿核、患者的背根神经节，和患者的运动神经元中的至少一种。药物可包括反义寡核苷酸、立体纯核酸、病毒、腺相关病毒(AAV)、非病毒基因治疗、外泌体和脂质体中的至少一种。方法可包括通过递送药物执行基因治疗、通过递送药物执行基因编辑、通过递送药物执行基因转换，和通过递送药物执行非病毒基因治疗中的至少一种。方法可包括确定患者的总CSF体积和基于总CSF体积调整输注和/或抽吸。

在一些实施例中，药物递送导管包括具有延伸到第一流体端口的第一流体腔、延伸到第二流体端口的第二流体腔和导引线腔的尖端；集管器；和具有与尖端的第一流体腔流体连通的限定第一流体腔的第一流体管、与尖端的第二流体腔流体连通的限定第二流体腔的第二流体管、具有安置在尖端的导引线腔内的远侧末端的导引线，和限定其中安置导引线以及第一和第二流体管的至少一个内部通道的护套的主体，其中护套从集管器的远侧末端延伸到尖端的近侧末端。

尖端可具有锥形远侧末端。第一和第二流体端口可从尖端的中心纵向轴线偏移。第一和第二流体端口中的至少一个可垂直或在相对于尖端的中心纵向轴线的倾斜角下瞄准。第一和第二流体管可不间断延伸通过集管器。第一和第二流体管可在近侧延伸管可选择性地耦合到的相应连接件处在集管器内终止。导引线可不间断延伸通过集管器。第一和第二流体管可在其近侧末端处具有相应流体连接件。第一和第二流体管中的至少一个可由熔融二氧化硅形成。第一和第二流体管中的至少一个可在收缩管中涂布。护套可由聚氨酯形成。护套可包括在其中形成的开口，所述开口与第一和第二流体管中的至少一个的流体端口流体连通。第一和第二端口中的至少一个可具有螺旋内部。第一和第二端口中的至少一个可具有朝向端口的远侧末端逐渐变窄的内部。第一流体端口可在第二流体端口的近侧。导管可包括可旋转地安装在导管内的螺钻。导管可包括安置在导管内的压电换能器。

在一些实施例中，经皮针装置包括限定其中至少一个腔的细长轴；安置在细长轴的远侧末端处的传感器；安装到细长轴的显示器，其被配置成显示传感器的输出；和安置在细长轴的近侧末端处的连接器，其用于进行与至少一个腔流体连接。

装置可包括流体贮存器和与针的腔流体连通的齐平圆顶，其中致动齐平圆顶通过针的腔有效地从贮存器泵送流体。

在一些实施例中，导管包括具有在其中形成的一个或多个流体腔的细长主体；和在导管中形成的流体端口，流体端口由在导管壁中形成的螺旋狭缝限定。

导管可包括由基本上球形的球泡状件限定的无创伤远侧尖端。导管可包括第二面向远侧的流体端口。螺旋狭缝可在导管的直径减小部分的侧壁中形成。导管可包括在导管的主体和导管的直径减小的部分之间的锥形过渡部。

在一些实施例中，患者特异性输注方法包括确定患者的总CSF体积；基于所确定的患者的总CSF体积从患者抽吸一定体积的CSF；和将药物输注到患者的鞘内空间中。

方法可包括在输注药物之后，输注所抽吸的患者的CSF以在鞘内空间内在期望方向上推动药物。总CSF体积可由患者的中枢神经系统的术前图像确定。抽吸的CSF的体积可在患者的总CSF体积的约1％到到约20％的范围内。可输注药物同时抽吸所述体积的CSF。

附图说明

图1为药物递送系统的示意图；

图2为可与图1的系统一起使用的导管的透视图；

图3A为图2的导管的尖端的透视图；

图3B为图2的导管的尖端的剖视图；

图3C为图2的导管的尖端的一系列设计视图；

图4为图2的导管的主体的剖视图；

图5为图2的导管的集管器的透视图，其中集管器的一部分示出为透明的；

图6A为图5的集管器的剖视图，示出具有集成的连接件；

图6B为图5的集管器的端视图，示出具有集成的连接件；

图7A为图2的导管的导引线的第一弯曲曲线的平面视图；

图7B为图2的导管的导引线的第二弯曲曲线的平面视图；

图7C为图2的导管的导引线的第三弯曲曲线的平面视图；

图8A为可与图2的导管一起使用的尖端的透视部分透明视图；

图8B为图8A的尖端的曲线部分透明视图；

图9为图2的导管的主体的透视部分透明视图，示出具有侧出口；

图10为可与图2的导管一起使用的尖端的透视和末端视图；

图11为可与图2的导管一起使用的尖端的透视和末端视图；

图12为具有可与图1的系统一起使用的导管的详细部分透明插入的透视图；

图13为具有可与图1的系统一起使用的导管的详细部分透明插入的透视图；

图14为具有可与图1的系统一起使用的导管的详细部分透明插入的透视图；

图15为具有可与图1的系统一起使用的导管的详细部分透明插入的透视图；

图16为可与图1的系统一起使用的聚焦超声系统的示意图；

图17为图1的系统的控制器的示意硬件图；

图18为图17的控制器的功能框图；

图19为可通过图17的控制器实施的图形用户界面的截图；

图20A为在患者内移植的图1的系统的一种的透视图并且示出具有输注端口；

图20B为图20A的导管和患者的透视示意图；

图20C为图20A的导管和患者的透视图，示出具有输注端口、注射器和控制器；

图20D为图20A的导管的远侧流体端口的透视图；

图20E为图20A的导管的中间或近侧流体端口的透视图；

图21A为说明将泵的控制与感测的生理参数协调的图1的系统的控制器的图；

图21B为说明使药物的递送与患者的天然CSF脉动的上升波同步的图1的系统的使用的图；

图21C为说明使药物的递送与患者的天然CSF脉动的下降波同步的图1的系统的使用的图；

图22为具有智能腰部穿刺针的药物递送系统的示意图；

图23为具有手动泵的药物递送系统的示意图；

图24A为药物递送系统的示意图；

图24B为图24A的系统的针、集管器和导管的透视图；

图24C为图24A的系统的针、集管器和导管的透视图，示出具有在针外的导管；

图24D为图24A的系统的针、集管器和导管的透视图，示出具有插入通过针的导管；

图24E为从图24A的系统的针突出的图24A的系统的导管的透视图；

图24F为从图24A的系统的针突出的图24A的系统的导管的透视图；

图24G为从图24A的系统的针突出的图24A的系统的导管的透视图；

图25A为具有螺旋流体端口的导管尖端的侧视图；

图25B为图25A的螺旋端口的几何形状示意表示；

图25C为图25A的导管尖端的透视图；

图25D为图25A的导管尖端的另一个透视图；

图25E为使用图25A的导管尖端实现的例示性分布图案的照片；

图26为图24A的系统与患者的示例性使用方法的示意图；

图27为患者特异性输注的示例性方法的示意图；

图28A为药物递送系统的示意图；

图28B为图28A的系统的针的尖端的侧视图；

图29为可与图28A的系统一起使用另一个针的尖端的截面侧视图；

图30A为可与图28A的系统一起使用的另一个针的尖端的示意图；

图30B为具有从其展开的可充气构件的图30A的针尖端的示意图；

图30C为图30A的针尖端的示意图，其中流体输注通过可充气构件；

图31A是具有远侧和径向端口的脊椎针的侧面和横截面的示意图；

图31B是具有远侧和径向端口的另一示例脊柱针的截面图；

图32A是具有径向端口的另一示例脊柱针的侧面和横截面的示意图；

图32B是具有远端端口的另一示例脊柱针的截面图；

图33是用于脊柱针的示例连接的示意图；

图34是示例性Pulsar导管和泵系统与用市售导管注射的手动剂团之间的图解比较；

图35是来自临床前研究的数据的图解说明；

图36和37是具有示例可植入端口的示例可植入导管的示意图；

图38A-38C是示例导管的示意图；

图39A-39C是其他示例导管的示意图；

图40A-40C是其他示例导管的示意图；

图41A-41C是示例导管出口和尖端构造的示意图；

图42是用于导管的示例径向端口的示意图；

图43是示例弧形导管的示意图；

图43B-43F是示例导管出口和端口以分散材料的示意图；

图44是示例可转向线的示意图；

图45A是具有可扩张特征的示例导管的剖视图；

图45B是具有柔性芯的示例导管的示意图；

图45C是用于导管的示例增强层的示意图；

图46是示例导管保持装置的示意图；

图47是用于插入导管的示例针的示意图；

图48A是示例管组配置的示意图；

图48B和48C是用于针或导管的示例延长线的示意图；

图49是具有多层结构的示例导管的截面图；

图50是多层复合导管的示意图；

图51是可植入端口和连接器的示意图；

图52A和52B是示例可植入端口和致动器以扩大导管的长度的示意图；

图53A-57是用于导管的示例保持特征的示意图；

图58是示例可扩张导管的示意图；

图59是具有用于实时3D映射或定位的特征的示例导管的截面图；

图60是用于毯式输注的示例导管的示意图；

图61A是示例锚固导引线的示意图；

图61B是示例导管和锚固导引线系统的示意图；和

图62A-62C是具有纵向通道的示例性导管的示意图。

具体实施方式

本文公开药物递送系统和方法。在一些实施例中，药物递送系统可被配置成与患者的生理参数(例如，所述患者的天然脑脊髓液(CSF)脉动或所述患者的心脏或呼吸速率)协调向所述患者递送药物。在一些实施例中，药物递送系统可被配置成使用输注和抽吸的组合以控制药物向患者递送。还公开用于在所述上文系统中使用的导管、控制器和其它部件，以及使用这类系统的各种方法。

现将描述某些例示性实施例，以提供对本文公开的方法、系统和装置的结构、功能、制造和使用的原理的全面理解。这些实施例的一个或多个实施例在附图中说明。所属领域的技术人员将理解，本文具体地描述并且在附图中所说明的方法、系统和装置为非限制性的例示性实施例。结合一个示例性实施例说明或描述的特征可与其它实施例的特征组合。此类修改和变化旨在包括在本公开的范围内。

在一些实施例中，提供其中药物与天然CSF流动协调注射或以其它方式递送到患者的中枢神经系统的系统和方法。举例来说，药物可在与天然CSF脉冲的相位和/或频率同步的多个阶段中注射。本文的系统和方法可比在传统技术情况下允许药物更有效地向患者递送。举例来说，可递送较少量的药物并且仍然到达靶向目标，由此降低成本和/或递送大量药物的可能的副作用。

本文公开的系统和方法可用于其中预期递送标靶不可接近或不能以微创方式接近，而是存在与预期递送部位直接流体连通的更容易可接近并且更安全的注射部位的应用。举例来说，药物可经由在患者脊柱中的注射部位(例如腰部区域、胸部区域、颈部区域等)递送到患者的鞘内空间并且可经由鞘内空间传输到注射部位头侧的靶向位置(例如大脑或脊柱的更头侧的区域)。在其它实施例中，药物可传输到注射部位尾侧的位置。

本文公开的系统和方法可包括完全可编程定制的注射和/或抽吸曲线，其可通过患者生理参数(诸如心率、CSF压力、CSF脉动速率、呼吸速率、肺容量、胸部扩张和收缩、胸内压力、腹内压力等)的实时监控同步。这可允许最终用户微调每个循环的注射/抽吸剂量、每次微注射的时长和曲线、微注射的相对定时(或相位)和其它参数。本文公开的系统和方法可包括实时在线压力感测，用于估计药物递送效率和确保患者安全。

本文公开的系统和方法可包括具有各种腔量、腔大小、，放置位置和其它特性的定制的导管。导管可针对有效混合和/或使得其适宜于特定身体结构的方向性优化。

图1为例示性药物递送系统100的示意图。如图所示，系统100可包括导管102、控制器104、泵或致动器106、一个或多个传感器108。泵106可被配置成将药物或含有药物的流体泵送通过导管102并且进入患者110(例如到患者的鞘内空间中)。泵106还可被配置成从患者抽吸流体。泵106可由控制器104控制以使药物的递送和/或流体的抽吸与患者的生理参数(其可通过传感器108测量)同步或以其它方式协调。例示性生理参数可包括心率、CSF压力、CSF脉动速率、呼吸速率、肺容量、胸部扩张和收缩、胸内压力、腹内压力等。

可与系统100一起使用的例示性导管102在图2中示出。导管102可包括尖端部分112、主体114和集管器116。主体114的第一部分114d可在尖端112和集管器116的远侧末端之间延伸。主体114的第二部分114p可从集管器116向近侧延伸到一个或多个连接器118或用于将导管102联接到系统100(例如，用于将导管连接到泵106)的其它特征。导管102的总长度可为约1米。

导管102的尖端112在图3A-3C中更详细地示出。尖端112可包括具有圆锥形、子弹状或锥形尖端的大体上圆柱形主体。尖端112可提供无创伤的导入表面，以便于导管102穿过组织或通过患者的腔，如鞘内空间。尖端112可包括在其中形成的一个或多个流体腔，和对应的一个或多个流体端口，流体可通过所述一个或多个流体端口从流体腔连通到导管外部，且反之亦然。在说明的实施例中，尖端112包括具有第一流体端口122A的第一流体腔120A和具有第二流体端口122B的第二流体腔120B，但是应了解尖端可包括任何数目的流体腔(例如零、一、二、三、四、五、大于五个等)和任何数目的流体端口(例如零、一、二、三、四、五、大于五个等)。流体端口122A、122B可在基本上远侧方向上瞄准并且可从尖端112的中心纵向轴线偏移，如图所示。在其它实施例中，流体端口122A、122B可横向(例如在基本上垂直于尖端112的中心纵向轴线的方向上)瞄准。使流体端口从中心稍微偏移或横向瞄准可有利地降低在导管102插入或使用期间端口堵塞的风险。

导管102可包括转向机构以便于将导管远程定位在患者内。举例来说，导管102可被配置成接收导引线124，通过其使导管在导引线上插入或通过导引线转向。在说明的实施例中，尖端112包括导引线腔126。导引线腔126可为如图所示的封闭盲孔，或可向尖端112的外部蔽开。替代地或另外，导管102可包括在尖端112处终止的一个或多个转向导线(未示出)。导线可从尖端112向近侧延伸到导管102的近侧末端，其中它们可选择性地拉紧以使导管的尖端在患者内转向。举例来说，导管102可包括通过其纵向延伸并且在绕尖端的外周边完全相对的位置处锚定到尖端112的第一和第二转向导线。转向导线可通过在导管102的主体114中的相应套管或管延伸到导管的近侧末端，其中可选择性地对其施用拉力以使导管的尖端112转向。

尖端112可由各种材料形成，包括生物相容材料、不锈钢、钛、陶瓷、聚合物等。尖端112可为不透射线的，或可包括一个或多个不透射线的标记，以便于在荧光检查或其它成像技术下可视化。

尖端112的外径可为约3French到约5French。尖端112的外径可为约1mm到约3mm。

图4为导管主体114的远侧部分114d的横截面图。如图所示，主体114可包括限定内部通道130的外护套128。一个或多个流体管132A、132B可安置在内部通道内，每个流体管限定相应的流体腔134A、134B。内部通道130也可含有导引线124或一个或多个转向导线(未示出)。在说明的实施例中，远侧主体部分114d包括具有与尖端112的第一流体腔120A流体连通的腔134A的第一流体管132A、具有与尖端的第二流体腔120B流体连通的腔134B的第二流体管132B，和导引线124。

护套128可具有各种横截面轮廓。举例来说，护套128可具有如图所示限定单个内部通道130的圆形横截面。借助于另一实例，护套128可具有多个内部通道。流体管132A、132B中的每个可安置在护套128其自身的独立通道内，或护套自身可限定流体管。导引线124可安置在护套128其自身的独立通道中，并且流体管132A、132B可安置在护套的单独通道中。导引线通道可具有环形横截面，并且流体管通道可具有新月或D形横截面。

流体管132A、132B可由各种材料中的任何一种形成，包括熔融二氧化硅、聚氨酯等。当使用系统100递送病毒时，使用熔融二氧化硅可为有利的，因为病毒可能不太易于粘附到熔融二氧化硅流体管。在一些实施例中，用于药物递送的流体管可由熔融二氧化硅形成，并且不用于药物递送的流体管(例如缓冲液递送管或抽吸管)可由除熔融二氧化硅之外的材料(如聚氨酯)形成。流体管132A、132B可涂布有收缩管或外护套以为流体管提供应力和应变消除。护套128可由各种材料中的任何一种形成，包括聚氨酯。虽然本文大体上描述使用流体管132A、132B连通流体，但是流体管也可以用于其它目的，如插入活检探针或其它仪器，或插入传感器108。

流体管132A、132B的内径可为约.005英寸到约.050英寸。流体管132A、132B的内径可为约.010英寸到约.020英寸。主体114的外径可为约3French到约5French。主体114的外径可为约1mm到约3mm。

例示性集管器116在图5中示出。集管器116可包括用于接收第一流体管132A、第二流体管132B和导引线124的相应通道。每个通道可包括近侧和远侧开口。通道可在集管器116的主体内合并使得它们各自共享共同的远侧开口。远侧主体部分114d的护套128可通过集管器116的远侧开口接收并进入集管器的导引线通道。流体管132A、132B可穿透在集管器116的主体内的护套128的侧壁。集管器116可由此形成在护套128和流体管132A、132B之间的密封，支撑流体管和导引线124，并且将这些部件引导到远侧主体部分114d的护套的(一个或多个)内通道130中。

集管器116可为“穿通”型集管器，其中第一和第二流体管132A、132B不间断完全延伸通过集管器，如图5所示。替代地，如在图6A-6B中所示，第一和第二流体管132A、132B可在相应连接器端口136A、136B处在集管器内终止。连接器端口136A、136B可使近侧主体部分114p(例如，近侧延伸管)与第一和第二流体管132A、132B选择性联接和分离。导引线124可继续不间断完全延伸通过集管器116，或它也可在其中近侧导引线延伸部可选择性地联接到其上的连接器处在集管器内终止。各种连接器类型中的任何一种可用于将流体管联接到近侧延伸管，包括可购自德克萨斯休斯顿的瓦尔科器械公司(Valco Instruments Co.Inc.ofHouston,Texas)的零死体积微连接器或配件。

近侧主体部分114p可包括类似于远侧主体部分114d的护套，或可通过所述集管器116，或从在集管器116处联接到流体管132A、132B的一个或多个延伸管向近侧延伸的流体管132A、132B形成。导管102的近侧末端可包括用于进行与导管的流体管132A、132B流体连接的一个或多个连接器118。举例来说，如图2所示，流体管132A、132B(或近侧延伸管视具体情况)可包括在其近侧末端处的连接器118。可使用各种连接器类型中的任何一种，包括可购自德州休斯顿的瓦尔科器械公司的零死体积微连接器或配件。

导引线124可安置在导管102内并且可用于引导、转向或以其它方式控制导管插入到患者中。

导引线124可为圆柱形并且可具有基本上直的轮廓。导引线124可完全延伸通过导管102，或可在导管的尖端112中形成的盲孔126中终止。在使用中，导引线124可首先插入到患者中并且引导到靶向部位，并且然后导管102可在导引线上插入以将导管的一部分定位在靶向部位处。在其它实施例中，导管102可在导引线124之前或与其同时插入，并且导引线可用于转向或引导导管。

举例来说，如在图7A-7C中所示，导引线124可具有从处于或接近于导引线的远侧末端的直线偏离的静止配置。在图7A中，导引线124具有通过弯曲弯管接合的直线远侧部分124d和直线近侧部分124p，使得远侧部分的中心纵向轴线相对于近侧部分的中心纵向轴线以倾斜角延伸。在图7B中，导引线124具有接合到直线近侧部分124p的弯曲远侧部分124d，使得远侧部分的中心纵向轴线相对于近侧部分的中心纵向轴线以倾斜角延伸。在图7C中，导引线124具有在成角度的弯曲处相接的直线远侧部分124d和直线近侧部分124p，使得远侧部分的中心纵向轴线相对于近侧部分的中心纵向轴线以倾斜角延伸。

在使用中，导引线124可用于通过扭动导引线的近侧末端以转动弯曲的远侧部分并且由此转向或瞄准导管将导管102导航通过患者。虽然示出单个导引线124，但是应了解，导管102可包括任何数目的导引线和/或导引线腔。导引线124可由各种材料中的任何一种形成，包括形状记忆金属，如镍钛诺。

本文公开的任何导管可为可转向的。举例来说，可提供转向机构以使导管102的远侧端部在插入期间或在另一个期望时间被引导。在一些实施例中，导管102可包括具有联接到导管的远侧尖端112的第一末端和具有在导管的近侧末端处的第二末端的一个或多个转向导线，通过所述末端，拉力可选择性地施用到转向导线以在期望方向上导向或转向导管的尖端。转向导线可嵌入导管102的侧壁中或可延伸通过导管的腔。

在一些实施例中，导管102可包括通过其延伸的同轴转向导管(未示出)。转向导管的远侧末端可弯曲或朝向弯曲形状偏置，使得当转向导管从主导管102的尖端向远侧展开时，主导管可沿转向导管的曲线转向或引导。然后转向导管可缩回到主导管102中以停止弯曲引导。转向导管可以由形状记忆或弹性材料形成或可以包括形状记忆或弹性材料，使得转向导管可在缩回到主导管102中时在大致直线构造与从主导管展开时的弯曲或曲线型构造之间变形。转向导管可相对于主导管102纵向平移以允许展开和收缩。

本文公开的任何导管可包括相机或成像装置，其可与导管集成或可插入通过导管的工作通道。本文公开的任何导管可包括在荧光检查、CT、MRI或其它成像技术下可见的标记以使导管在使用这类技术捕获的图像中可视化。

导管102可被配置成经受高内部压力。导管102可被配置成经受至少约100psi、至少约200psi，和/或至少约500psi的压力。

应了解，上述导管102的许多变型是可能的。举例来说，一个或多个流体端口可瞄准侧面，使得它们离开导管的侧向侧壁。图8A-8B说明具有面向侧面的端口的例示性导管尖端。如图所示，尖端112包括延伸到面向远侧的端口122A的第一流体腔120A。面向远侧的端口122A可在尖端112的成角度的或斜切远侧面中形成。尖端112还包括延伸到面向侧面的端口122B的第二流体腔120B。尖端112还可包括用于接收导线124的远侧末端的导引线腔。在一些实施例中，护套128的中心通道130可用作流体腔，例如用于递送缓冲液或用于递送药物。尖端112可包括与护套128的中心通道130流体连通的面向侧面的端口122C。

导管102可包括在导管的尖端部分112近侧形成，例如在导管的主体114中形成的一个或多个流体端口。图9说明具有面向侧面的端口122B的例示性导管主体114。如图所示，延伸通过主体114的护套128的流体管132A、132B中的一个或多个可在主体内终止或可以其它方式具有安置在主体中的流体端口。护套128可具有与流体管132B的端口对齐的狭缝或开口122B，使得离开流体管的流体可流动通过在护套中的开口或使得流体可流动通过护套并且进入流体管的端口。导管102可包括安置在护套128的通道130内的一个或多个插塞138以防止离开或进入流体管132B的流体在护套内向近侧和/或向远侧流动，而是导引流体通过在其中形成的开口或狭缝122B到护套外，或导引进来的流体到管的流体端口中。插塞138可由刚性材料、粘合剂、硅酮或各种其它材料形成。

导管的流体腔可具有各种内部几何形状以控制或导向通过其递送的流体的递送图案。图10说明其中流体腔120A中的一个具有在其内表面上形成的螺纹以限定螺旋或“盘旋”形状的例示性导管尖端112。流体腔120A的螺旋形状可促进进流体的湍流，从而促进流体的分散或均匀分布。应了解，多于一个流体腔可具有螺旋尖端。图11说明其中流体腔120A中的一个朝向远侧末端逐渐变窄或变窄以产生喷嘴的例示性导管尖端112。此喷嘴可产生喷流效果，增加实际上递送的输注液的速度。应了解，多于一个流体腔可具有喷嘴尖端。还如图10-11所示，流体腔中的一个或多个可具有简单圆柱形尖端。

如上文所提到，导管102可包括通过其延伸的任何数目的腔。在一些实施例中，可使用双腔导管。双腔导管可包括输注腔和压力传感器腔、输注腔和抽吸腔、两个输注腔等。在其它实施例中，可使用三腔导管。三腔导管可包括输注腔、抽吸腔和压力传感器腔、两个输注腔和抽吸腔、三个输注腔等。图10说明具有输注腔120A、抽吸腔120B和压力传感器腔120C的例示性三腔导管。图11说明输注腔120A和抽吸腔120B的例示性双腔导管。

导管可包括阀系统以控制通过其的流体流动方向。举例来说，阀系统可包括在每个腔上的单向阀以防止输注到抽吸腔中，且反之亦然。阀系统可有助于使用单个注射器或其它泵以输注和抽出流体，或可有助于输注和抽吸通过单个腔。

如下文进一步讨论，传感器108可安装到导管102，与导管集成地形成，螺进导管的一种腔等。举例来说，导管102可包括嵌入导管的尖端部分112中的传感器108，或可包括螺进通过导管的专用传感器腔的传感器。

通过导管的流体腔中的一个或多个可具有从导管的其它腔的流体端口纵向偏移的流体端口。举例来说，如图12中所示，导管102可包括延伸到在导管的最终远侧末端处形成的流体端口122A的第一流体腔120A。导管102还可包括延伸到在近侧方向上与导管的远侧末端隔开距离D间隔的流体端口122B的第二流体腔120B。如图所示，第二流体腔120B可包括一个或多个面向侧面的端口122B。在其它实施例中，第二流体腔120B可包括面向远侧的端口。在使用中，流体腔120A、120B中的一个可用于递送药物或其它流体，并且其它流体腔可用于从患者抽吸流体。导管102可由此用于在靶向部位产生“推拉”效果，其中药物经由第一流体腔120A在导管的远侧末端处输注，并且然后通过抽吸通过第二流体腔120B的流体的流动朝向导管的近侧末端牵拉回。也可使用相反的布置，其中药物输注通过(一个或多个)近侧端口并且抽吸通过(一个或多个)远侧端口。导管102的近侧末端可具有分别对应于第一和第二流体腔120A、120B的第一和第二连接器118A、118B。偏移流体端口122A、122B可用于将递送与患者的生理参数，如天然CSF流动协调。外部蠕动泵或其它装置可用于驱动输注和/或抽吸。如图所示，在第二腔120B终止之后，主体114的外护套128可向内逐渐变细到第一腔120A。

导管102可包括用于控制流体递送通过导管的特征。举例来说，如在图13中所示，导管102可包括内部螺钻140。螺钻140可具有通过导管102延伸到导管的近侧末端的细长柔性轴142，其中它可联接到用于驱动螺钻旋转的马达。马达可为控制器104的一部分或可为独立部件。控制器104可启动和停止螺钻140的旋转，和/或可控制螺钻旋转的速度或方向以控制流体通过其中安置螺钻的流体腔120的递送。螺钻140可安置在延伸通过导管102的护套部分128的流体管132中。螺钻140也可安置在流体管132的最终远侧末端远侧，其中螺钻轴142延伸通过流体管。螺钻140可由此安置在导管102的护套128内但是在导管的流体管132远侧。螺钻140可有利地控制流体传递通过导管102并且生成更多的来自导管的湍流流体。导管的近侧末端可具有分别对应于第一和第二流体腔的第一和第二连接器118A、118B和螺钻轴142可延伸通过的第三端口或连接器118C。螺钻140可用于将递送与患者的生理参数，如天然CSF流动协调。

借助于另一实例，如图14所示，导管102可包括内部往复活塞或内管144。导管102可包括固定的外管128和在外管内同轴安置的可滑动内管144。内管144可被配置成相对于外管128纵向平移。内管144可包括阀146，例其最终远侧末端处。例示性阀包括单向阀、鸭嘴阀、弹簧偏置止回阀等。可在内管144和外管128之间，例如在导管102的近侧末端处形成密封。在使用中，内管144可装载有含有药物的流体。然后可相对于外管128向近侧牵拉内管144以引起含有药物的流体流动通过单向阀146到外管的远侧末端中。然后可向远侧推动内管144，关闭所述单向阀146并且将含有药物的流体排出到外管128的远侧末端外并且进入患者。平移管128、144可允许固定或预定体积的含有药物的输注液随内管144的每次往复递送。外管和内管128、144的近侧末端可包括连接器118A、118B，例如用于将流体供应到外管和内管。往复内管144可用于将递送与患者的生理参数，如天然CSF流动协调。

作为另一个实例，如在图15中所示，导管102可包括换能器148，如压电换能器，以帮助控制药物通过导管的递送。换能器148可在邻近导管102的流体端口122安置的柔性电路或其它基板上形成。换能器148可包括从其向近侧延伸通过导管102到控制器104的导电引线或导线150。在使用中，电势可应用于换能器148以诱导换能器的振动或其它移动。此移动可控制来自导管102的药物的分布。举例来说，换能器148可控制输注液流离开导管102时的方向，可控制导管的流体端口122的打开或关闭，和/或可控制离开导管的输注液的体积。导管102的近侧末端可具有分别对应于第一和第二流体腔的第一和第二连接器118A、118B和换能器148的电导体150可延伸通过的第三端口或连接器118C。换能器148可用于将递送与患者的生理参数，如天然CSF流动协调。

系统100可包括用于向患者递送聚焦超声的一个或多个换能器。如在图16中所示，聚焦超声系统152可将超声波朝向含有药物的输注液154离开导管102的位置瞄准。聚焦超声可增强药物的分散，和/或控制药物分散的方向和程度。聚焦超声可用于将递送与患者的生理参数，如天然CSF流动协调。聚焦超声也可在没有脉冲式递送情况下用于增强或导向药物分布。

图17说明控制器104的例示性实施例的物理部件的框图。尽管本文描绘并且描述例示性控制器104，但是应了解，这是为了通用性和方便性。在其它实施例中，控制器104可在架构和操作上与这里示出和描述的不同。控制器104可为平板计算机、移动装置、智能电话、膝上型计算机、台式计算机、基于云的计算机、服务器计算机等。控制器104的一个或多个部分可移植在患者中。递送控制软件可在控制器104上实行。软件可在本地硬件部件(例如平板计算机、智能电话、膝上型计算机等)上实行或可远程(例如在与控制器联接的通信服务器或连接云的计算装置上)实行。

说明的控制器104包括例如通过实行嵌入式软件、操作系统、装置驱动器、应用程序等控制控制器104的操作的处理器156。处理器156可包括任何类型的微处理器或中央处理单元(CPU)，包括可编程通用或专用处理器和/或各种专有或市售单处理器或多处理器系统中的任何一种。如本文使用，术语处理器可以指微处理器、微控制器、ASIC、FPGA、PIC、读取和解释来自内部或外部存储器或寄存器的程序指令的处理器等。控制器104还包括存储器158，其为通过处理器156执行的代码或通过处理器处理的数据提供临时或永久储存。存储器158可包括只读存储器(ROM)、闪存，一种或多种随机存取存储器(RAM)，和/或存储器技术的组合。控制器104的各种部件可经由任何一个或多个单独的迹线、物理总线、通信线路等互连。

控制器104还可包括接口160，如通信接口或I/O接口。通信接口可使得控制器104能够在网络或通信总线(例如通用串行总线)上与远程装置(例如其他控制器或计算机系统)通信。I/O接口可有助于在一个或多个输入装置、一个或多个输出装置和控制器104的各种其它部件之间通信。例示性输入装置包括触摸屏、机械按钮、键盘和指向装置。控制器104还可包括储存装置162，其可包括用于以非易失性和/或非瞬态方式存储数据的任何常规介质。储存装置162可由此将数据和/或指令保持在永久状态(即，尽管中断对控制器104的供电，仍保留所述值)。储存装置162可包括一个或多个硬盘驱动器、闪存驱动器、USB驱动器、光盘驱动器、各种介质盘或卡，和/或其任何组合，并且可直接连接到控制器104的其它部件或远程连接到其上(如通过通信接口)。控制器104还可包括显示器164，并且可以产生将在其上显示的图像。在一些实施例中，显示器164可为真空荧光显示器(VFD)、有机发光二极管(OLED)显示器或液晶显示器(LCD)。控制器104还可包括电源166和适当调整和调节电路。例示性电源包括电池，如聚合物锂离子电池，或用于将控制器104联接到DC或AC电源的配接器(例如USB配接器或墙壁配接器)。

由控制器104执行的各种功能可在逻辑上描述为由一个或多个模块执行。应了解，这类模块可在硬件、软件或其组合中实施。另外应当理解，当在软件实施时，模块可为单个程序或一个或多个单独程序的一部分，并且可在各种背景中实施(例如，作为嵌入式软件包、操作系统、装置驱动器、独立应用和/或其组合的一部分)。此外，体现一个或多个模块的软件可作为可实行程序存储在一个或多个非暂时性计算机可读存储介质上。本文公开由特定模块执行的功能也可由任何其它模块或模块的组合执行，并且控制器可包括比本文示出和描述的更少或更多的模块。图18为控制器104的一个例示性实施例的模块的示意图。

如图18所示，控制器104可包括被配置成从(一个或多个)传感器108接收信息的传感器输入模块168。传感器输入模块168可例如经由处理器的通用输入输出引脚读取和解释从传感器108供应到处理器156的输出信号。传感器输入模块168可任选地执行对传感器信号的各种处理，如频率检测、相位检测、去抖动、模数转换、过滤等。

控制器104还可包括被配置成控制泵或致动器106以输注或抽吸来自患者的流体和/或控制导管102(例如螺钻、活塞、换能器、超声系统等)的递送控制模块170。举例来说，当发布“输注”指令时，递送控制模块170可致使功率供应到泵106以开始将输注液泵送通过导管102，或致使电子致动阀打开，使得在压力下存储的输注液与导管流体连通地放置并且流动通过其。在一些实施例中，递送控制模块170可被配置成当压力传感器指示在系统中的压力已达到预定阈值量时切断到泵106的功率或关闭阀。当发布“抽吸”指令时，递送控制模块170可致使功率供应到泵106以开始将流体泵送到导管102外。

控制器104可包括被配置成接收一个或多个用户输入的用户输入模块172，例如，如经由接口160通过用户供应。例示性用户输入可包括如下文进一步讨论的输注参数、患者信息、处理协议等。

控制器104还可包括被配置成在显示器164上向用户显示各种信息的显示模块174，如图形或文本用户界面、菜单、按钮、指令和其它界面元素。显示模块174还可被配置成显示指令、警告、错误、测量值和计算值。

图19说明例示性图图形用户界面176，其可通过显示模块174向用户显示并且通过其用户可将信息供应到用户输入模块172。说明介面176被配置成用于与包括第一和第二马达或线性致动器的泵系统106一起使用，所述第一和第二马达或线性致动器可操作以将力施用到相应注射泵用于将输注液递送到导管102和用于从导管抽出或抽吸流体。

用户界面176可包括用于显示与马达相关联的各种信息的马达通信板178。此信息可包括马达的连接状态、马达的IP或其它软件地址，和马达通信频率或更新时间。用户可与马达通信板178交互以选择或改变马达地址和更新时间。

用户界面176可包括用于调节各种马达设置和用于向用户显示当前设置的马达设置板180。马达设置板180可包括用于马达速度、马达加速、作为马达步距的函数的注射器移动距离、当前马达位置、输注频率、输注振幅、输注速率、输注相位等的控件。

控制器104可被配置成控制各种输注和/或抽吸参数以实现定制递送。这可允许基于治疗应用调整递送。可由控制器104控制的例示性参数包括输注类型、输注速率、输注体积、在输注之间的时间、振荡速率、输注和抽出比率、输注相位定时、抽吸类型、抽吸速率、在抽吸之间的时间、抽吸体积等。

泵或致动器系统106可被配置成将药物或含有药物的流体供应到导管102和/或从导管抽吸流体。系统106可包括一个或多个泵。举例来说，系统106可包括多个泵，每个与导管102的对应的腔相关联并且流体连通。泵也可与用于保持一定体积的流体的相应贮存器相关联并且流体连通。在一些实施例中，系统106可包括联接到电子线性致动器的第一和第二注射泵，所述电子线性致动器被配置成响应于从控制器104接收的控制信号前移或缩回注射泵的柱塞。在一些实施例中，系统106可包括蠕动泵、螺钻泵、齿轮泵、活塞泵、气囊泵等。系统106的一个或多个部分可移植在患者中。系统106可包括各种可植入或体外的泵中的任何一种。在一些实施例中，系统106可包括完全移植的可编程泵和完全移植的含有待使用系统递送的流体的流体贮存器。在一些实施例中，全部系统106可为可植入的，例如以便于慢性处理方法。

传感器108可为单个传感器或多个传感器。例示性传感器包括压力传感器、心电图传感器、心率传感器、温度传感器、PH传感器、呼吸速率传感器、呼吸体积传感器、肺容量传感器、胸部扩张和收缩传感器、胸内压力传感器、腹内压力传感器等。传感器108中的一个或多个可移植在患者中。传感器108中的一个或多个可安装在导管102上、插入其中或者形成在其中或其上。传感器108也可远离导管102。在一些实施例中，传感器108可包括用于测量与导管相邻的CSF压力的安置在导管102中或在其上的压力传感器和用于测量患者心率的ECG传感器。传感器108可连接(经由导线或经由无线连接)到控制器104的传感器输入模块168。

如上文所提到，递送系统100的一个或多个部件，并且在一些实施例中，递送系统的所有部件可移植在患者中。移植递送系统100中的一些或全部可有助于经由无创或门诊程序慢性或长期的药物递送(例如在数天、数周、数月或数年的时间段内)。

图20A-20B说明完全移植在患者中的导管102。如图所示，导管102可被配置成用于定位在患者的鞘内空间内并且可基本上在脊柱的整个长度上或沿其任何部分延伸。导管102可包括一个或多个流体腔。导管102还可包括一个或多个流体端口。在一些实施例中，导管102可包括多个流体腔，其中多个流体腔中的每个具有其自身的相应流体端口。在说明的实施例中，导管102包括三个流体腔和三个相应流体端口122P、122M和122D。导管102还可包括一个或多个传感器108(例如压力传感器)。在说明的实施例中，流体端口122P、122M、122D中的每个包括与其相邻或接近安装的传感器108P、108M、108D。导管102的近侧末端可联接到完全移植、经皮的或体外的输注端口182，流体可通过所述输注端口递送到导管的各种腔(或从其去除)，并且在导管上的一个或多个传感器108可通过所述输注端口联接到控制器104或其它装置。快速连接器系统184可用于将导管102联接到输注端口182。微连接器184可包括空气和/或细菌过滤器并且可为零死体积连接器。泵106和控制器104可一起安装在底盘或外壳188中，如图20C所示，其可联接到被配置成与输注端口182配对的注射器190。注射器190可包括用于确保注射器相对于皮下输注端口182恰当地对准的磁力对准特征186。

如图20D所示，导管102的远侧或头侧/颈部尖端可具有修改的形状以促进通过其的湍流(例如如上文所描述的螺旋或盘旋形腔或流体端口122D)。可使用各种其它形状中的任何一种。其它端口122M、122P可类似地配置，可具有如图20E所示的简单环形横截面，或可具有本文所描述的任何其它配置。

在图20A-20E中说明的系统100可以各种方式中的任何一种用于急性和/或慢性应用。

举例来说，导管102可用于递送三种不同药物(例如一种药物通过导管的每个不同腔)。

借助于另一实例，导管102可用于将不同药物局部递送到脊柱的不同区域。

作为另一个实例，导管102可用于沿整个脊柱在基本上瞬时分布下递送相同药物。

在另一个实例中，导管102的一个端口可用于抽吸而另一个用于输注以便将输注的流体牵拉通过脊椎管。在一些实施例中，流体可输注通过下腰部端口122P并且流体可抽吸通过颈部端口122D以将输注的流体沿脊柱向上“拉”。

在另一个实例中，流体可输注通过安置在患者脊柱的颈部区域中的端口122D以将输注的药物推进到头侧空间中。

借助于另一实例，导管102可用于基本上将输注的药物脊柱的包含到给定面积。在一些实施例中，流体可输注通过下腰部端口122P，并且流体可从中腰部端口122M抽出以将输注的药物保持在患者脊柱的腰部区域中的两个端口122P、122M之间。

在例示性方法中，经由多个腔和端口的输注和抽吸可按顺序分级或组合，以在改进、控制和方便的速率下产生和前移大量的剂团。方法可包括在有意间隔的端口之间同时抽吸/输注。递送可以通过当前移剂团时移除安全量的CSF以在稍后程序步骤中替换的制备步骤增强。方法可包括同步脉冲式输注的最终阶段。方法可允许更快速地形成大剂团，可允许控制剂量，和/或可允许递送的剂团更接近大脑或其它靶向部位。方法可使用从近侧末端朝向远侧末端逐渐变窄的导管执行。其中导管直径在每个端口远侧减小的锥形导管轮廓可使得导管能够较长、更容易引入/导航，和具有达到显著地更接近靶向部位的装置。端口设计和位置可基于剂量和其它因素优化。可放置导管以使得离开端口的流体抵靠患者解剖结构(例如盲腔末端、腔侧壁，或腔收缩)流动以促进在离开导管时输注液的湍流。在初始步骤中，一定体积的患者CSF可抽吸通过导管的一个或多个端口。在例示性实施例中，约10体积％的患者的CSF可抽吸通过导管并且存储在贮存器中。抽吸的CSF的量可基于临床上确定的安全水平。在随后递送步骤中，CSF可通过导管102的远侧流体端口122D从患者抽吸，同时药物通过导管的中间端口122M同时输注到患者中。这可致使在中间和远侧端口122M、122D之间形成药物剂团。端口可沿导管的长度定位以限定剂团大小或剂量。在前移步骤中，药物剂团可在患者内前移。这可通过将从贮存器先前抽吸的CSF通过导管102的近侧端口122P输注到患者中实现。此输注可朝向靶向部位向远侧推动剂团并且可继续直到在患者内达到正常或安全CSF压力。虽然在上述实例中先前抽吸的CSF用于前移剂团，但是可替代或另外使用其它流体，如含有药物的流体。在前移剂团之前、期间或之后，CSF和/或含有药物的流体的输注可与患者的一个或多个生理参数协调以脉冲式方式执行。上文方法也可仅使用近侧端口122P和远侧端口122D执行。近侧、中间和远侧端口122P、122M、122D可如图20A所示沿脊柱长度间隔，或可全部包含在脊柱的离散区域中(例如颈椎、胸椎、腰椎等)。

本文公开的系统可用于各种药物递送方法中的任何一种。

在例示性方法中，输注泵106可被配置成将药物或含有药物的流体泵送通过导管102并且进入患者(例如到患者的鞘内空间中)。导管102可在各种位置中的任何一种处插入到患者中。举例来说，可使用针在患者中形成经皮穿刺。穿刺可在脊柱的腰部区域中，或在脊柱的任何其它区域中，例如在C1和C2之间的颈部区域形成。针可具有帮助使导管102转向以平行于脊髓的弯曲远侧尖端。导管102可插入通过针并且沿脊髓引导通过鞘内空间。输注可接近经皮穿刺执行，或导管102可在患者内前移一定距离。在一些实施例中，导管102可在腰部中插入并且前移到颈椎或到小脑延髓池。输注可在沿导管102的长度任何点处执行。流体可从导管102的远侧末端输注(例如在脊柱的颈部区域中)，导管可向近侧抽出，并且另外的输注可在更尾侧位置处执行(例如在脊柱的腰部区域中)。

泵106可通过控制器104控制的使药物的递送与患者的天然CSF流动或脉动，或患者的其它生理参数(例如心率、呼吸速率、肺容量、胸部扩张和收缩、胸内压力、腹内压力等)同步或以其它方式协调。可调整输注曲线超越天然CSF脉动以将输注液驱动到靶向部位。替代地或另外，可调整输注曲线与天然CSF脉动协调并且充分利用以朝向靶向部位移动输注液。

来自压力传感器108的读数可通过控制器104接收，其可对传感器输出执行信号处理以确定患者CSF流动的各种特性(例如相位、速率、大小等)。控制器104然后可基于这些测量的特性控制泵106以与天然CSF流动协调递送药物，任选地实时地使递送同步。举例来说，如图21A的上部部分所示，控制器104可将测量的CSF的脉冲式流动转换成正弦近似曲线。控制器104然后可以输出泵控制信号，如图21A的下部部分所示，以与CSF脉动协调驱动输注泵106。

在一些情况下，通过压力传感器108感测的压力可受通过导管102的输注影响。因此，可能期望具有检测或评估CSF流动的另一种方式。因此，在一些实施例中，系统100可最初在“学习”模式中操作，其中不进行输注，并且控制器104建立在CSF脉动和心率(例如如通过在与控制器通信联接中的ECG传感器108检测)之间的相关性。一般来说，CSF脉动以轻微延迟追踪心率。一旦建立相关性，系统100可在“输注”模式中操作，其中输注液递送通过导管102，并且基于测量的心率检测或估算CSF脉动(替代基于压力传感器108输出检测或估计CSF脉动或除了其之外)。换句话说，系统100可基于ECG输出内插或估计CSF流动，而不必须依赖于压力传感器输出。这可允许压力传感器用于其它目的，如监测输注压力以允许控制器104将递送自动调节到靶向压力或压力范围。

在使用本文所描述的系统的一个实例中，药物可经由简单快速注射(快速输注一定体积的流体)递送到鞘内空间，其然后仅沿脊柱缓慢扩散。

在另一个实例中，可执行快速注射以递送药物，并且然后系统可用于在剂团之后通过改变振荡速率/脉动速率产生脉动以超越天然CSF脉冲并且使剂团朝向靶向位置(例如大脑)更快速地移动。脉动可通过反复地抽出或抽吸一定体积的CSF并且然后将所述相同体积泵送回到患者中以产生脉冲来产生。

在另一个实例中，药物自身的输注可用于产生脉动效果以沿鞘内空间推动药物。在此实例中，可输注第一体积的药物(例如0.1ml)，并且然后可抽出第二较小体积(例如0.05ml)。这可重复以在每个循环产生具有净输注的脉冲。可重复所述过程直到递送期望的剂量。虽然上文讨论输注与抽出比率为2:1，但是应了解可使用任何比率。此外，可控制输注和抽出的速率(例如通过快速输注和缓慢抽出)以产生朝向靶向位置(例如脊柱的顶部)的流体猝发。

在本文公开的装置和方法中，输注和/或抽吸可与患者的一个或多个生理参数(例如天然CSF流动、心率、呼吸速率等)协调。

可基于相对于CSF流动的定时递送药物的定时至少在一定程度上控制在鞘内靶向部位处的药物分布方向。举例来说，如图21B所示与CSF流动的上升波同步的输注可在头侧方向上更大程度地分布，而如图21C所示与CSF流动的下降波同步的输注可在脊椎管的尾侧方向上更大程度的分布。

在一些实施例中，双或多腔导管可用于交替、重复输注和抽吸，这可进一步增强药物分布。

与未有效地(如果有的话)到达脊椎管的远端部分或大脑的传统的腰部快速注射相比较，本文公开的系统和方法可提供用于将药物递送到鞘内空间的改进的手段。

虽然在上文给出的实例中大体上描述鞘内递送，但是应了解，本文的系统和方法可用于其它应用，其中如所属领域普通技术人员将了解适当修改大小或其它参数。举例来说，本文公开的系统和方法可用于动脉内或静脉内递送。这类系统和方法可包括与患者的一个或多个生理参数(例如天然CSF流动、心率、呼吸速率等)协调输注和/或抽吸。

在一些实施例中，药物可以非脉冲式方式递送和/或不必须与患者的生理参数协调递送。举例来说，交替或以其它方式协调抽吸和输注可用于将药物递送到靶向部位。借助于另一实例，可输注药物，并且然后可在药物后输注缓冲液以增强分布或使药物朝向靶向部位移动。

示例性方法可包括将导管的至少一部分插入到患者中并且将药物递送到患者的靶向区域。导管的至少一部分可安置在靶向区域中。药物可以脉冲式方式递送。药物可与患者的生理参数(例如患者的天然CSF流动和/或患者的心率)协调递送。

靶向区域可为患者的鞘内空间。靶向区域可为患者的软膜下区域(例如脊髓的软膜下区域和/或大脑的软膜下区域)。靶向区域可为患者的小脑。靶向区域可为患者的齿核。靶向区域可为患者的背根神经节。靶向区域可为患者的运动神经元。药物可包括反义寡核苷酸。药物可包括立体纯核酸。药物可包括病毒。药物可包括腺相关病毒(AAV)。药物可包括非病毒基因治疗。药物可包括外泌体。药物可包括脂质体。方法可包括通过递送药物(例如通过递送病毒，如AAV)执行基因治疗。方法可包括通过递送药物(例如通过递送病毒，如AAV)执行基因编辑。方法可包括通过递送药物(例如通过递送病毒，如AAV)执行基因转换。方法可包括通过递送药物(例如通过递送外泌体和/或脂质体)执行非病毒基因治疗。

在一些实施例中，方法可包括确定患者的总CSF体积和基于总CSF体积调整递送。举例来说，具有或不具有对比度的MRI或其它成像技术可用于评估的患者的总CSF体积。然后可基于测量的体积调整药物的递送。举例来说，较大体积的缓冲液用于具有更高总CSF体积的患者，并且较小体积的缓冲液可用于具有较小总CSF体积的患者。借助于进一步实例，可根据测量的总CSF体积，改变输注振幅、输注速度、抽吸体积、抽吸振幅和其它参数。

输注体积可在约0.05mL和约50mL的范围内。输注速率可在约0.5mL/min到约50mL/min的范围内。

以下为可使用本文公开的系统执行的例示性药物递送方法：

实例A：

药物(泵1)和缓冲液/盐水(泵2)的交替的脉冲式输注

药物总体积：2.2mL

缓冲液总体积：4.4mL

两个泵的输注速率：15mL/min

循环：在腰部10个循环然后在小脑延髓池10个循环

在循环之间的时间：100毫秒

输注描述：在腰部部分，泵1以15mL/min输注0.11mL，100ms暂停，泵2以15mL/min输注0.22mL，100ms暂停(第1循环)。这在腰部重复总共10个循环。导管向上螺进到小脑延髓池。泵1以15mL/min输注0.11mL，100ms暂停，泵2以15mL/min输注0.22mL，100ms暂停(第1循环)。这在小脑延髓池重复总共10个循环。

实例B：

药物(泵1)和缓冲液/盐水(泵2)的交替的脉冲式输注

药物总体积：3mL

缓冲液总体积：20mL

两个泵的输液速度：4mL/min

循环：胸腔区域13个循环

在交替泵1到泵2之间的时间：1000毫秒

在循环之间(泵2到泵1)的时间：5000毫秒

输注描述：在腰部部分，泵1以4mL/min输注0.231mL，1000ms暂停，泵2以4mL/min输注2.0mL，5000ms暂停(第1循环)。这在胸部区域重复总共13个循环。

实例C：

药物(泵1)和缓冲液/盐水(泵2)的交替的脉冲式输注

药物总体积：5mL

缓冲液总体积：8mL

泵1的输注速率：37mL/min

泵2的输注速率：20mL/min

循环：在胸部区域5个循环

在循环之间的时间：10毫秒

输注描述：在腰部部分，泵1以37mL/min输注1mL，10ms暂停，泵2以30mL/min输注1.6mL，100ms暂停(第1循环)。这在胸部区域重复总共5个循环。

图22说明包括腰部穿刺针292的药物递送系统200。针292可包括与针的远侧尖端相邻安装的传感器294(例如压力传感器)。因此，在将针292插入到患者210中时，传感器294可测量患者CSF的压力或其它特性。针292还可包括用于向用户显示传感器294的输出的集成或远程显示器296。在一些实施例中，显示器296可沿针292的长度在针的近侧鲁尔或其它连接器298远侧安装。针主体292可为具有尖锐或成角度的尖端的管状金属轴。流体管可例如经由近侧连接器298联接到针292和联接到可编程泵106。上述类型的控制器104可被编程以控制泵106例如与患者的生理参数协调以脉冲式方式将流体递送通过针292。针292可用于递送药物、递送缓冲液，和/或抽吸流体。在一些实施例中，上述类型的导管102可插入通过针292并且流体递送或抽吸可通过导管执行。

如图23所示，可提供手动泵206替代在图22中的示出可编程泵106和控制器104或除了其之外。如图所示，针292(或插入通过针的导管102)的第一流体腔可联接到包括第一贮存器和第一齐平圆顶的第一泵206A。类似地，针292(或插入通过针的导管102)的第二流体腔可联接到包括第二贮存器和第二齐平圆顶的第二泵206B。用户可对第一和第二齐平圆顶施加手动指压力以选择性地将第一和第二贮存器中含有的流体压到患者中。因此，用户的手动致动速率和致动压力可指示输注频率和体积。用户可由此手动脉冲递送。齐平圆顶可被配置成使得圆顶的每次连续致动递送固定和预定体积的流体。举例来说，齐平圆顶的每次推动可被配置成递送0.1ml的流体。在一些实施例中，贮存器中的一个可填充有缓冲溶液并且其它贮存器可填充有含有药物的溶液。

图24A-24G说明可包括针302和可插入通过针的导管304的药物递送系统300。针302可为腰部穿刺针。导管304可为单腔导管或多腔导管。举例来说，可使用如图所示的在导管的近侧部分分叉的双腔导管。流体管306可例如经由一个或多个近侧连接器308联接到导管304，并且联接到可编程泵系统310。针302或导管304也可直接连接到泵系统310。

在一些实施例中，泵系统310可包括被配置成输注和/或抽吸流体通过相应的导管304的腔的第一和第二泵。可使用各种泵中的任何一种，包括在图24A中示出的类型的线性致动器注射器泵。上述类型的控制器104可被编程以控制泵310例如与患者的生理参数协调以脉冲式方式将流体递送通过导管304。导管304可用于递送药物、递送缓冲液或其它流体，和/或抽吸流体。在一些实施例中，可省略导管304，并且流体可直接输注通过针302和/或直接抽吸通过针。进行流体连接中的一个或多个，其中可用针302替代导管304或除了其之外。举例来说，药物递送通过的流体管可直接联接到导管304以将药物递送通过导管，并且缓冲液、追加剂或其它流体递送通过的流体管可直接联接到针302以将流体递送通过针。

针302可由被配置成接收通过其的导管和/或流体的中空管状主体限定。针302可为大小设计成并且被配置成用于通过腰部插入点插入到鞘内空间中的腰部穿刺针。针302可具有被配置成在针在脊柱的腰部区域中插入到患者中时使针自然转向到鞘内空间中的弯曲的远侧尖端。开口可在针302的远侧末端中形成，插入的导管304可延伸通过所述开口。

针的近侧末端可联接到流体集管器312。如图24B所示,集管器312可为“W”集管器。集管器312可包括多个端口。集管器312可包括针302可附接到并且与集管器流体连通放置的远侧端口。集管器312可包括一个或多个近侧端口。近侧端口可引导导管304插入集管器312到针302的中心腔中。近侧端口可将集管器312附接到相应流体管线并且将集管器与所述流体管线流体连通放置。流体管线可用于将流体导向到集管器312中并且通过附接到其的针302。集管器312的近侧和远侧端口可为鲁尔型连接器或零死体积连接器。如图24B所示，集管器312可包括附接到针302的远侧端口和双腔导管304插入通过以引导导管通过针的近侧端口。双腔导管304可在集管器312的近侧位置处分开或分叉成第一和第二流体管线，例如用于分别携带药物和缓冲液。集管器312可包括一个或多个额外端口，流体可通过其引入到针302中，或从针302抽出。这些端口可用于将药物或缓冲液递送到针302或从针抽吸流体，替代使用导管304或除了其之外。

如图24C-24D所示，集管器312可为“Y”集管器。集管器312可包括附接到针302的远侧端口和双腔导管304插入通过以引导导管通过针的近侧端口。双腔导管304可在集管器312的近侧位置处分开或分叉成第一和第二流体管线，例如用于分别携带药物和缓冲液。集管器312可包括一个或多个额外端口，流体可通过其引入到针302中，或从针302抽出。这些端口可用于将药物或缓冲液递送到针302或从针抽吸流体，替代使用导管304或除了其之外。

在一些实施例中，可省略集管器并且流体可直接递送到针302或从针302抽吸。举例来说，针302可经由一个或多个流体管线直接附接到泵系统310，或导管304可在没有近侧集管器的情况下经由一个或多个流体管线直接附接到泵系统并且插入通过针。

系统300可包括一个或多个阀以控制或限制流动通过系统的流体。举例来说，系统300可包括与从泵系统310到患者相应的流体路径成直线安置的止回阀314以在单个方向上或在两个方向上使路径彼此分离。在例示性布置中，系统300可包括第一和第二独立流体区段或通道。第一流体区段或通道可包括被配置成将第一流体递送通过第一流体管并且通过导管304的第一流体腔的第一泵。第二流体区段或通道可包括被配置成将第二流体递送通过第二流体管并且通过导管304的第二流体腔的第二泵。第一阀(例如止回阀)可安置在导管中、第一流体管中，或第一泵中，以防止通过第二泵输注或抽吸的流体进入系统的第一流体区段。类似地，第二阀(例如止回阀)可安置在导管中、第二流体管中，或第二泵中，以防止通过第一泵输注或抽吸的流体进入系统的第二流体区段。在一些实施例中，第一和第二流体通道中的仅一个包括阀。第一流体区段可用于输注药物并且第二流体区段可用于输注流体，例如药物、缓冲液、追加剂、CSF、人造CSF、盐水等。第一流体区段可用于输注流体并且第二流体区段可用于抽吸流体。

针302或导管304可包括与其远侧尖端相邻安装的传感器314(例如压力传感器)。因此，在将针302或导管304插入到患者中时，传感器314可测量患者CSF的压力或其它特性。针302或导管304还可包括用于向用户显示传感器314的输出的集成或远程显示器。在一些实施例中，显示器可沿针或导管的长度在近侧集管器或其它连接器的远侧安装。针主体可为具有尖锐或成角度的尖端的管状轴。针的远侧末端可在一个或多个平面中弯曲。

如图24E-24G所示，导管304可插入通过针302使得导管的远侧末端从针突出。替代地，可插入导管以使得其相对于针的凹陷，或使得针和导管的远侧末端齐平。

针302的长度可在约2英寸到约5英寸的范围内，例如长度为约3.5英寸。集管器312的长度可在约1英寸到约3英寸的范围内，例如约2英寸。针302的外径可在约26规格到约10规格的范围内，例如约17规格。导管304的外径可在约0.020英寸到约0.125英寸的范围内。针302的内径可在约0.020英寸到约0.2英寸的范围内。导管304可插入通过针302，使得导管从针的远侧末端突出突出距离。突出距离可在约1mm到到约5cm的范围内，例如约1cm。突出距离可零使得导管304不从针302突出。限制导管304从针302突出的程度可有利地免除将导管螺进通过鞘内空间的需要。这可使递送程序更安全和/或较少创伤性并且降低使用系统300需要的技能水平。

导管304可具有上文所描述的导管的特征中的任何一种。图25A-25D说明可用于系统300的例示性导管304。导管304可包括限定一个或多个流体腔318的管状主体316。导管304可包括使导管的内流体腔318与导管的外部流体连通的一个或多个端口320。流体可输注或抽吸通过端口320。说明的导管包括以螺旋形狭缝形式的端口320A。图25B示意性地说明三维的例示性螺旋形狭缝几何形状。狭缝320A可在导管的侧壁中、导管的直径减小的远侧部分的侧壁中，或从导管的远侧末端突出的内管的侧壁中形成。在包括内管的实施例中，内管可导管的整个长度上或仅沿导管长度的一部分延伸。内管可使用粘合剂、声波焊接或其它技术附连到导管。替代地，内管可例如经由模制或铣削方法与主要导管主体集成形成。导管可包括面向前的端口320B。面向前的端口可由在导管304的面向远侧的末端壁中形成的圆形开口限定。

虽然示出螺旋形狭缝，但是导管304可替代地或另外具有其它形状的端口。例示性端口形状包括圆形孔、被布置成绕导管的螺旋图案的多个离散孔、笼或网状类型开口等。如图25E所示，螺旋形狭缝端口320A可有利地提高通过导管304输注到周围介质中的流体的分散。

导管304的远侧末端可具有无创伤的几何形状。举例来说，导管可包括如图所示在其远侧末端处的基本上球形或球泡形部分322。在其中导管304包括阶梯下降或直径减小部分的实施例中，导管可包括倒圆角或凸缘324以在不同直径之间过渡。举例来说，如图25C-25D所示，锥形过渡部可在导管的减小的远侧部分和导管的扩大的近侧部分之间形成。锥形过渡部可圆锥形。锥形过渡部可为凸形或凹形弯曲的。

导管304的远侧部分可由不透射线、磁力或其它可成像的材料形成、涂布或浸渍。举例来说，其中形成流体端口的单独内管可由这类材料形成并且附接到外导管主体。可成像材料可有助于在荧光检查或其它成像技术(如MRI、CT、PET等)下导管尖端的可视化和引导。

导管304可由各种材料中的任何一种形成。例示性材料包括聚酰亚胺、PEEK、聚氨酯、硅酮和其组合。

药物递送系统300可以与上文所描述的药物递送系统类似或相同的方式使用。图26说明使用系统300的示例性方法。如图所示，针302可例如使用标准腰部穿刺技术在患者脊柱的腰部区域中经皮插入到患者中。针302的弯曲的远侧末端可帮助将针的远侧开口引导到鞘内空间IS中而不损伤脊髓SC。针302可仅在小程度上插入到鞘内空间中，例如，距鞘内空间约1cm。导管304可插入通过针302以将导管的远侧尖端定位在鞘内空间内。如上文所提到，在一些实施例中，导管304仅从针302突出少量，例如约1cm。导管304或针302的近侧末端可联接到泵系统310用于将流体输注或抽吸通过导管或针。在一些布置中，泵系统包括单独的药物和缓冲液通道，各自具有相应的泵。泵系统可例如在导管的分叉近侧部分处联接到导管的双腔。在其它布置中，泵系统的第一通道可联接到针，并且泵系统的第二通道可联接到导管。在其它布置中，可省略导管，并且泵系统可包括联接到针的单个通道，或可包括联接到针的多个通道。

控制器104(例如可编程计算机处理器)或用户可控制泵系统310以经由导管和/或针输注和/或抽吸来自患者的流体。

在例示性实施例中，药物可输注通过系统300的第一流体通道，并且其后，追加剂可输注通过系统的相同或不同的流体通道以将药物推动通过患者的鞘内空间。例示性追加剂包括含有药物的流体、缓冲液流体、人造CSF、先前从患者抽吸的天然CSF、盐水等。在一些实施例中，追加剂可为先前从患者抽吸的CSF，并且CSF可使用同一注射器来加以抽吸和输注，而不从注射器取出CSF，由此维持封闭的无菌系统。

图28A说明可用于流体的鞘内输注和/或抽吸的例示性药物递送系统400。系统400基本上类似于上文所描述的系统300，但是在系统400中，流体直接递送递送抽吸通过针402，而不将导管插入通过针。针402可在其近侧末端处联接到泵系统410。如在上文所描述的系统中，泵系统410可具有多个流体通道(例如用于药物的一个通道和用于追加剂的另一个通道)。泵系统410可通过一个或多个流体管连接到针402。集管器可在针402上形成或联接到针402以将针连接到流体管。举例来说，Y-连接器端口可用于将泵系统410连接到针402。针402可具有各种直径，并且在例示性实施例中，可为22规格针。一个或多个阀414可在流体管中、针402中，或泵系统410中成直线安置。阀414可为单向阀、止回阀等。

针可具有在其中形成的各种流体端口中的任何一种。举例来说，如图28A-28B所示，针402可包括与针的远侧尖端相邻形成的螺旋狭缝流体端口420A。流体端口420A可为激光切割的。作为另一个实例，如图29所示，针402A可具有与远侧流体端口420B相邻安置的螺旋内腔418。螺旋形内腔418可有助于通过远侧流体端口的输注液的湍流以更好地分散流体。针402可包括尖锐的铅笔尖端。作为另一个实例，如图30A-30C所示，针402B可包括安置在针的远侧末端中的可充气构件426，例如球囊或隔膜。针402可包括尖锐的尖端。可充气构件426可最初缩回在针402的尖端内，并且尖锐的尖端可用于刺穿患者的硬脑膜D或其它组织以便于针插入。一旦针402的远侧尖端安置在期望位置中，例如在鞘内空间内，可充气构件426可在针外展开，如图30B所示。可充气构件426的展开可通过将流体输注通过针402实现。可充气构件426可包括流体可输注或抽吸通过的在其中形成的一个或多个流体端口。举例来说，如图30C所示，可充气构件426可包括流体可输注通过的在其中形成的螺旋流体端口420A。可充气构件426可由软材料，例如比用于形成针402的材料更软的材料形成，以当展开可充气构件时限定无创伤的尖端。可充气构件426可由柔性生物相容性材料(如硅酮)形成。

在一些实施例中，CSF的体积置换可用于将输注的药物移动通过患者的鞘内空间。举例来说，流体可在药物输注之前、期间或之后从鞘内空间抽吸以在鞘内空间内在期望方向上推动药物。用于这类体积置换的流体可在患者总CSF体积的约1％到到约20％的范围内。流体可从患者抽吸，并且然后随后再输注。

本文公开的系统可用于患者特异性输注。在例示性患者特异性输注方法中，可例如通过计算或估计确定特异性患者的CSF体积。举例来说，可捕获患者的术前或术中图像。图像可为患者头部和脊柱和/或全部中枢神经系统的一个或多个MRI图像。可使用图像处理例程或手动估计技术，例如用3D解剖模型的相关性，以计算或估计患者的总CSF体积。计算或估计的CSF体积可用于调整对特定患者的输注和/或抽吸曲线。举例来说，可从患者抽吸约1％到约20％的计算或估计的总CSF体积在输注药物之后再输注以在期望方向上(例如在患者的鞘内空间内向头侧或向尾侧)推动药物。

在一些实施例中，方法可包括使用磁共振成像或其它手段测量人类的CSF头部到主体体积。方法可包括通过移出和/或输注0.5％到20％的患者的总CSF体积执行的治疗或药物输注。方法可包括通过结合药物的递送或治疗移出和/或输注人造CSF、缓冲溶液或盐水执行的治疗或药物输注。方法可包括在约0.1ml/min到约30ml/min的范围内的体积流动速率下递送药物或治疗。药物和额外体积(例如抽吸的CSF、人造CSF、缓冲液等)可使用如本文中所公开的脉冲式递送和/或使用基于如本文中所公开的生理参数的脉冲式递送输注。药物和额外体积可串行或并行输注。体积置换和/或患者特异性药物或治疗输注可有利地提供输注的药物的更好的生物分布。

本文公开的系统的输注流动速率可在约0.001ml/min到约50ml/min的范围内。

脊柱针

在一些实施例中，递送装置可为或可包括针，例如脊柱针。示例性的脊柱针在本文中可以被称为“Pulsar脊柱针(SN)”。

图31A至图33示出了示例性的Pulsar脊柱针500。针500的主体501可以具有在7-40G范围内的规格。针500可以由各种材料形成，例如不锈钢、钛、镍钛合金、硬质塑料、3D可打印材料和化合物或其组合。针500可包括一个或多个尖端出口502。尖端出口502可以是标准出口、螺旋出口、多个轴向孔、多个轴向狭缝或其他形状。尖端出口502可以成形为增强离开针的流体的分散。代替或除了尖端出口502之外，针500可具有一个或多个出口孔504。出口孔504的尺寸、形状，包括所示的圆形和椭圆形，或位置为产生湍流的均匀的轴向输注，其方向、朝向远距离目标的动量与径向流相结合以围绕轴向流分布或“填充”。针500可包括针集管器506。针集管器可以包括深度标记，指示尖端出口502或其他出口端口504的取向的标记等。针500可以包括管组508，例如用于与针500的近端510进行流体连接。管组508可以包括微内腔挤出物512，例如0.005"至0.1"内径。管组508可包括低或零死体积鲁尔接头514或其他连接器。管组508可包括具有人体工程学配件的分支，以连接到多个注射器，例如，被加载到注射器泵中。在一些实施例中，管组508可容纳1-10个注射器。分叉可以包括一个或多个阀，其可以被配置为防止或限制分叉处流体通道的混合。针500的外部，例如外表面或外径，可以包括涂层或其他表面处理，例如，以防止或减少药物或其他输注物对针500的粘附。在一些实施例中，针500的外表面可以涂覆有PTFE。这样的涂层或处理可以减少在CSF中的输注期间药物对针表面的粘附，例如，以防止在装置缩回时用针500去除药物。针500可以形成为多层复合材料。例如，针500可以是具有层的复合刚性针，该层包括一个或多个具有穿孔图案的结构层，该结构层与亲水或纳米多孔材料层交替以允许除了主要输注流还有局部渗透到CSF并接触组织。针500可以形成为结构层的夹层(一个或两个具有穿孔图案的外表面)，并且在该外层之间设置有储器。储器中可包含亲水性或纳米多孔材料。针500可包括亲水或纳米多孔层。亲水或纳米多孔层可包含在与CSF接触时释放的处理材料，或者可在装置插入之前将针500浸泡以吸收处理材料。针500可包括本文公开的其他脊柱针或递送装置的任何特征。

图31B示出了示例性的脊柱针500。示出的脊柱针500可以被称为脊柱针1或“SN1”。针500可以包括具有总共5个孔的钝笔尖516 22Ga针头：在一侧上轴向对准的两个孔502和在围绕针500的圆周间隔开的环中的三个附加孔504。一对孔502可以“在顶部”对齐地插入，以便沿硬脑膜内的脊柱轴线引导流。尽管所示的针有效地用于绵羊模型，但是其他设计可能需要较少的努力并且不易弯曲，例如通过使尖端变钝。针500可包括本文公开的其他脊柱针或递送装置的任何特征。

图32B示出了另一示例脊柱针500。所示的脊柱针500可以被称为脊柱针2或“SN2”。针500可包括比SN1的更尖的远端尖518。针的内表面光洁度可以是商用针的(用作对照针)。针500的流体孔502可以定位成更靠近远侧末端518，以最小化泄漏并且允许孔502在小的解剖结构中位于硬脑膜内部。这加上相对较小的孔502和辐射布置可以有效地使泄漏最小化。SN1中的一对轴向对准的孔502可以被轴向延伸的槽502'代替，以进一步集中流向颅骨/脑。可以例如通过激光标记与槽对准在针500上形成对准标记。探针锁定对准特征也可以与槽位置匹配或对准。针500可包括本文公开的其他脊柱针或递送装置的任何特征。

图33示出了另外两个示例脊柱针500。顶部显示的针可以是双内腔针，具有在尖端516、518处开口的独立中间通道520。中间通道520可以被另一个通道522围绕，该另一个通道522具有围绕周边的多个侧出口504，例如2-4个。底部所示的针500可以是三内腔针，具有独立的中间通道520，该通道在尖端516、518处开口，并由另外两个具有纵向交错的侧端口504的独立通道522围绕。针500可包括本文公开的其他脊柱针或递送装置的任何特征。

可穿线/可转向导管

在一些实施例中，递送装置可以是或可以包括导管600，例如，可穿线和/或可转向导管。示例性导管600在本文中可以被称为“Pulsar可穿线/可转向导管(TC/SC)”或“Pulsar导管”。

图34示出了示例性Pulsar导管和本文所述类型的示例性泵系统(可以统称为Pulsar导管系统)和用市售导管注射的手动剂团之间的性能比较。如图所示，与比较导管相比，使用Pulsar导管系统注入的材料已成功地向颅间隙扩散，在比较导管中，向腰部空间有向后泄漏。

图35示出了来自临床前研究的数据，其中与手动剂团相比，示例性的Pulsar导管被显示提供具有整体生物分布的靶向鞘内治疗。

图36和37示出了具有可植入端口602的可植入导管600和具有用于与端口602接口的一次性注射附件606的泵604。导管600可以是Pulsar导管。或者，可以使用手动注射器或注射器607。导管600可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图37示出了导管600可以被可移除的导引线608穿过(首先是导引线608，导管600在其上)，或者可以使用通管针穿过(通管针推动导管)。可以使用引导导管穿过导管600(首先可以穿过引导导管，然后可以将柔性可植入导管600穿过引导导管，然后可以移除引导导管)。导管600可以使用内置的柱强度构件(例如，线、线圈、编织物等)与转向线612(图44)一起穿过，以导航脊柱或其他解剖结构。导管600在其中例如使用植入的骨锚和杆向患者施加脊柱固定或稳定的情况下特别有用。导管600可以是Pulsar导管。导管600可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图38A-38C示出了示例性导管600。导管600可以是微导管，其主体601的OD为0.030-0.15"。如图38A所示，导管600可包括多个内腔614，例如1-5个。导管600可包括用于成像的不透射线的标记616，例如标记带或印记。可以从尖端618和/或从侧端口或出口620以特定的缩进长度形成标记616。导管内腔614的材料可以包括Pellethane、熔融二氧化硅、低密度聚乙烯(LDPE)、硅树脂、聚四氟乙烯(PTFE)、膨胀聚四氟乙烯(ePTFE)、聚酰胺和/或它们的组合。图38B示出了具有内置芯线622的多腔导管600的截面图。图38C示出了具有各种附加特征的三腔导管600的布局。导管600可以包括在导管的OD上的PTFE或其他涂层，以最小化在输注CSF期间药物对导管表面而不是靶组织的粘附。表面涂层还可以使药物的粘附最小化，该药物的粘附可以在装置缩回时由导管600去除。导管600可以包括集管器624，其具有用于每个内腔614的独立内腔延伸管626。延伸管626可以包括连接器628，以将内腔614流体地联接至其他合适的装置。导管600还可以包括应力消除涂层或覆盖物630，以保护导管主体601和集管器624之间的联接。导管600可以是Pulsar导管。导管可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图39A-39C示出了示例性导管600。导管600可包括具有独特的尖端和交错的出口构造的新月形或弧形流体通道或内腔632。例如，导管600可包括两个内腔614，每个内腔具有远端出口634。内腔614可以具有不同的长度，使得远端出口634沿着导管600的长度交错。导管600可以具有与外腔614同轴的中心腔614，或者可以包括具有多达四个弧形腔632的中心腔614。内腔614、632中的一个或多个可包括歧管636，并且内腔614、632之一可具有在其中延伸的芯线622。弧形内腔632可包括径向或远侧端口620、634。导管600可以包括较大的内腔614和两个较小的内腔614，其中之一可以专用于芯线622。在另一个实例中，导管600可包括并排的圆形和月牙形腔614、632。在另一实例中，管腔614可以同轴，一个围绕另一个延伸。导管600可包括侧面或远端端口620、634和标记616。导管600可以是Pulsar导管。导管可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图40A-40C示出了示例性导管600。该导管可包括沿导管600的长度交错的出口或流体端口634。导管600可以是Pulsar导管。导管600可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。图40B示出了可以针对特定的患者、输液、疾病等来定制出口构造。沿着导管600的长度的流体端口634的位置可以原位调节，例如通过相对于导管600的一个或多个其他层614纵向滑动导管600的一个或多个层614。图40C示出了具有交错的出口634和芯线622的多腔导管600。

图41A-41C示出了各种导管出口/尖端构造。图41A示出了导管600，其具有三个腔614的出口634的螺旋形或螺旋形分布，这可以帮助最大化分散。出口634之一可以具有相对较小的直径和膨胀的锥形构造。图41B显示了具有交错分叉尖端设计638的导管600，可以帮助在导管600的远端618处提供更好的生物分布。导管600可以作为规则的尖端/交错端口导管插入鞘内空间。一旦导管端638处于其期望位置，就可以通过从近端642旋转或以其他方式致动控制线640而将其分叉。图41C示出了具有围绕尖端618延伸的螺旋形切口644的导管600。在一实例中，加强线圈646可在螺旋切口644之间围绕尖端618延伸。尖端618可以由聚酰亚胺或各种其他材料形成。导管600可以是Pulsar导管。导管可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图42示出了单腔导管600，其在近侧位置具有较小的径向孔620，而在远侧位置或远端618具有较大的孔634。较小的孔620可以围绕导管600的圆周间隔开，例如以围绕导管600的整个OD。例如，孔620可以以轴向对准的组、围绕圆周的环、或成角度的或成螺旋形的组设置。导管600的远侧/尖端开口634可以有效地偏置从尖端618流出的流动，直到背压迫使流从侧孔620流出。侧孔620可以小于和/或具有小于远侧末端端口634的总横截面积。该构造将通过导管600的治疗流体流分配在侧孔620和远侧孔634之间。例如，如果侧孔620的横截面面积等于远侧孔634的横截面面积，则流均匀地分布在侧孔620和远侧孔634之间。相对尺寸可根据需要配置，例如30％-70％、40％-60％、50％-50％、60％-40％、70％-30％等。导管600可包括多个出口孔620，其沿长度具有变化的尺寸(例如，从近端到远端从小到大)，用于沿长度或在所需位置处的输注。导管600可以是Pulsar导管。导管可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图43A示出了具有主体648的导管600，主体648具有基本平坦或弧形的横截面。导管600可有助于定心、容易的推动能力、对CSF空间650的较少破坏和/或植入后屈曲的较少问题。此外，导管600可包括例如在主体648的凹侧上的护套或管腔650中的芯线622。导管600可替代地具有工字梁结构。导管600可包括交错的出口634。导管600可以是Pulsar导管。导管600可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图43B-43F示出了导管600可包括的各种特征，用于增加湍流以分散输注的材料652和/或增强输注液的周向扩散。例如，导管600可包括具有侧出口620、634的盲端通道614或块653。在该实例中，输注的材料652撞击腔614的盲端并且以非常湍流的方式离开侧出口620、634。作为另一实例，导管600可包括具有侧出口620的笼状构件654。作为另一实例，导管600可包括具有360度径向出口620的笼状构件656。作为另一实例，导管600可包括在侧管腔614中的螺旋形或螺旋形切口644作为出口，以促进在弧形(例如，在一些实施例中可提供最大散度的270度弧形)中的分散和输注，以及在远端618处具有出口634的管腔614。导管600可以是Pulsar导管。导管可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图44示出了导管转向和/或导航特征。导管600可包括具有可选择性地成角度或弯曲的尖端658的可转向线612。可转向线612可被内置到导管600中。导管600可以包括弯曲的管心针或导引线608，用于在穿线期间导航通过脊椎空间。导管600可包括特定任务内腔614，其从尖端618沿着导管600的相对短的长度延伸，以用作专用的导引线内腔。导管600可以是Pulsar导管。导管600可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

本文中的导管600可以包括允许导管600随时间“生长”或扩展的特征，例如，结合植入导管的患者的成长。图45A示出了导管600，该导管600具有随着患者的成长而随时间随着患者而扩张的特征。导管600可包括内层660，其结合有标准Pulsar导管尖端，本文公开的混合设计或其他出口构造以允许治疗性输注。可以合并多个内腔614。可以使用一个或多个内腔614来运行管心针或导引线构造，以允许增加的穿线能力、偏转能力和/或转向能力。可以以上述特征的各种有益形状中的任何一种预成型该内线608。导管600可包括与内层660或内腔重叠的另一层662。导管600可允许两层660、662相对于彼此移动，以允许导管600的总长度随着施加轴向张力而增加。外层664可以覆盖导管600的整个长度以形成与尖端618的密封并且在形成导管600的可扩张部分的多层660、662上。导管600的可扩张部分可以由允许轴向加长的几层制成。端口620、634可被包括在沿着导管600的各个位置处以及在不同的层中，以允许轴向延长。外护套664可以通过将层664成束666来预形成其最短的长度，以允许其被密封但是在轴向拉动时膨胀。束状部分666可以与两个层660、662的重叠部分对准。外护套664可以是基于聚合物的薄层。导管600可以是Pulsar导管。导管600可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图45B示出了具有带有多层护套设计的柔性芯668的导管600。柔性芯668可具有具有挠性或卷曲构造的主体或其一部分。尖端618可以使用柔性芯668弯曲。可以推动导管600以使刚性结构偏离以进行转向和可转向。导管600可以是Pulsar导管。导管600可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图45C示出了具有编织672和/或盘绕674结构的导管增强层670。结构672、674可以改善导管600的结构和可转向特性。导管600可以是Pulsar导管。导管600可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图46示出了例如在远侧末端618处具有球囊676的导管600。球囊676可用于将导管600保持在适当位置。球囊676可具有第一膨胀状态677，其中球囊676使导管600在内腔或空腔内居中，导管600布置在该内腔或空腔中，并且仍允许流体流过球囊676。例如，球囊676可具有翼679，例如如图所示的四个，翼可被扩展以建立直径而不会阻塞内腔或空腔。球囊676可具有第二膨胀状态678，在该第二膨胀状态中，球囊阻塞其中设置有导管600的内腔或空腔，这可用于例如选择性输注。球囊676可以被充气或膨胀以沿着导管尖端618扩大输注周边。例如，这在新生儿或其他鞘内空间充血而无限制输注药物的患者中可能有用。导管600可以是Pulsar导管。导管600可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图47示出了可用于插入导管的针680。在一些实施例中，可使用Touhy针插入导管600。

导管600可包括管组682，例如，用于与导管600的近端642进行流体连接。图48A示出了示例性管组配置。管组682可以包括微内腔挤出物684，例如0.005"to 0.1"内径。管组682可以包括低或零死体积的鲁尔接头或其他连接器。管组682可以包括具有人体工程学配件的分支686，以连接到例如被加载到注射泵中的多个注射器688。在一些实施例中，管组682可容纳1-10个注射器688。分叉686可以是阀控制的。

图48B示出了用于单腔针或导管的示例性延长线。

图48C示出了三腔针或导管的示例性延长线。

图49示出了具有多层结构的导管600。导管600可包括多个流体腔614。导管600可包括(1)内衬690、(2)编织的/卷起的层692和(3)润滑的外套694中的任何一个或多个。这种构造可以提高导管600的穿线能力和转向能力。导管主体601可以由具有变化的刚度、柔性和/或柱强度的多个段形成。每个段的特征可以通过导管结构和/或使用专有材料来控制。导管600可以使用几种方法来穿线，包括(1)在导引线608上，(2)使用闭塞器，和/或(3)仅通过导管600本身。导管600可以是Pulsar导管。导管600可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图50示出了多层复合导管600。导管600可以包括结构层700，该结构层700具有与亲水或纳米多孔材料层704交替的穿孔702的图案，以允许除主要输注流之外局部渗透到CSF并接触组织。穿孔702可以是任何合适的形状，包括平行六面体、椭圆形、弧形、圆形等。亲水性或纳米多孔层704可以包含在输注压力下与CSF接触时释放处理的处理，或者可以浸泡装置以在插入装置之前吸收处理材料。导管600可以包括结构层700的夹层(一个或两个具有穿孔702的图案)，并且在它们之间设置有储器706。储器706可在其中包括亲水或纳米多孔材料。导管600可以是Pulsar导管。导管600可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图51示出了可植入端口708，其可用于例如与本文所述的导管600进行流体连接或其他连接。端口708可以包括多个隔膜710，以独立地连接到每个内腔614，或一个端口或所有端口。端口708可与一次性注射器系统一起使用。端口708可以包括在线细菌过滤器。端口708可以被配置为振动或以其他方式移动导管尖端618以减少阻塞的机会。端口708可以包括具有多个单独的通道714(例如3个通道)和针716的连接器712。中心对准端口718和0形环720之间的对准可以确保连接器712正确定位。一旦就位，可以将针716部署到隔膜710中。

图52A-52B示出了用于弥补患者生长的示例性可植入和可扩张导管600。导管600的长度可以随时间手动地或自动地增加与患者的成长相称的程度。导管600的长度可以绕多(例如，三)腔端口722卷绕。在初始植入期间，外科医生可以设置导管600的初始长度(可用长度)。随着患者的成长，端口722可旋转以展开或释放导管600的一部分以提供额外的可用导管长度。

可以使用外部致动器724来旋转端口722。致动器724可以是磁性的。致动器724可以形成为互锁机构，以允许端口722精确地旋转到期望的导管长度。端口722和致动器724可具有与期望的长度单位相对应的预定位置或标记，以扩张导管。导管600可以是Pulsar导管。导管600可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

本文公开的导管600可包括锚固特征726，例如以防止导管600在植入后脱落。图53A示出了具有球囊676的导管600，该球囊可以充气或膨胀以锚固导管600和/或允许目标闭塞以进行局部输注。导管600可以是Pulsar导管。导管600可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。图53B示出了具有可充气或可膨胀的球囊676的导管600，其可用于封闭鞘内空间或其他区域/腔。球囊676可以被放置在远侧，即，在远侧末端618处，或者被放置在近侧，即在近端642处，以阻塞任一方向上的流动。仅远侧球囊676可以膨胀以控制或限制沿近侧方向的流动。仅近侧球囊676可被充气以控制或限制沿远侧方向的流动。两个球囊676可同时膨胀以仅控制或限制球囊676之间的流量或将治疗剂保持在指定位置。多个端口620、634可用于在远端球囊676的远端、远端球囊676的近端、近端球囊676的远端、近端球囊676的近端或其任意组合施用治疗剂。可以以相同方式利用多于一个或两个球囊676来控制流动、隔离或其治疗组合的位置，例如，用于与导管600中并入的多达一样多的治疗腔。远端球囊676可以在穿线、转向、引入或在不同时间使用球囊676时可缩回到导管尖端618的内腔614中，这将有利于治疗剂的输送。近侧球囊676可以固定在导管600的壁694中，或者可以位于外护套上，该外护套允许其位置向远侧或向近侧滑动以定位球囊676以供使用。球囊676可以定位在端口620、634的前方或后方的不同位置，以激活或去激活对限定的端口620、634的访问。端口620、634的数量可以多达导管600运送治疗剂所需或限定的所有内腔614。导管600可以是Pulsar导管。导管600可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图54示出了具有用于锚固导管600或其尖端618的可展开特征的导管600。可以部署特征726以将导管600锚固在尖端618或沿着导管600的长度的其他位置。预先形成的镍钛诺或形状记忆丝728可在急性过程的插入、穿线或其他所需步骤期间缩回到导管600的内腔614中。一旦期望将导管600锚定，则镍钛诺线728可以延伸以使其呈其预制的形状，并利用向外延伸的部分730锚定导管600。镍钛诺线728可以是有益于具有期望的锚固效果的许多不同形状的单个线，或者是用于在两个或更多个方向上增加其可扩展范围的双线。可以沿着导管600的长度多次使用该锚固特征726，以增加其锚固效果。镍钛诺线728可以被成形为无创伤的并且可以具有不同的直径以实现柔性和刚度的最佳特性。预制线728可以在其上并且在不同的方向上具有多个不同的弯曲。镍钛诺线728还可以用于挠曲性，转向性，或者为了放置或穿线的益处或特性而改变导管600的弯曲或刚度的位置。导管600可以是Pulsar导管。导管600可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图55示出了类似于图54所示的导管600。镍钛诺或形状记忆线728可以形成为旋转/螺旋732或开瓶器734的形状，以使其以圆周运动的方式锚定到组织中。线728可沿导管600的长度在远侧末端618处或近侧处部署。导管600可以是Pulsar导管。导管600可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图56示出了具有从其延伸的锚固特征726的导管600。锚固特征726可包括从导管延伸的毛发或心轴736，以在穿线时将导管锚固到硬脑膜。如果提供了足够的轴向力，则心轴可以足够柔性以移除导管。导管可以是Pulsar导管。导管可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图57示出了具有缝线738、突出部740或锚固件形式的锚固特征726的导管600。锚固特征726可从导管600展开以将其锚固到位，例如硬脑膜742上。这可以防止或限制迁移，例如，当患者移动时允许导管600保持在原位。由于导管600被锚固，因此随着患者的身高增加，导管600的远端618移动，导管600的额外长度可以被盘绕和拉出。导管600可以是Pulsar导管。导管600可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图58示出了导管600，该导管600构造成扩展以考虑患者的生长。导管600可包括可伸缩的远端锚固夹、花键和/或钩。可以通过拉伸主体601的螺旋形切口部分744来选择性地扩张导管600。导管可以包括磁性“锚”装置。锚可以例如以装置上的端口的方式在患者的皮肤下或在患者的皮肤上。导管600可以是Pulsar导管。导管600可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图59示出了具有用于实时3D映射或导管定位的特征的导管600。例如，导管600可包括接线到用于映射系统的接线盒的无源电极环746。可以从MRI、导管扫描或其他附件中生成地图。导管600可以是Pulsar导管。导管600可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图60示出了导管600和毯式输注的相关方法，其中导管600在输注时缩回。具体地，第一步骤可用于输注颈椎/脑(颅内)，然后第二步骤可包括径向输注，而导管600从空间缩回以进行鞘内“毯式”输注。例如，导管600可以配置有中央内腔614，该中央内腔614在远侧末端618处具有出口634，并且弧形内腔632可以围绕中央内腔614分布。每个弧形内腔632可包括一个或多个径向端口620、634。导管600可以是Pulsar导管。导管600可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图61和61A示出了具有用于单次输注或长期使用的可延伸锚固导引线608的导管600。导引线608可包括具有向外延伸的形状(例如，如图所示的螺旋形)的延伸部分748，以最小的流阻或解剖学创伤来锚定导引线608。导管可以是Pulsar导管。导管可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

图61B示出了导管600和锚固引导件(“导引线”)系统750，该系统包括具有锚定件752的引导件752。在一些实施例中，系统750可以帮助确保理想的导管尖端618定位用于输液，例如，最靠近大脑，对输液流的阻碍最小，同时保留所有输注腔614，端口634、620等用于输注而不增加导管直径。引导件752和导管600可以被植入以用于长期输注，可以被引入以用于单个过程，或者引导件752可以被保持植入以用于多个有效的导管更换/引入，以进行输注治疗。引导件752和锚固件754可以通过使用适当的微型导管来放置。锚固件754可以是螺旋的形式，以通过将硬脑膜“拉出”远离脊髓而形成开放的输注空间，以增强向大脑的尖端输注。整个引导件/锚752、754或其一部分可具有用于功能性的表面涂层：润滑性、处理性和植入兼容性。引导件752可具有与成形的锚固特征754相邻的物理“止动”特征756，以确保最佳的导管600位置，并确保导管600不干扰(塌陷或移动)锚固特征754。“止动”特征756可以是锚固特征754到引导件主体的链接、压接、接合或结合，这是非常“可追踪的”、顺应性的、“柔韧的”引导件主体长度。对于引导植入用途(无导管)，示例性的顺应性引导材料可具有放置在下部腰椎区域中的引导环，以允许患者生长。为了单独使用导管752进行植入，或使用导管植入引导件752，引导件752可以锚固在专门设计的端口758中。在将要植入引导件752并且将导管600引入的情况下，可以从端口758释放引导件752，可以拉紧松弛长度，并且可以通过机械地附接期望的延伸长度来延伸引导件752，以便导管600的引入。为了更换导管600，或为了患者成长，可通过机械地附接选定长度的引导件752以临时或永久使用来延伸引导件752。端口758可包括导管锚固连接件、输注隔膜、引导件锚固和/或用于导管/引导件的移除、调节或更换的装置。引导锚固件和主体材料可以包括，例如：超柔韧，坚固的细金属丝，聚合物单丝或多根细丝：镍钛诺(定型锚固件、笔直的主体)，因科镍合金，蒙乃尔合金，Hastalloy，Dacron，PEEK，LCP，特殊高强度PE，尼龙等。

在文献中已经描述了多端口鞘内导管设计，并且由于其在输液覆盖和范围方面的设计优势而继续发展。除了导管末端之外，具有沿导管定位的端口的导管设计的一些用途依赖于鞘内空间中导管外部的流动。图62B-62C所示的导管可以潜在地提高多端口可穿线鞘内导管的性能，特别是在狭窄的解剖结构中使用时。在最近的使用可穿线导管的绵羊动物研究中，观察到解剖结构(蛛网膜下腔)可以足够小，以使导管可以与脊髓和硬脑膜接触，这可以基本上弹性地密封导管长度并形成一个帐篷，在蛛网膜下腔中仅剩下两个小的三角形间隙开口以用于轴向输注。这实质上在一定程度上隔离了每个端口注入。图62A示意性地示出了这种“受约束的导管输注”现象，该现象是根据荧光镜输注研究观察而改称的。

在这种情况下，在绵羊中使用0.042"OD的光滑圆形新月形管腔多腔挤压管导管，在鞘内腔内注入全乳溶液，并与正常生理盐水“chaser”进行对比。对于一个荧光图，存在装置一侧的细高对比度线(这是由于造影剂流叠加线的叠加效应)，而从该图的荧光90度角度产生了较宽的较低对比度流图像。

图62B示出了示例性的“带槽的”导管600，其具有表面设计以最小化输注流的接触表面约束。导管600可包括在导管600的暴露表面762上的纵向通道760，以尽管组织接触也产生流动通道，以便即使当与弹性硬脑膜、脊髓或其他解剖结构接触时也促进沿导管600的输注流。导管600可以通过挤出形成。导管可具有紧密设置的相对较高的径向肋764或花键。这些突起764之间的空间可以形成流动通道760。可以将这些特征的间距保持得较低，以防止组织下垂、阻塞或进入通道。

导管600可以沿着一些或全部导管长度形成花键或带槽。所示的布置示出了在导管轴的暴露的“交错”长度上的花键764，例如，多个端口620、634沿其纵向间隔开的导管的长度。可以更改实际尺寸和比例，以平衡各种设计要求，包括流动通道容量和通道760的组织跨度。狭窄的相对较深的通道760可能是有利的，因为它们可以保持敞开并且通道760的数量可以相对较高。花键挤出ID可以是用于尖端端口634的内腔614，其也可以用作线上导引线内腔。该花键管可以在交错长度内(尖端端口634到侧面端口620)暴露。花键管可嵌套在近端外管766内。花键通道760也可以用作交错端口内腔。具有光滑的内表面和/或外表面的第二外管766可以附接到或覆盖花键管。如图62C所示，该外管766的开口端可以成为“交错端口”。导管600可以是Pulsar导管。导管600可包括本文公开的其他导管或递送装置的任何特征。

附加特征

各种其他特征中的任何一种都可以包括或结合到本文公开的递送装置中，包括各种导管和针。该装置可以包括传感器，该传感器可以连接到泵或外部装置。压力传感器可用于测量CSF压力，例如，针对CSF脉动性对泵进行校准，和/或为了安全起见，在输液期间测量最大CSF压力。其他传感器可用于测量药物浓度、生物标志物等。装置可以包括微型相机和光源。

本文公开的装置可以以多种方法中的任何一种使用。在一些实施例中，可以使用对流-分散方法，其中药物之后是盐水，或者患者自己抽吸的CSF，或人工CSF，或药物缓冲液，或另一种生物相容性流体，以对流置换和分散药物并增强CSF空间(包括颅骨)中的生物分布。

在一些实施例中，可以使用药物和另一种流体的交替的小脉冲输注。这可包括抽吸CSF，然后脉动性/持续性输注药物和其他液体。

在一些实施例中，可以首先输注少量的另一种流体，然后药物。

在一些实施例中，可以输注少量的另一种流体，然后是药物，然后是另一种流体。

在一些实施例中，可以输注少量的另一种流体，然后以交替的脉冲注入药物和另一种流体。

输注后，可以对CSF空间进行脉冲(通过抽出并输注CSF，例如0.1-1mL CSF，净0mL)以在CSF空间中产生微搏动，从而增强组织间隙空间和其他小空间药物吸收。

许多方法对于可穿线的导管特别有用，包括以下任何一种或多种：(i)同时从远侧尖端吸出和输注吸出CSF，并从错开的出口输注药物，以增强鞘内空间中的药物分布；(ii)从远侧尖端输注药物和另一种流体以推入内胞浆网槽和颅腔；(iii)从远侧尖端输注药物，并从错开的出口输注另一种流体；(iv)在任何输注之前从尖端吸出CSF；(v)从尖端端口抽吸CSF并同时从错开的出口中的一个或一序列输注以向尖端输送药物，在特定的输注量下停止抽吸以防止药物抽吸，从交错端口和/或在尖端处或附近的远端端口继续输液；(vi)在这些方法中的任何一种的输注之前，在安全范围内输注与CSF相容的流体，以便为加速输注流量创造空间；(vii)输注后从Touhy针吸出以使ICP/CSF压力恢复正常；(viii)从一个出口输注药物，并从另一个交错出口吸入CSF，以使药物对流至交错出口；(ix)在交错的端口之间再循环药物，以保持端口之间的局部药物分布；和(x)输注、在Tuohy出口和导管出口之间抽吸，包括同步的尖端抽吸/(针)输注。

本文的系统可以连接到传感器或患者所穿的背心，其中背心可以与搏动性输注一起定时地压缩/解压缩，以增强药物在CSF空间中的扩散。

本文的系统可以连接到光导，该光导切换颜色以用光指示患者呼吸，并且可以将输液脉冲定时到光以控制和增强扩散。

用于本文系统的准备方法可包括用盐水、缓冲液、CSF、人工CSF、HAS或其他流体预清洗内腔，以防止药物颗粒粘附。

用于本文系统的准备方法可包括用药物预填充并浸泡内腔以涂覆内腔以防止另外的药物颗粒粘附。

本文的系统可以允许在输注结束时以受控方式引入和输注在线空气，以使药物死体积最小化。

本文的系统可包括可植入导管和/或泵。导管可以是本文所述类型的带阀导管。该泵可以是恒定流量或微剂量的可编程植入式、可编程和可再填充(可选)泵。导管可以在导管的远端处包括流量和/或压力传感器，以检测导管的位移和/或阻塞。该泵可以是植入式腔室泵，其具有附接到导管上的双或单个储器(一个储器包含药物，一个包含诸如人工CSF或药物缓冲液的另一种流体)。通过导管的输注可以包括(i)缓慢连续地连续通过一个内腔/出口，多个内腔/出口，或相同内腔/多个交错尺寸的出口；(ii)脉动性输注；(iii)连续输注药物和药物缓冲液；和/或(iv)输注/吸出以产生脉动，并进行净正输注。

本文的系统可用于对CSF空间进行脉动(通过抽出并注入小体积)以在CSF空间中产生微脉动，从而增强组织间隙空间和其他小空间药物的吸收。

本文的系统可以包括植入的泵，其(通过无线体系结构或其他方式)连接到计算机以监视实时药物输注/压力数据。输液速率下降、压力增加或其他检测到的参数可能会触发警报，将警报发送给护理人员或用户。

本文的系统和方法可用于治疗多种病症或疾病中的任何一种，包括帕金森氏病，腓特烈氏共济失调症，卡纳万氏病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，先天性癫痫发作，癫痫(Drevets)综合症，疼痛，脊髓性肌萎缩症(SMA)，τ病变(Tauopathies)，亨廷顿氏病，脑/脊柱/中枢神经系统(CNS)肿瘤，炎症，亨特氏综合征(Hunters)，阿尔茨海默氏症，脑积水(脑积水的治疗方法)，沙费利波综合征(Sanfillippa)A型、沙费利波综合征B型，癫痫病，癫痫前视觉病，原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)，原发性进展型多发性硬化(PPMS)，急性弥漫性脑脊髓炎，晚期帕金森病患者的运动波动的处方(Rx of motor fluctuations in advancedParkinson's patients)，急性重复性癫痫发作，癫痫持续状态，酶替代治疗(ERT)，和/或赘生性脑膜炎。

本文的系统和方法可用于递送多种药物中的任何一种，包括反义寡核苷酸，腺病毒，基因治疗(腺相关病毒(AAV)和非腺相关病毒(AAV))，包括基因编辑和基因转换，溶瘤免疫疗法，单克隆和多克隆抗体，立体纯核酸，小分子，甲氨蝶呤，依达龙酮(edavarone-conjugate)，芋螺毒素，阿糖吗啡，泼尼松龙半琥珀酸钠，卡比多巴/左旋多巴，丁苯那嗪，苯二氮卓类(BZD)(地西泮和咪达唑仑)，阿尔法沙酮或其他衍生物，环磷酰胺，艾度硫酸酯酶(依拉普酶)，艾杜糖醛酸酶(醛固酮)，拓扑替康和/或白消安(Buslfan)。

自动注射泵

本文的系统可以提供定制的药物递送平台，以解决鞘内和外递送药物的未满足需求。这对于CNS特别有用，因为血脑屏障(BBB)的存在是药物向中枢神经系统(CNS)输送的主要障碍。通过避开BBB将药物输送到CNS的最实用方法是通过鞘内间隙。然而，当前的手动鞘内递送技术不是最佳的，并且不适合于治疗剂的递送。本文的系统可以提供治疗剂在CNS空间中的改善的受控和可重复的生物分布和扩散。示例性系统可以包括具有定制算法的可编程多注射器泵，其可以提供治疗剂的受控鞘内递送。

示例性系统可以包括以下任何一个或多个特征：

驱动和运行条件：(i)具有独立控制的三驱动系统注射泵；(ii)每个驱动器可以相互通信；(iii)每个注射器可通过独立的推块独立操作；每个驱动器都可以进行编程，例如，通过RS-232或其他连接使用便携式计算机或其他计算机系统。

泵功能：以编程的顺序，为每个驱动器编程以具有输注/抽出功能，该顺序例如(i)剂团模式；(ii)脉动模式，(iii)斜上模式，(iv)可变流量模式；(v)目标体积；(vi)目标时间；(vii)功能变量，例如流量、体积、循环数变化、循环之间的时间延迟变化、与压力传感器输入同步的循环。

软件：集成的可编程软件，用于(i)对泵显示器和外部计算机系统或便携式计算机中的运行参数和步骤进行编程；(ii)多个(例如三个)驱动器之间的通信；(iii)与在线压力传感器交互的能力。

夹紧系统：泵可以包括自动夹紧系统，以在预先设定的时间夹紧管组。夹紧系统可以夹紧和松开多条延长线。夹持系统可以根据输液曲线设置或单独的程序进行夹持。夹紧系统可以包括用于内腔和延长线的清晰标识的端口。

传感器：泵可以与内置/在线传感器通信，例如压力传感器、1CP传感器等。

非易失性存储器：设置、药物剂量配置文件、注射器配置文件(包括自定义输入)、不同注射器类型可接受的力限制、和/或各种其他数据都可以存储在系统中，包括在非易失性存储器上。

警报：系统可以根据流量、压力、气泡、注射器空、急停、ICP压力高、在线压力高等提供声音、视觉、触觉或其他警报。

人机工程学：该系统可以具有紧凑的设计，是便携式的，具有平滑的边缘和特征以及定制的插图和颜色。

泵系统的驱动器可以具有以下一种或多种规格：

泵运行精度：±0.25％

泵的流量精度：±2％

再现性：±0.05％

注射器兼容性：250μl至50ml

最小流速：1μl/min

最大流速：100ml/min

显示器：是

非易失性内存：是(存储所有设置)

连接器：USB；RS-485；RS-232

线性力(最大100％力)：75磅(可调力)

驱动器电机：0.9度步进电机控制(相当于400步/转)或1.8度步进电机控制(相当于200步/转)。

电机驱动控制：具有1/32微步进或1/16微步进的微处理器

最小推杆移动速度：约0.24mm/min(假设刻度长度为250μl注射器＝60mm，50ml注射器＝81mm)

最大推杆移动速度：约51mm/min(假设刻度长度为250μl注射器＝60mm，50ml注射器＝81mm)

AC/DC适配器：标准

失速检测：两个独立的失速检测

泵系统

本文的系统可以包括泵系统。泵系统可以配置为容纳1-10个可注射药物瓶或注射针筒，每个都在单独的驱动器上或通过同步驱动器独立运行。泵系统可以使用独立的注射器或使用相同的注射器进行CSF抽吸和输注。可以根据临床输注协议手动或远程定制输注曲线。远程控制(电缆手动模块或本地无线)功能的范围可包括开始/停止、监视或程序/参数设置。可以预先计划输注/抽吸程序/曲线，将其存储在介质上以供参考或使用。泵可以结合患者或环境监测参数，以集成以便显示、反馈和/或作为数据，以进行输液/抽吸控制的算法输入。

该系统可以包括具有可编程手册或通过安全云算法的可定制软件，用于根据药物方案进行输注/抽吸。该系统可以根据需要增加药物对感兴趣靶标(TOI)的浓度进行编程。可以将软件配置为以相同或变化的流速同时输注和吸出。软件可以选择、同时或按顺序对注射器进行从各种装置端口位置进行输注/抽吸。软件可以选择容积、流量、抽吸和输注、不同模式的输注/抽吸曲线，例如恒定速率输注、脉动性输注、步进斜上输注、抽吸定时和输注延迟等。

药物输注方案数据可以输入到泵系统中。可以手动或远程(例如，通过安全云)输入数据，可以对USB进行预编程，可以从某种其他类型的硬盘驱动器/硬线输入数据，可以从云中下载数据等。

系统可以将输液和患者数据存储在云中。系统可以紧凑到床边。系统可以与MR兼容。系统可以包括每分钟呼吸(RPM)输入、呼吸膜片运动输入、患者ECG的电输入、呼吸、CSF压力、动脉/静脉压力或其他生理参数。系统可以使用这些患者变量以小脉冲(例如每次0.1-1.0mL)定时输注，以使药物以所需的方式分布。

系统可以连接到患者放置或穿戴的一个或多个可穿戴式传感器，例如在一件衣服(例如背心)中，其中传感器或背心可以随脉动输注定时压缩/解压缩，以增强药物在CSF空间中的扩散。

系统可以连接到光导，该光导可以切换颜色以用光指示患者进行呼吸，并且可以将输注脉冲定时到光以控制最大扩散。

系统可以在规定的输注过程中连接到随时间的在线压力测量系统，并分析压力数据以指示泵紧急停止。

系统可以包括与计算机和传感器的无线连接功能，以监视患者的不同状况。系统可以被配置为在必要或期望时提供二次输注的自动递送。可以将系统配置为具有远程校准能力，以实现剂量准确性。剂量数据可以发送到辅助计算软件，以实时监控输注曲线与输送剂量的关系，以确保剂量准确性。可以对系统进行配置，以便可以从任何计算机随时访问泵输注数据，以访问患者输注信息和泵数据管理。系统可以包括自动灌注特征，其检测并消除管路中的空气。灌注瓶可以单独选择，泵可以使用该瓶中的流体灌注连接的管线，直到系统中没有空气为止。系统可以配置为在输液结束时以受控方式引入和注入在线空气，以最大程度减少药物死体积。

公开了药物递送系统，其包括具有至少一个流体腔的导管；被配置成将流体输注通过导管的泵；被配置成测量患者的生理参数的传感器；和控制泵以使通过导管的药物输注与通过传感器测量的生理参数协调的控制器。

该系统可以包括以下一项或多项：控制器使输注频率与传感器测量的患者自然鞘内脉动频率同步；控制器使输注相位与传感器测量的患者自然鞘内脉动相位同步；控制器建立由传感器测量的患者自然鞘内脉动的正弦近似值，并使输注与正弦近似值的上升波同步；控制器建立传感器测量的患者自然鞘内脉动的正弦近似值，并使输注与正弦近似值的下降波同步；传感器配置为测量鞘内压力；所述传感器包括配置为测量鞘内压力的第一传感器和配置为测量心率的第二传感器，并且所述控制器可在以下模式中操作：不进行输注且所述控制器基于第一传感器和第二传感器的输出在心率和鞘内压力之间建立相关性的学习模式以及控制器基于第二传感器的输出来协调通过导管的药物输注与患者的鞘内脉动的输注模式；还包括与导管流体连通的可植入输注端口和构造成与输注端口配合的体外注射器；导管包括第一和第二流体内腔，并且其中控制器被配置为与传感器测量的生理参数协调地控制泵以交替地通过第一流体内腔抽吸流体并且通过第二流体内腔输注流体；或传感器被配置为测量心率、鞘内压、鞘内脉动率、呼吸率、肺活量、胸部扩张、胸部收缩、胸腔内压和管腔内压中的至少一项。

公开了向患者递送药物的方法，其包括将导管插入到患者的鞘内空间中；使用传感器测量患者的生理参数；和用具有控制器控制泵以使通过导管的药物输注与通过传感器测量的生理参数协调。

该方法可以包括以下一项或多项：使输注频率与传感器测量的患者自然鞘内脉动频率同步；使输注相位与传感器测量的患者自然鞘内脉动相位同步；建立传感器测量的患者自然鞘内脉动的正弦近似值，并使输注与正弦近似值的上升波同步；建立传感器测量的患者自然鞘内脉动的正弦近似值，并使输注与正弦近似值的下降波同步；传感器配置为测量鞘内压力；传感器包括配置为测量鞘内压力的第一传感器和配置为测量心率的第二传感器；当不进行输注时，基于第一传感器和第二传感器的输出建立心率与鞘内压力之间的相关性，并基于第二传感器的输出，将通过导管的药物输注与患者的鞘内脉动相协调；所述导管包括第一和第二流体腔，并且其中所述方法包括控制所述泵，以与由所述传感器测量的生理参数协调地交替地通过所述第一流体腔抽吸流体并且通过所述第二流体腔输注流体；传感器被配置为测量心率、鞘内压、鞘内脉动率、呼吸率、肺活量、胸部扩张、胸部收缩、胸腔内压力和腹腔内压力中的至少一项；插入导管，使得其沿着患者的脊髓延伸，其中导管的至少一部分布置在患者脊柱的颈椎区域中，并且导管的至少一部分布置在患者脊柱的腰椎区域中；通过导管递送多种不同的药物，每种药物通过导管各自的流体内腔递送；利用控制器，控制泵以通过导管抽吸流体；所述导管包括沿着所述导管的长度在头尾方向上间隔开的多个出口，并且其中所述方法包括通过所述导管的第一端口输注药物并通过所述导管的第二端口抽吸流体，所述第二端口是第一端口的头；通过设置在患者脊柱的颈椎区域中的导管的端口输注药物，以将输注的药物推入颅腔；从患者吸出一定体积的CSF；通过导管的第一近侧端口输注药物，同时通过导管的第二远侧端口抽吸CSF，以在第一和第二端口之间形成药物剂团；在靠近剂团的位置输注先前提取的CSF，以沿远侧方向推动所述剂团；从患者抽吸的CSF体积占患者总CSF体积的约10％；通过患者的经皮腰椎穿刺插入导管；所述输注包括在输注第一体积的药物和抽吸第二体积的药物之间交替，第二体积小于第一体积；药物被递送至目标区域，该目标区域是患者的鞘内空间、患者的椎下区域、患者的小脑、患者的齿状核、患者的背根神经节以及患者的运动神经元中的至少一个；所述药物包括反义寡核苷酸、立体纯核酸、病毒，腺相关病毒(AAV)、非病毒基因疗法、外泌体和脂质体中的至少一种；所述方法包括以下至少之一：通过递送药物进行基因治疗；通过递送药物进行基因编辑；通过递送药物进行基因转换；以及通过递送药物进行非病毒基因治疗；确定患者的总CSF体积，并根据总CSF体积调整输注。

公开了向患者递送药物的方法，其包括将导管插入到患者的鞘内空间中；用控制器控制泵以通过导管输注药物；用控制器控制泵以通过导管抽吸流体；和控制所述输注和所述抽吸以将药物靶向递送到患者体内的靶向部位。

该方法可包括以下一项或多项：输注优先于患者的自然CSF脉动，以将药物推向目标部位；输注与患者的自然CSF脉动相协调，以将药物推向目标部位；所述输注包括递送药物的剂团，然后在所述剂团后面进行流体的脉动递送以将所述剂团推向目标部位；所述流体包括药物、缓冲溶液和通过导管从患者吸出的CSF中的至少一种；导管的至少一部分设置在目标区域中；输注和抽吸中的至少一种与患者的生理参数协调；生理参数为心率、鞘内压力、鞘内脉动率、呼吸频率、肺活量、胸腔扩张、胸腔收缩，胸腔内压力和腹腔内压力中的至少一种；导管包括第一和第二流体腔，并且其中所述方法包括控制泵以交替地通过第一流体腔抽吸流体并且通过第二流体腔输注流体；插入导管，使得其沿着患者的脊髓延伸，其中导管的至少一部分布置在患者脊柱的颈椎区域中，并且导管的至少一部分布置在患者脊柱的腰椎区域中；从患者中吸出一定体积的CSF，通过导管的第一近侧端口输注药物，同时通过导管的第二远侧端口抽吸CSF，以在第一端口和第二端口之间形成药物剂团，并且在靠近剂团的位置输注以前提取的CSF，以沿远侧方向推动所述剂团；在输注第一体积的药物和抽吸第二体积的药物之间交替，第二体积小于第一体积；目标部位是患者的鞘内空间、患者的椎下区域、患者的小脑、患者的齿状核、患者的背根神经节和患者的运动神经元中的至少一个；所述药物包括反义寡核苷酸、立体纯核酸、病毒、腺相关病毒(AAV)、非病毒基因疗法、外泌体和脂质体中的至少一种；通过递送药物进行基因治疗、通过递送药物进行基因编辑、通过递送药物进行基因转换以及通过递送药物进行非病毒基因治疗中的至少一种；确定患者的总CSF体积，并根据总CSF体积调整输注和/或抽吸。

公开了药物递送导管，其包括具有延伸到第一流体端口的第一流体腔、延伸到第二流体端口的第二流体腔和导引线腔的尖端；集管器；和具有与尖端的第一流体腔流体连通的限定第一流体腔的第一流体管、与尖端的第二流体腔流体连通的限定第二流体腔的第二流体管、具有安置在尖端的导引线腔内的远侧末端的导引线，和限定其中安置导引线以及第一和第二流体管的至少一个内部通道的护套的主体，其中护套从集管器的远侧末端延伸到尖端的近侧末端。

该装置可包括以下一项或多项：尖端具有锥形的远端；第一和第二流体端口偏离尖端的中心纵向轴线；第一和第二流体端口中的至少一个垂直于尖端的中心纵向轴线或相对于尖端的中心纵向轴线以倾斜角度对准；第一和第二流体管不中断地延伸穿过集管器；第一和第二流体管在各自的连接器处终止在集管器内，近侧延伸管可以选择性地联接到该连接器；导引线不间断地延伸穿过集管器；第一和第二流体管在其近端具有相应的流体连接器；第一和第二流体管中的至少一个由熔融石英形成；第一和第二流体管中的至少一个被涂覆在收缩管中；护套由聚氨酯形成；护套包括形成在其中的开口，该开口与第一和第二流体管中的至少一个的流体端口流体连通；第一和第二端口中的至少一个具有螺旋形内部；第一和第二端口中的至少一个具有朝着端口的远端逐渐变细的内部；第一流体端口靠近第二流体端口；可旋转地安装在导管内的螺旋钻；布置在导管内的压电换能器。

公开了经皮针装置，其包括限定其中至少一个腔的细长轴；安置在细长轴的远侧末端处的传感器；安装到细长轴的显示器，其被配置成显示传感器的输出；和安置在细长轴的近侧末端处的连接器，其用于进行与至少一个腔流体连接。

装置可包括流体贮存器和与针的腔流体连通的齐平圆顶，其中致动齐平圆顶通过针的腔有效地从贮存器泵送流体。

公开了导管，其包括具有在其中形成的一个或多个流体腔的细长主体；和在导管中形成的流体端口，流体端口由在导管壁中形成的螺旋狭缝限定。

导管可包括以下一项或多项：由基本球形的球形成的无创伤远侧尖端；导管包括第二面向远侧的流体端口；螺旋狭缝形成在导管的直径减小部分的侧壁中；导管包括在导管的主体和导管的直径减小部分之间的锥形过渡。

公开了患者特异性输注方法，其包括确定患者的总CSF体积；基于所确定的患者的总CSF体积从患者抽吸一定体积的CSF；和将药物输注到患者的鞘内空间中。

该方法可以包括以下一种或多种：在输注药物之后，输注患者的抽吸的CSF以在鞘内空间内沿期望的方向推进药物；CSF总体积由患者中枢神经系统的术前图像确定；CSF的抽吸体积在患者总CSF体积的约1％至约20％的范围内；抽吸CSF体积的同时输注所述药物。

公开了一种药物递送系统，其包括具有至少一个流体内腔的鞘内导管或针；泵，其被配置为根据编程的输注曲线通过导管输注流体。泵可包括多个注射器。

公开了一种方法，该方法包括将导管插入患者的鞘内空间，该导管构造成随着患者的成长而长度增加。

该方法可以包括以下一项或多项：首先将导管的多余内腔植入端口，并且随着患者的成长，可以操纵导管以随着患者的成长而延长其长度；或远侧锚定机构，以使导管的轴向张力随着患者的成长而增加。

公开了将靶向输注应用于脊柱的腰、胸和颈区域以及大脑的方法。方法可以包括使用以鞘内空间的特定区域为目标的输注曲线和机制来帮助进行靶向

公开了一种将导管锚固在患者的脊柱内以避免在植入时导管迁移的方法。

公开了一种容易地将导管从患者的腰部区域植入到颈椎区域的方法。该方法可以包括配置用于这种容易植入的导管。

公开了构造成在注射期间最大分散的针。针可包括多个腔，以允许同时或独立地输注药物和缓冲液。

将2015年5月11日提交的美国临时申请第62/159,552号；2015年10月10日提交的美国临时申请第62/239,875号；2016年3月4日提交的美国临时申请第62/303,403号；2016年5月11日提交的美国申请第15/151,585号；和2017年7月28日提交的美国申请第15/662,416号；全部由此以全文引用的方式并入本文中。

尽管已参考具体实施例描述本发明，但是应理解，可在描述的本发明概念的精神和范围内进行多个改变。因此，希望本发明不限于所描述的实施例。