阅读说明：本技术 毛细管透析器 (Capillary dialyzer ) 是由 乔基姆·勒歇尔 J·艾兴格 莱因霍尔德·巴克 阿尔德·沃切纳尔 于 2018-12-10 设计创作，主要内容包括：本公开涉及血液净化用的毛细管透析器,特别是适合于家庭血液透析系统的毛细管透析器。(The present disclosure relates to capillary dialyzers for blood purification, in particular capillary dialyzers suitable for home hemodialysis systems.)

毛细管透析器

技术领域

本公开涉及用于血液净化的毛细管透析器，特别是适合于家庭血液透析系统的毛细管透析器。

背景技术

毛细管透析器广泛用于患有肾功能不全的患者的血液净化，即，用于通过血液透析、血液透析过滤或血液过滤来治疗患者。各种不同型号的毛细管透析器在市场上都有售。

设备通常由壳体组成，该壳体包括具有端盖的管状部段，端盖盖住管状部段的口部。中空纤维膜束布置在壳体中，从而在由纤维腔形成的第一流动空间与在外部围绕所述膜的第二流动空间之间提供密封。在EP 0 844 015 A2、EP 0 305 687 A1和WO 01/60477A2中公开了此类设备的示例。

人们一直希望例如在性能、效率、可靠性、安全性、操作性和其他特性方面进一步改进这种毛细管透析器。尤其是用于家庭血液透析系统的毛细管透析器必须能够承受更长时间的治疗(如夜间透析治疗)、多个治疗循环和多个消毒循环。

发明内容

本发明的目的是提供可以在家庭血液透析系统中使用的具有改进特性的毛细管透析器。

本发明的毛细管透析器特别适用于家庭血液透析，因为所述毛细管透析器被设计为在同一患者的治疗中重复使用。毛细管透析器可以经受多个治疗循环和消毒循环。

附图说明

图1示出了本申请的毛细管透析器的实施例的侧视图和部分横截面图；

图2示出了图1中所示的透析器的头部部段的放大图。

具体实施方式

本发明的主题是一种毛细管透析器，包括：

a)壳体，限定纵向延伸的内腔，包括第一端和第二端；

b)半渗透中空纤维膜束，设置在内腔中并且从壳体的第一端纵向延伸至壳体的第二端，中空纤维膜具有外表面以及与内腔的第一端和第二端对应的第一端和第二端；

c)端壁装置，在内腔中支撑中空纤维膜的第一端和第二端，以使中空纤维膜的第一端和第二端与中空纤维膜的位于第一端和第二端之间的外表面密封隔离；

d)覆盖壳体的第一端的第一端盖和覆盖壳体的第二端的第二端盖，第一端盖和第二端盖以流体密封方式施加于壳体的第一端和第二端；

e)将流体引入内腔中的入口和用于从内腔排出流体的出口，两者位于壳体的第一端与第二端之间的位置；

f)支撑环，在内腔的第一端和第二端处设置在端壁装置与壳体之间；以及

g)密封环，被分别插入端壁与第一端盖之间以及端壁与第二端盖之间。

本公开的毛细管透析器的特征在于，半渗透中空纤维膜的内径在从185μm到小于195μm的范围内，例如188μm至192μm，壁厚在45μm至55μm的范围内，例如48μm至52μm；在壳体的中间部段中所述中空纤维膜的填充密度在52％至54％的范围内。

在本公开的毛细管透析器中所述中空纤维膜的填充密度在52％至54％的范围内，即，存在于透析器中的所有中空纤维膜的横截面积之和占透析器壳体的中间部段的横截面积的52％至54％。如果在透析器中存在n个中空纤维膜，D_F是单个中空纤维膜的外径，且D_H是透析器壳体的中间部段的内径，则可以根据n*(D_F/D_H)²计算填充密度。

在一个实施例中，毛细管透析器包括10200至11000个中空纤维膜；中空纤维膜的有效表面积总计为1.45至1.55m²。

已经发现，在本公开的毛细管透析器中使用的特定中空纤维膜和填充密度会提高透析器的耐久性。据推测，中空纤维膜的壁强度与内径的特定比率跟中空纤维膜在壳体中的特定填充密度相组合使得纤维能够更好地承受治疗期间发生的多次变压(pressureswings，压力摆动)，从而降低纤维断裂的发生率。在典型的设置中，本公开的毛细管透析器可用于多达30次、每次持续10小时的治疗。其经受用热水(90至95℃，2至3小时)进行多达30次的热消毒循环。在使用过程中，其经受多于300000次的压差大于1巴的变压。

半渗透中空纤维膜优选基于至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物。所述至少一种疏水性聚合物优选地选自由聚酰胺(PA)、聚芳酰胺(PAA)、聚芳醚砜(PAES)、聚醚砜(PES)、聚砜(PSU)、聚芳砜(PASU)、聚碳酸酯(PC)、聚醚、聚氨酯(PUR)、聚醚酰亚胺和所述聚合物的共聚物组成的组，优选聚醚砜或聚芳醚砜和聚酰胺的混合物。聚醚砜和聚砜优选用于疏水性聚合物。优选地，聚醚砜用于制备本公开的中空纤维膜。

合适的聚醚砜的一个例子是具有通式-[O-Ph-SO₂-Ph-]_n-的聚合物，其重量平均分子量约为60000至65000Da，优选63000至65000Da，且M_w/M_n约为1.5至1.8。

所述至少一种亲水性聚合物优选地选自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇单酯、水溶性纤维素衍生物、聚山梨酯和聚乙烯-聚环氧丙烷共聚物组成的组。优选地，聚乙烯吡咯烷酮用于制备本公开的中空纤维膜，其中聚乙烯吡咯烷酮由分子量低于100kDa的低分子量组分和分子量为100kDa或更高的高分子量组分组成。

半渗透中空纤维膜的优选实施例由80％至99％重量百分比的所述疏水性聚合物(优选聚醚砜)和1％至20％重量百分比的所述至少一种亲水性聚合物(优选聚乙烯吡咯烷酮(PVP))组成。PVP由高(≥100kDa)分子组分和低(＜100kDa)分子组分组成，其中PVP由基于膜中PVP总重量的10％至45％重量百分比的高分子量组分和基于膜中PVP总重量的55％至90％重量百分比的低分子量组分组成。

用于制备半渗透中空纤维膜的纺丝溶液(spinning solution)优选包含12％与15％重量百分比之间的聚醚砜或聚砜作为疏水性聚合物，并包含5％至10％重量百分比的PVP，其中所述PVP包括低分子PVP组分和高分子PVP组分。纺丝溶液中所含的总PVP由22％与34％重量百分比之间(优选25％与30％重量百分比之间)的高分子量组分以及66％与78％重量百分比之间(优选70％与75％重量百分比之间)的低分子量组分组成。高分子量PVP和低分子量PVP的实例分别为PVP K85/K90和PVP K30。

用于制备本公开的半渗透中空纤维膜的聚合物溶液优选地还包含66％至86％重量百分比的溶剂和1％至5％重量百分比的合适的添加剂。合适的添加剂例如是从水、甘油和/或其他醇的组中选择的。在本发明的上下文中，水尤其优选，并且以1％与8％重量百分比之间(优选2％与5％重量百分比之间)的量存在于纺丝溶液中。在本发明的方法中使用的溶剂优选地选自包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、丁内酯和所述溶剂的混合物的组。在本发明的上下文中，NMP是特别优选的。纺丝溶液应被均匀地脱气和过滤。

在具体实施例中，纺丝溶液包含14％重量百分比的聚醚砜、2％重量百分比的高分子量PVP、5％重量百分比的低分子量PVP、3％重量百分比的水和76％重量百分比的NMP。

用于制备本公开的半渗透中空纤维膜的中心流体或膛孔液体包括上述溶剂中的至少一种和选自水、甘油和其它醇的组中的沉淀介质。最优选地，中心流体由45％至70％重量百分比的沉淀介质和30％至55％重量百分比的溶剂组成。优选地，中心流体由51％至57％重量百分比的水和43％至49％重量百分比的NMP组成。在特定的实施例中，中心流体由45.5％重量百分比的NMP和55.5％重量百分比的水组成。同样，中心流体应当被脱气和过滤。

在一个实施例中，聚合物溶液的粘度在2500至7000mPa·s的范围内，优选在3500至5500mPa·s的范围内。

在该方法的优选实施例中，喷丝头的温度为30至70℃，优选为50至58℃，并且纺丝轴(spinning shaft，旋转轴)的温度为25至65℃，优选为45至55℃。在特定的实施例中，喷丝头的温度为55℃±1℃，纺丝轴的温度为52℃±1℃。

在该方法的一个实施例中，喷嘴的开口与沉淀池之间的距离为25与1500mm之间，优选为550与1100mm之间。所述沉淀池的温度为10至40℃，优选为15至25℃。

在该方法的一个实施例中，纺丝速度(spinning velocity，旋转速度)在25至80m/min的范围内，优选在30至60m/min的范围内。在具体实施例中，纺丝速度为45m/min。

然后，优选地在水中洗涤本公开的半渗透中空纤维膜以去除废物成分，然后在150至250℃之间，优选在180至220℃之间的温度下进行干燥。这样的干燥将提供适当的水蒸发和规定的孔隙收缩。最终的处理包括在50至95℃(优选80至90℃)的温度下在水中冲洗膜，随后在30至65℃(优选55至65℃)的温度下进行干燥。

优选在121℃以上的温度下对所述膜进行蒸汽灭菌至少21分钟。

在一个实施例中，中空纤维膜是非对称的并且具有四层结构。

四层结构的内层(即，血液接触层和中空纤维膜的内表面)是呈致密薄层状的分离层，在一个实施例中，其厚度小于1μm，且孔隙尺寸在纳米范围内。为了实现高选择性，具有相应孔径的孔隙通道较短，即小于0.1μm。孔隙通道直径的尺寸变化较小。

中空纤维膜中的下一层是第二层并用作第一层的支撑物，该第二层具有海绵结构的形式，并且在本发明的一个实施例中，具有约1至15μm的厚度。

第三层具有指状结构的形式。其一方面提供了机械稳定性；另一方面，由于高空隙体积，当空隙充满水时，具有非常低的分子通过膜的运输阻力。在本发明的一个实施例中，第三层的厚度为20至50μm。

第四层是外层，其特征在于均匀且打开的孔隙结构，具有限定的表面粗糙度。在一个实施例中，孔隙开口的数量平均尺寸在0.5至3μm的范围内，进而外表面上孔隙的数量在每平方毫米20000至100000个孔隙的范围内。在一个实施例中，该第四层的厚度为约1至10μm。

在一个实施例中，本发明的毛细管透析器显示以下筛分系数：对于维生素B12的筛分系数为1.0，对于菊粉的筛分系数为1.0，对于β2-微球蛋白的筛分系数为0.7，以及对于白蛋白的筛分系数小于0.01。

本公开的毛细管透析器的壳体和端盖的具体设计还增强透析器的耐久性。

在一个实施例中，在毛细管透析器中，壳体的中间部段的内径与壳体的总长度的比率小于0.17。

在一个实施例中，毛细管透析器的壳体的中间部段的内径为41.0±0.1mm，并且壳体的长度为255.8±0.1mm。

据推测，壳体的内径与其长度的特定比率减小了使用过程中纤维束的张紧(strain)，并且有助于纤维更好地承受在治疗期间发生的变压，从而减少纤维断裂的发生率。

在一个实施例中，毛细管透析器的壳体的中间部段的内径是41.0±0.1mm，并且毛细管透析器的壳体的口部的内径是52.6±0.1mm。

在一个实施例中，在毛细管透析器中，壳体的壁厚与壳体的中间部段的内径与总长度之比大于0.03。

据推测，壁厚与壳体的内径的特定比率增加了壳体的刚性，从而限制了在使用期间由变压引起的壳体壁的振动的幅度。因此，毛细管透析器不易因透析器壳体中形成裂纹而导致泄漏。同样地，壳体的中间部段和壳体的口部的各自内径的相对尺寸使得透析器内部的压力分布良好。

在一个实施例中，毛细管透析器包括位于壳体的外表面上的邻近端盖的环形突起。突起沿轴向方向的长度在3至5mm的范围内(例如3至4mm的范围内)，并且突起的区域中壳体的壁强度在邻近突起的壁强度的150％至200％的范围内。本公开上下文中的术语“邻近”是指小于1mm的距离。

据推测，突起通过局部增加壳体的壁直径而额外增加了壳体的刚性，因而既限制了在使用过程中由变压引起的壳体壁振动的幅度，又防止共振振动的累积导致壳体壁的灾难性失效。

在毛细管透析器的一个实施例中，端盖具有相对于端盖的纵向轴线旋转对称的内表面和呈喇叭状的内表面，并且呈喇叭状的内表面在直径增大的方向上包括：呈圆柱形和截锥状中的至少一种的第一部段；呈花托区段(torus segment，圆环区段)状的中间部段，其半径R为7.0±0.1mm；以及呈截锥状的第三部段，其中第三部段的基部的直径D为42.1±0.1mm，第三部段的基部与第三部段的侧表面之间的角度α为9.53±0.05°，并且端盖的外径为58.8±0.1mm。

本公开的另一个主题是包括本公开的毛细管透析器的家庭血液透析系统。本公开的毛细管透析器特别适合用于家庭血液透析系统。典型的家庭血液透析系统包括用于治疗患有晚期肾病(ESRD)的患者的血液透析机，可在患者家中使用。血液透析机包括用于制备透析治疗所需的透析液的设备、用于使血液和透析液循环通过透析器的设备、以及用于对透析器和体外血液回路的导管进行消毒的设备。在典型的设置中，在血液透析治疗后，附接于血液透析机的透析器和血液回路的导管组保持附接，并在消毒后重复使用。它们可用于多次后续治疗，例如多达30次治疗。与通常在临床环境中使用的一次性透析器相比，透析器的长期使用和家庭血液透析系统中的多次消毒循环会导致增加透析器的张紧。特别是在壳体与端盖的连接处、或者在流体端口与壳体的接合处发生壳体的泄漏。与传统的透析器相比，本公开的毛细管透析器不易发生内部或外部泄漏。

本公开的毛细管透析器在家庭血液透析系统中的应用也是本公开的一个主题。在一个实施例中，该应用包括通过用温度在90至95℃范围内的水冲洗透析器2至3小时范围内的时间来对毛细管透析器进行消毒。如上所述，在连续的血液透析治疗之间，毛细管透析器经受这样的热消毒循环。在一个实施例中，该应用包括对单个毛细管透析器进行多次消毒，例如透析器经受10次以上、20次以上或多达30次消毒。

图1示出了本公开的毛细管透析器的实施例，其包括：

a)壳体1，限定纵向延伸的内腔，包括第一端和第二端；

b)一束半渗透中空纤维膜2，设置在内腔中并且从壳体的第一端纵向延伸至壳体的第二端，中空纤维膜具有外表面以及与内腔的第一端和第二端相对应的第一端和第二端；

c)端壁装置3，在内腔中支撑中空纤维膜的第一端和第二端，以使中空纤维膜的第一端和第二端与中空纤维膜的位于第一端和第二端之间的外表面密封隔离；

d)覆盖壳体的第一端的第一端盖4a和覆盖壳体的第二端的第二端盖4b，第一端盖和第二端盖以流体密封方式施加于壳体的第一端和第二端；

e)将流体引入到内腔中的入口5和用于从内腔排出流体的出口5，两者位于壳体的第一端与第二端之间的位置；

f)支撑环6，在内腔的第一端和第二端处设置在端壁装置与壳体之间；以及

g)密封环7，被分别插入在端壁与第一端盖之间以及端壁与第二端盖之间。

本发明的毛细管透析器的壳体1的直径不是始终如一的。壳体1的中间部段的内径小于壳体1的端部的内径。在图1所示的实施例中，壳体1的中间部段的内径为41.0±0.1mm；壳体1的口部的内径为52.6±0.1mm。壳体1的中间部段的外径为43.6±0.1mm。

图1的毛细管透析器的壳体1的总长度为255.8±0.3mm；入口5的中心与出口5的中心之间的距离为218.56±0.3mm。

本公开的毛细管透析器的壳体1和端盖4a、4b通常由透明聚合物制成，所述透明聚合物例如聚乙烯、聚丙烯、聚酯(例如PET或PBT)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯(HIPS)或聚碳酸酯。用于中空纤维膜的灌注材料通常是聚氨酯。

在本发明的设备的一个实施例中，壳体1和端盖4a、4b由聚碳酸酯制成，形成端壁装置3的灌注材料由聚氨酯制成，支撑环6由聚丙烯制成，密封环7由硅橡胶制成。

图2示出了图1所示透析器的包括端盖4b的头部部段的放大图。如图2中所示，端盖4b分别包括液体的入口或出口，该入口或出口轴向地布置在端盖4b的中心中。在入口或出口周围设置有适配于标准血液管线连接器的双头螺纹(two-start thread，双线螺纹)。从端盖4b的口部开始，在端盖的第一部段I中，入口或出口的内径是恒定的或线性增加的，然后在第二部段II中以7±0.1mm的恒定曲率R逐渐加宽，直到内表面与水平面之间包括9.53°±0.05°的预定角度α为止。然后，在第三部段III中直径线性地增加，直到达到预定直径D为止。在42.1±0.1mm的直径D处，由端盖4b的内部和中空纤维膜2的内腔形成的流体隔室由密封环7密封，密封环7置于设置在端盖4b中的圆形凹槽中。端盖4b的内表面关于入口/出口的纵向轴线(也是端盖4b的纵向轴线)旋转对称。内表面呈喇叭状，其在直径增大的方向上包括：呈圆柱形或截锥状的第一部段I、呈花托区段状的中间部段II、以及呈截锥状的第三部段III。端盖4b的外径为58.8±0.1mm。

如图2所示，在壳体1的外表面上，邻近端盖4b，直接位于端盖4b的唇部正下方，设置有环形突起8。环形突起8局部增大了该区域中壳体1的壁厚。突起8内壳体1的壁厚是邻近突起8的区域中的壁厚的1.5至2倍。

透析器可以在200至600ml/min范围内的血液流速和300至800ml/min的透析液流速下运行。

当在使用300ml/min的血液流速、Q_D＝500ml/min的透析液流速以及0ml/min的超滤速率UF的血液透析模式下运行透析器时，尿素的清除值为270ml/min，维生素B12的清除值为173ml/min，蛋白质损失为0.39g/L。

附图标记列表

1：壳体

2：中空纤维膜

3：端壁装置(灌注区)

4a：第一端盖

4b：第二端盖

5：流体端口(入口或出口)

6：支撑环

7：密封环

8：突起