肠溶氧化锌颗粒
阅读说明：本技术 肠溶氧化锌颗粒 (Enteric zinc oxide particles ) 是由 万婷 洪伟 于 2020-05-13 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种肠溶氧化锌颗粒,包括内芯和包裹所述内芯的热熔融保护外层,所述的内芯的组分包括活性氧化锌、成型助剂、引湿剂和崩解剂,所述的热熔融保护外层的组分包括pH敏感剂和脂质材料,经干法制粒工艺制成颗粒状内芯,所述的内芯经流化包衣形成保护外层而获得所述的肠溶氧化锌颗粒。本发明提供的肠溶氧化锌颗粒,由于精准释放辅料的保护处理,活性氧化锌可顺利过胃,到肠道后精准释放；采用先干法制粒再进行保护外层处理,过程相对于其他制粒方式简单,生产效率高,便于大生产。(The invention relates to an enteric zinc oxide granule, which comprises an inner core and a hot-melt protection outer layer wrapping the inner core, wherein the components of the inner core comprise active zinc oxide, a forming aid, a moisture-inducing agent and a disintegrating agent, the components of the hot-melt protection outer layer comprise a pH sensitive agent and a lipid material, the granular inner core is prepared by a dry granulation process, and the inner core is subjected to fluidized coating to form the protection outer layer so as to obtain the enteric zinc oxide granule. According to the enteric zinc oxide particles provided by the invention, due to the protection treatment of the precise release auxiliary materials, active zinc oxide can smoothly pass through the stomach and is precisely released after reaching the intestinal tract; dry granulation is firstly adopted, and then protective outer layer treatment is carried out, so that the process is simple compared with other granulation modes, the production efficiency is high, and the large-scale production is facilitated.)
技术领域
本发明涉及畜牧业技术领域，尤其涉及饲料添加剂技术领域，具体是指一种肠溶氧化锌颗粒。
背景技术
氧化锌历经20多年的发展，已成为抗腹泻的必须选择。众多研究表明，氧化锌发挥功效的是氧化锌分子本身，而非解离出来的Zn2+，且主要作用部位在小肠前段(十二指肠和空肠)，发挥的是抗菌、收敛、保护肠道结构的药理功效。但从物质的理化性质看，氧化锌作为一种易溶于酸的氧化物，在胃酸中易解离，而丧失其药理作用。普通氧化锌添加入日粮中，至少有80％～90％在胃中会被解离成Zn2+，最终到达肠道发挥药理功效的只有10％～20％。因此，普通氧化锌只有增加其用量才能保证到达肠道的氧化锌分子量达到药理剂量。
随着高剂量氧化锌的广泛使用，其自身的缺陷也慢慢暴露出来。比如：(1)对于动物本身：高剂量氧化锌长期使用造成动物贫血、被毛粗乱、皮肤苍白、后期生长缓慢、肠道严重脱水等健康问题。(2)对于环境：长期添加高剂量氧化锌，导致动物粪便中的锌含量增加了几百甚至上千倍，这些锌进入土壤、河流，造成土壤板结，地下水不能饮用和灌溉，造成环境严重污染。(3)对于资源：高剂量的氧化锌大部分没有发挥药理作用，造成氧化锌资源的浪费。
高剂量氧化锌所带来的缺陷，致使限锌趋势越来越严，因此，能保证氧化锌以分子形式过胃到肠道释放，发挥其药理作用的新型制剂开发显得尤为重要。目前，已有一些肠溶性氧化锌的相关研究，但是也存在一些问题：
(1)原辅料选择上：
氧化锌原料选择上：氧化锌只有在小肠前端完全铺展，保持较大比表面积，才能真正发挥氧化锌改善肠道形态，促进肠上皮紧密连接蛋白的表达，而普通重质氧化锌比表面积小，同等质量氧化锌效果大打折扣。
辅料选择上：注重包衣材料在胃内稳定，到肠道被破坏后释放出芯材。但氧化锌不同于水溶性物质，在衣膜破坏后很难快速在小肠前端分散均匀，完全铺展，存在包得住，放不出或放出了，分散效果差的情况，影响氧化锌的药理作用发挥。
(2)生产效率、能耗和生产安全上：例如专利CN102138642A，其在制粒上采用“混合-制软材-挤压制粒-滚圆-干燥-过筛”工序，生产工序多，生产过程繁复，干燥周期长且过程能耗高。在包衣上采用丙烯酸树脂类、纤维素类肠溶材料，该类材料需提前以有机溶液(如乙醇等)分散，且固含量低(一般在10％左右)，包衣效率低，溶剂挥发所需能耗高。包衣材料的选择决定必须使用有机溶剂分散，存在易燃易爆，对操作人员健康产生威胁等不安全因素。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术中的缺点，提供一种生产工艺简单、生产效率高、环境污染少、能够达到精准释放的肠溶氧化锌颗粒。
为了实现上述目的，本发明提供了一种肠溶氧化锌颗粒，所述的肠溶氧化锌颗粒包括内芯和包裹所述的内芯的热熔融保护外层，所述的内芯的组分包括活性氧化锌、成型助剂、引湿剂和崩解剂，所述的热熔融保护外层的组分包括pH敏感剂和脂质材料，经干法制粒工艺制成颗粒状内芯，所述的内芯经流化包衣形成保护外层而获得所述的肠溶氧化锌颗粒，在所述的肠溶氧化锌颗粒的热熔融保护外层被破坏后，所述的引湿剂用于在所述的内芯中形成多个毛细管通道。
较佳地，所述的活性氧化锌的粒度＜500nm，比表面积＞20m2/g。
较佳地，所述的肠溶氧化锌颗粒的粒度为20～60目。
较佳地，所述的肠溶氧化锌颗粒中各组分的质量百分比为：活性氧化锌：50％～75％，成型助剂：4％～20％，引湿剂：2％～20％，崩解剂：2％～10％，脂质材料：15％～18％，pH敏感剂：2％～5％。
较佳地，所述的成型助剂包括可压性淀粉、蔗糖、糊精、聚维酮或微晶纤维素的一种或多种。
较佳地，所述的引湿剂包括乳糖和/或蔗糖。
较佳地，所述的崩解剂包括羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或低取代羟丙基甲基纤维素的一种或多种。
较佳地，所述的脂质材料包括固体植物油、氢化动物油或米糠蜡的一种或多种。
较佳地，所述的pH敏感剂包括虫胶、纤维醋法酯或聚乙烯醇酞酸酯的一种或多种。
较佳地，所述的肠溶氧化锌颗粒的制备工艺由内芯组分混合、干法制粒、流化包衣组成，具体为：
将活性氧化锌、成型助剂、引湿剂和崩解剂混合均匀；
将混合好的物料加入干法制粒机，经预压缩进入轧片机，在双辊挤压下挤压成型，经破碎、整粒、过筛后，制成颗粒状内芯；
将颗粒状内芯放入包衣机中，保持流化状态，再将pH敏感剂和脂质材料熔化并搅拌均匀，控制热熔融液温度在85℃～90℃，进风温度在40℃～50℃，以0.02～2.5L/min的进料速度，在0.2～0.6Mpa的雾化压力下，将熔融液雾化成直径＜5um的小雾滴均匀地喷涂到颗粒表面，形成保护外层，即得所述的肠溶氧化锌颗粒。
本发明提供的肠溶氧化锌颗粒，由于精准释放辅料的保护处理，活性氧化锌可顺利过胃，到肠道后精准释放用辅料因偏碱性pH环境和脂肪酶的作用，使衣膜破坏，颗粒暴露在肠液中，此时颗粒中的引湿剂，形成毛细管通道将水分快速带入颗粒中，成型助剂和崩解剂遇水后快速膨胀至自身体积的几百倍，颗粒瞬间崩解使活性氧化锌在肠道快速分散发挥其药理作用；采用先干法制粒再进行保护外层处理，过程相对于其他制粒方式简单，生产效率高，便于大生产。
附图说明
图1为本发明提供的肠溶氧化锌颗粒的应用原理示意图。
图2为本发明提供的肠溶氧化锌颗粒的制备方法的流程图。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，下面对本发明的具体实施方法作进一步说明。
本发明提供的肠溶氧化锌颗粒中，包括内芯和包裹所述的内芯的热熔融保护外层，所述的内芯的组分包括活性氧化锌、成型助剂、引湿剂和崩解剂，所述的热熔融保护外层的组分包括pH敏感剂和脂质材料，所述的肠溶氧化锌颗粒的制备方法为：经干法制粒工艺制成颗粒状内芯，所述的内芯经流化包衣形成保护外层而获得所述的肠溶氧化锌颗粒。其中，干法制粒辅料为：成型助剂、引湿剂和崩解剂，流化包衣辅料(精准定位辅料)为pH敏感剂和脂质材料，pH敏感剂和脂质材料均选用可热熔融材料，以形成热熔融保护外层。
本发明提供的肠溶氧化锌颗粒选用特定制备工艺和原料，首先，如图1所示，能够保障氧化锌在动物的胃液中不被分解破坏(过胃率高达90％以上)，顺利过胃到达肠道后，精准释放用辅料因偏碱性pH环境和脂肪酶的作用，使衣膜破坏，颗粒暴露在肠液中，实现快速崩解释放(肠道释放率＞90％)，精准释放，提高有效成分的生物利用率，达到防腹泻、促生长的功能；同时，本发明提供的产品，不需要额外加入润湿剂进行辅助成型，遂不需要干燥环节，降低能源使用，高效、节能；本发明的工艺为“混合-制粒-过筛”，过程中只需要3个工序，优于专利CN102138642A公布的制粒方法为：“混合-制软材-挤压制粒-滚圆-干燥-过筛”，过程中至少需要6个工序，解决了目前肠溶性氧化锌生产工序繁复、生产效率低、能耗高、生产造价高、存在操作安全隐患的问题。
其中，所述的肠溶氧化锌颗粒中各组分的质量百分比优选为：活性氧化锌：50％～75％，成型助剂：4％～20％，引湿剂：2％～20％，崩解剂：2％～10％，脂质材料：15％～18％，pH敏感剂：2％～5％。
所述的肠溶氧化锌颗粒的粒度优选为20～60目，流散性好，性能稳定。
对于成型助剂，选用黏合性和可压性较好的材料，例如，可压性淀粉、蔗糖、糊精、聚维酮或微晶纤维素的一种或多种。
对于引湿剂，选用溶解性能好的材料，例如，乳糖和/或蔗糖。在颗粒外层破坏后，引湿剂能够在内芯中形成毛细管通道，将水分快速带入颗粒中，成型助剂中的可压性淀粉和崩解剂中的羧甲基淀粉钠遇水后快速膨胀至自身体积的几百倍，内芯瞬间崩解使活性氧化锌在肠道快速分散发挥其药理作用。
对于崩解剂，选用吸水后体积迅速膨大的材料，例如，羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或低取代羟丙基甲基纤维素的一种或多种。
对于脂质材料，选用固体植物油、氢化动物油或米糠蜡的一种或多种。
对于pH敏感剂，指在酸性条件下稳定、在偏碱性条件下溶解的材料，例如，虫胶、纤维醋法酯或聚乙烯醇酞酸酯的一种或多种。
本发明的精准释放辅料，脂质材料和pH敏感剂，采用热熔融材料，不同于其他丙烯酸树脂类、纤维素及其衍生物类肠溶材料需要有机溶剂作为分散剂配置成10％左右固含量的溶液使用，达到同等保护膜厚度，包衣量减少9倍，生产效率高；并且生产过程不使用有机溶剂，减少环境污染及有机物回收处理成本，对操作人员健康安全有保障。
对于活性氧化锌，选用粒度＜500nm，比表面积＞20m2/g，该氧化锌不同于普通氧化锌(具体差异如下表)，同等质量条件下，活性氧化锌在肠道释放后效果更佳。主要表现在(1)在比重上：活性氧化锌的比重较普通氧化锌小，遂在肠道释放后，等质量活性氧化锌铺展面积更大，效果更佳(2)在粒度上：活性氧化锌较普通氧化锌粒度小，同等质量氧化锌释放后，作用面积更大，效果更加。(3)在比表面积上：活性氧化锌的比表面积较普通氧化锌大，本发明选用的活性氧化锌是在减小氧化锌粒度的基础上，同时增加氧化锌颗粒内部的微孔，遂相对于同等质量的普通氧化锌，在肠道释放后活性氧化锌比表面积更大，效果更佳。
本发明提供的肠溶氧化锌颗粒，除选用肠溶保护材料外，还兼顾氧化锌不水溶的特性，影响其在小肠前端快速分散。对于氧化锌颗粒的外层保护材料在肠道中被破坏后，氧化锌颗粒暴露出来，若没有引湿剂，水分很难进入颗粒内部，使颗粒软化；若没有崩解剂，颗粒中氧化锌在肠道分散速率将受限，若仅有崩解剂没有引湿剂，崩解剂也很难发挥其功效，使氧化锌不能在小肠前端快速分散。遂本发明在氧化锌颗粒中选用引湿剂以形成毛细管通道，加速水份进入颗粒内部，待崩解剂吸水后快速膨胀至自身体积的几百倍，颗粒瞬间崩解，活性氧化锌在小肠前端快速分散，达到“包得住，放得出”的效果。
如图2所示，所述的肠溶氧化锌颗粒的制备工艺具体为：
将活性氧化锌、成型助剂、引湿剂和崩解剂混合均匀；
将混合好的物料加入干法制粒机，经预压缩进入轧片机，在双辊挤压下挤压成型，经破碎、整粒、过筛后，制成颗粒状内芯；
将颗粒状内芯放入包衣机中，保持流化状态，再将pH敏感剂和脂质材料熔化并搅拌均匀，控制热熔融液温度在85℃～90℃，进风温度在40℃～50℃，以0.02～2.5L/min的进料速度，在0.2～0.6Mpa的雾化压力下，将熔融液雾化成直径＜5um的小雾滴均匀地喷涂到颗粒表面，形成保护外层，即得所述的肠溶氧化锌颗粒。
其中，混合均匀步骤可以在混合机中进行，控制混合均匀度＜5％。
下面根据具体实施例说明本发明提供的肠溶氧化锌颗粒。
实施例1
称取148kg活性氧化锌、8kg可压性淀粉、4kg乳糖和4kg羧甲基淀粉钠在500L容积的混合机中混合均匀(控制混合均匀度＜5％)，将混合好的物料从干法制粒机的加料口加入，经预压缩进入轧片机内，在双辊挤压下挤压成型，经破碎、整粒、过筛后得20～60目粒度的颗粒；
然后，将合格颗粒加入包衣机中保持流化状态，控制进风温度为45℃，称取32kg固体植物油和4kg虫胶熔化后，控制熔融液温度在85～90℃，再以2L/min的进料速度，在0.4MPa的雾化压力下雾化成小雾滴，均匀地喷涂在颗粒表面形成完成保护层，过筛后即得20～60目精准释放的活性氧化锌。
实施例2
称取120kg活性氧化锌、20kg可压性淀粉、6kg乳糖和14kg羧甲基淀粉钠在500L容积的混合机中混合均匀(控制混合均匀度＜5％)，将混合好的物料从干法制粒机的加料口加入，经预压缩进入轧片机内，在双辊挤压下挤压成型，经破碎、整粒、过筛后得20～60目粒度的颗粒；
然后，将合格颗粒加入包衣机中保持流化状态，控制进风温度为45℃，称取32kg固体植物油和8kg虫胶熔化后，控制熔融液温度在85～90℃，再以2L/min的进料速度，在0.4MPa的雾化压力下雾化成小雾滴，均匀地喷涂在颗粒表面形成完成保护层，过筛后即得20～60目精准释放的活性氧化锌。
实施例3
称取120kg活性氧化锌、12kg可压性淀粉、8kg乳糖和20kg羧甲基淀粉钠在500L容积的混合机中混合均匀(控制混合均匀度＜5％)，将混合好的物料从干法制粒机的加料口加入，经预压缩进入轧片机内，在双辊挤压下挤压成型，经破碎、整粒、过筛后得20～60目粒度的颗粒；
然后，将合格颗粒加入包衣机中保持流化状态，控制进风温度为45℃，称取32kg固体植物油和8kg虫胶熔化后，控制熔融液温度在85～90℃，再以2L/min的进料速度，在0.4MPa的雾化压力下雾化成小雾滴，均匀地喷涂在颗粒表面形成完成保护层，过筛后即得20～60目精准释放的活性氧化锌。
实施例4
(1)试验材料
市购常规普通氧化锌(饲料级，实测氧化锌含量95％)；本发明实施例1样品(以活性氧化锌为芯材，实测氧化锌含量70％)；试验选取132头平均体重为(8.25±0.35)kg的28日龄长×大二元杂交断奶仔猪，试验动物由江苏太仓某猪场提供；基础日粮为玉米-豆粕型，满足NRC(2012)仔猪营养需要标准。
(2)试验设计
根据体重相近原则，将132头断奶仔猪随机分为4个处理组，每组3个重复，每个重复11头仔猪。4个处理组分别为对照组(基础日粮+含锌100mg/kg)、普通氧化锌组(基础日粮+3000mg/kg普通氧化锌)、试验组1(基础日粮+1000mg/kg实施例1样品)、试验组2(基础日粮+1500mg/kg实施例1样品)。
仔猪预饲期5天，于28日龄断奶，正饲期14天。试验期间仔猪采取分栏群饲，仔猪自由饮水与采食，按猪场常规免疫程序对仔猪进行免疫。于试验正式开始的第1天和结束的第14天07:00对所有仔猪进行称重，称重前空腹12h，观察并记录各处理组仔猪每天的采食量、腹泻仔猪头数和健康状况。
(3)试验结果与分析
(3-1)仔猪各项指标测定结果
项目
对照组
普通氧化锌组
试验组1
试验组2
始重，kg
8.23±0.23
8.31±0.42
8.25±0.23
8.19±0.47
末重，kg
12.51±0.78c
13.68±0.51a
13.41±0.43ab
13.76±0.37a
日增重，kg
0.31±0.07c
0.38±0.02ab
0.37±0.02ab
0.40±0.03a
日均采食量，kg
0.55±0.05
0.58±0.03
0.57±0.02
0.57±0.03
料肉比
1.77±0.11a
1.53±0.09b
1.54±0.06b
1.43±0.07c
腹泻率，％
11.72±3.79a
3.41±1.03b
3.77±0.82b
2.72±0.49c
注：同行数据肩标小写字母不同表示差异显著(P<0.05)，无字母或含相同字母表示差异不显著(P>0.05)，下表同；腹泻率＝试验期各重复累计仔猪腹泻总头数/(试验期各重复饲养总头数×试验天数)×100％；料肉比＝试验期总采食量(kg)/试验期总增重(kg)
(3-2)仔猪粪便中锌含量的测定结果(mg/kg)
项目
对照组
普通氧化锌组
试验组1
试验组2
饲料中锌含量
147±11c
2516±62a
717±15b
1031±31b
粪便中锌含量
506±33c
7683±237a
1953±38b
2948±138b
(3-3)结果分析
从试验结果可以得出，添加本发明实施例1样品的试验组1、试验组2相比较于对照组在仔猪日均采食量、末重、日增重以及料肉比显著改善(P<0.05)，试验组1～2仔猪的腹泻率显著降低(P<0.05)；且试验组2仔猪的生长性能指标相比较于普通氧化锌组更好，腹泻率也相对更低(差异不显著)。试验组1～2仔猪粪便中锌的含量相比较于普通氧化锌组显著降低(P<0.05)。
其次，从试验期间观察到的仔猪健康状况显示，试验组1～2仔猪的皮毛更加光亮、红润；普通氧化锌组仔猪被毛粗糙、皮肤苍白。
(3-4)试验结论
试验结果表明，1000-1500mg/kg的本发明的肠溶氧化锌颗粒能够促进仔猪生长、预防仔猪腹泻，可以有效替代3000mg/kg的普通氧化锌产品；同时减少粪便中锌的排放，减轻对环境的污染。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以做出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。