阅读说明：本技术 一锅法制备头孢替安中间体2-氨基噻唑-4-乙酸的方法 (Method for preparing cefotiam intermediate 2-aminothiazole-4-acetic acid by one-pot method ) 是由 陆樊委 孙勇 管啸天 陈着 祝勇杰 冯亚兵 李安排 吴正华 张家庆 于 2020-06-02 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一锅法制备头孢替安中间体2-氨基噻唑-4-乙酸的方法；其技术要点为：步骤1)：1)以水为溶剂,在合适的温度,合适的摩尔比下,用硫脲和4-氯乙酰乙酸乙酯进行关环,生成2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯；反应结束后,反应液直接进行下一步反应；2)在合适的温度下,向上述反应液中,加一定量的碱进行水解反应；3)上述反应结束后,在合适的温度下,向反应液中,加一定量的酸调节PH,析出产品。(The invention discloses a method for preparing cefotiam intermediate 2-aminothiazole-4-acetic acid by a one-pot method; the technical key points are as follows: step 1): 1) using water as a solvent, and using thiourea and 4-chloroacetoacetic acid ethyl ester to perform ring closure at a proper temperature and in a proper molar ratio to generate 2-aminothiazole-4-acetic acid ethyl ester; after the reaction is finished, directly carrying out the next reaction on the reaction solution; 2) adding a certain amount of alkali into the reaction liquid at a proper temperature to carry out hydrolysis reaction; 3) after the reaction is finished, adding a certain amount of acid into the reaction liquid at a proper temperature to adjust the pH value, and separating out a product.)

一锅法制备头孢替安中间体2-氨基噻唑-4-乙酸的方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，公开了一种一锅法制备头孢替安中间体2-氨基噻唑-4-乙酸的方法。

背景技术

目前合成该化合物的制备方法有三种：

参考文献1：Journal of Heterocyclic Chemistry,2017,vol.54,#5,p.2703–2707,公开了如下的合成方法：

该方法先用4-氯乙酰乙酸乙酯和四氢吡咯在环己烷中回流反应，过程中用到对甲苯磺酸催化。得到的反应液旋蒸除去溶剂，用甲醇溶解后加入S₈和单氰胺反应得到且用到的2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯。收率79％。反应过程较为复杂，用到的溶剂种类较多且原料单氰胺有毒，易聚合。水解时也用到有机溶剂甲醇，在碱液中水解，收率89.7％。两步收率在70.8％。

参考文献2：黄婷等，米拉贝隆中间体2-氨基噻唑-4-乙酸的合成[J].合成化学,2017，公开了如下的合成方法：

硫脲和4-氯乙酰乙酸乙酯在高温下闭合生成2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯，然后在水解生成2-氨基噻唑-4-乙酸。

发明内容

本发明的目的在于针对上述现有技术的不足，提供一种一锅法制备头孢替安中间体2-氨基噻唑-4-乙酸的方法，开发出一种操作简便，生成成本低，有利于工业化生产的一锅法工艺。

1.一锅法制备头孢替安中间体2-氨基噻唑-4-乙酸的方法，包括以下步骤：

1)以水为溶剂，在合适的温度，合适的摩尔比下，用硫脲和4-氯乙酰乙酸乙酯进行关环，生成2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯；

反应结束后，反应液直接进行下一步反应；

2)在合适的温度下，向上述反应液中，加一定量的碱进行水解反应；

3)上述反应结束后，在合适的温度下，向反应液中，加一定量的酸调节PH，析出产品；

上述合成路线为：

进一步，在步骤1)中合适的温度指的是：20-45℃，合适的摩尔比指的是，4-氯乙酰乙酸乙酯：硫脲在1.25-1.0；硫脲和4-氯乙酰乙酸乙酯、与水的体积比质量为2-3v/w。

进一步，步骤1)中，合适的摩尔比指的是，4-氯乙酰乙酸乙酯：硫脲在1.1-1.0；合适的温度指的是：20-30℃

进一步，在步骤2)中合适的温度指的是：20-45℃，所述碱为NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃中的任意一种，碱的当量2.1-2.5。

进一步，碱的当量2.1-2.2。

进一步，在步骤3)中合适的温度在0-20℃，所述酸的种类HCl、H₂SO₄、HNO₃中的任意一种，PH值在3.1-5.5。

进一步，在步骤3)中合适的温度在0-10℃，PH值在4.4-5.1。

进一步，步骤3)后得到的2-氨基噻唑-4-乙酸的纯度(HPLC测得)为不小于99.8面积％。

本发明的有益效果：

第一、本申请的基础构思是满足客户对于低成本生产“2-氨基噻唑-4-乙酸”的需求，采用背景技术两种方式都可以生产得到“2-氨基噻唑-4-乙酸”；但是，上述两种工艺的成本均在300元/kg以上；正是基于成本的压力，发明人团队需要进行工艺上的革新。

“一锅法”是实现上述目的主要手段，然而，在实现“一锅法”时，首先面临的是选择什么试剂？

在面临该问题时，发明人团队看到参考文献2时，水溶剂被否决；原因是，从参考文献2得到的信息是：反应需要在硫脲和4-氯乙酰乙酸乙酯在110-120℃的高温下下闭合生成2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯；而水的沸点为100℃，其显然不适合(水的温度也可以到达110-120℃，其需要增加新的高压密封设备，需要新的投资，更不合适)。

在研发开始的很长一段时间内，发明人团队的研发方向，一直放在寻找沸点超过120℃的有机试剂上，然后进行测试。但是，这种寻找并未取得较佳的成果。

第二、本申请步骤1为：“以水为溶剂，在合适的温度，合适的摩尔比下，用硫脲和4-氯乙酰乙酸乙酯进行关环，生成2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯”，经过试验发现，其在高温(例如：80℃)时，会产生大量的杂质，也即，必须克服参考文献2带来的技术偏见的克服上。

第三，本申请的“一锅法”指的是：反应直接在水相中进行，避免了有机溶剂的使用。关环反应结束后，反应液直接加碱进行水解。水解反应结束后，通过调节反应液的PH值，将产品析出。产品过滤出后，滤液可进行套用。两步的收率在85％左右。反应中间体不需分离纯化，直接在第一步的反应液中进行水解，实现了一锅法反应，简化了工序。

第四，本申请的“一锅法”，其有益效果体现在：参考文献2的方法，其成本在500元/kg以上，对比例一、二的成本在300元/kg以上，实施例一的成本则在120元/kg；即该方法在商业上取得了显著的成功。

第五，本申请的“一锅法”，其有益效果还体现在：如果采用乙醇作为溶剂(申请人在研发过程中得到的方案：对比例一、对比例二)，其还需要活性炭进行脱色；而本申请的方法并不需要活性炭，也即本申请的生产工艺减少一步。

同时，采用乙醇作为溶剂，其收率低、且生产的2-氨基噻唑-4-乙酸的纯度也达不到本申请方法的效果(不低于99.8％)。

第六，相比较于对比例一，采用实施例一～三的方法，生产时间可降低1/3；相比较于对比例二，采用实施例一～三的方法，时间降低2/3。

也即，本申请的有益效果同时体现在生产成本的大幅减少以及生产时间的大幅降低。

附图说明：

图1是实施例一生产的2-氨基噻唑-4-乙酸1H核磁图谱。

图2是实施例一生产的2-氨基噻唑-4-乙酸HPLC图谱。

具体实施方式

通过下述实施例子将有助于本领域技术人员理解本发明的制备技术要点，但是不能限制本发明的内容。

对比例一(非“一锅法”)

向100mL四口瓶中先投入25g硫脲和273ml无水乙醇，搅拌0.5h未能溶清。控温30-40℃，缓慢滴加57.31g 4-氯乙酰乙酸乙酯，加毕。反应液逐渐澄清，大约反应1.5h析出大量固体。大约反应3h取样，液相检测硫脲<0.5％。控温30-40℃，直接向上述反应体系中滴加112.8ml20％的NaOH溶液。加毕，保温0.5h取样送液相分析：2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯<0.5％。停止反应，将体系中的乙醇旋去至体系恒重。向体系中补加163.8ml水。加入2.73g活性炭，控温30-40℃搅拌0.5h后，抽滤。将滤液控温至0-5℃，向其中加入152.8ml 2N HCl，至PH＝3.8-4.1，析出固体。控温0-5℃搅拌0.5h复测PH值不变后。抽滤，得固体2-氨基噻唑-4-基)乙酸。收率78.56％；纯度：99.44％。

对比例二(非“一锅法”)

向100mL四口瓶中先投入25g硫脲和273ml无水乙醇，搅拌0.5h未能溶清。控温30-40℃，缓慢滴加57.31g 4-氯乙酰乙酸乙酯，加毕。反应液逐渐澄清，大约反应1.5h析出大量固体。大约反应3h取样，液相检测硫脲<0.5％。停止加热，降温至0-5℃，保温0.5h抽滤，得50.4g2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯盐酸盐。收率68.9％，纯度99.5％。

将得到的50g固体用150g水溶清后，控温30-40℃，向其中滴加94.73g 20％的NaOH溶液。加毕，保温0.5h取样送液相分析：2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯<0.5％。停止反应，向体系中加入2.5g活性炭控温30-40℃搅拌0.5h后，抽滤。将滤液控温至0-5℃，向其中加入113.32ml 2N HCl，至PH＝3.8-4.4，析出固体。控温0-5℃搅拌0.5h复测PH值不变后。抽滤，得32.2g固体2-氨基噻唑-4-基)乙酸。收率89.5％，纯度99.8％。

实施例一：

向500mL四口瓶中先投入25.0g硫脲和110ml水，搅拌0.5h未能溶清。控温20-25℃，缓慢滴加54.61g 4-氯乙酰乙酸乙酯。加毕，反应液逐渐澄清至均相。反应2h取样液相检测硫脲耗至0.5％以下，停止反应。同样控温20-25℃，直接向反应液中滴加93.24g 30％NaOH溶液。加毕，反应液呈均相。反应0.5h取样液相检测2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯耗至0.5％以下，停止反应。向反应液中加入2.57g活性炭，控温20-25℃搅拌0.5h后抽滤，得滤液。控温0-5℃，向滤液中滴加52.57ml 6N HCl溶液至PH＝4.4-4.8，析出固体后。保温0.5h，复测PH值不变后，抽滤得粗品(含水)。粗品加100ml水，控温0-5℃，打浆1次，抽滤得固体。固体真空干燥得44.34g纯品。收率86.23％，纯度99.81％。

实施例二

向500mL四口瓶中先投入25.0g硫脲和164ml水，搅拌0.5h未能溶清。控温25-30℃，缓慢滴加54.61g 4-氯乙酰乙酸乙酯。加毕，反应液逐渐澄清至均相。反应4h取样液相检测硫脲耗至0.5％以下，停止反应。同样控温25-30℃，直接向反应液中滴加93.24g 30％NaOH溶液。加毕，反应液呈均相。反应0.5h取样液相检测2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯耗至0.5％以下，停止反应。向反应液中加入2.57g活性炭，控温25-30℃搅拌0.5h后抽滤，得滤液。控温5-10℃，向滤液中滴加42.0ml 6N HCl溶液至PH＝4.8-5.1，析出固体后。保温0.5h，复测PH值不变后，抽滤得粗品(含水)。粗品加100ml水，控温5-10℃，打浆1次，抽滤得固体。固体真空干燥得43.2g纯品。收率84.01％，纯度99.83％。

实施例三

向500mL四口瓶中先投入25.0g硫脲和110ml水，搅拌0.5h未能溶清。控温20-25℃，缓慢滴加54.61g 4-氯乙酰乙酸乙酯。加毕，反应液逐渐澄清至均相。反应2h取样液相检测硫脲耗至0.5％以下，停止反应。同样控温20-25℃，直接向反应液中滴加93.24g 30％NaOH溶液。加毕，反应液呈均相。反应0.5h取样液相检测2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯耗至0.5％以下，停止反应。向反应液中加入2.57g活性炭，控温20-25℃搅拌0.5h后抽滤，得滤液。控温0-5℃，向滤液中滴加61.0ml 6N HCl溶液至PH＝3.1-3.8，析出固体后。保温0.5h，复测PH值不变后，抽滤得粗品(含水)。粗品加100ml水，控温0-5℃，打浆1次，抽滤得固体。固体真空干燥得41.14g纯品。收率80％，纯度99.80％。

特别的，相比较于对比例一，采用实施例一～三的方法，生产时间可降低1/3；相比较于对比例二，采用实施例一～三的方法，，时间降低2/3。

以上所举实施例为本发明的较佳实施方式，仅用来方便说明本发明，并非对本发明作任何形式上的限制，任何所属技术领域中具有通常知识者，若在不脱离本发明所提技术特征的范围内，利用本发明所揭示技术内容所作出局部更动或修饰的等效实施例，并且未脱离本发明的技术特征内容，均仍属于本发明技术特征的范围内。