阅读说明：本技术 一种制备tnni3k抑制剂的方法 (Method for preparing TNNI3K inhibitor ) 是由 孟冲 艾瑶 李峰 于 2018-08-23 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种制备TNNI3K抑制剂的方法,其步骤为：将间溴苯磺酰胺在铱络合物催化剂和碱的参与下,加热数小时后,冷却到室温,旋干溶剂,然后通过柱分离,得到N-甲基-3-溴苯磺酰胺；将N-甲基-3-溴苯磺酰胺和氨水在CuCl催化条件下,加热数小时后,冷却到室温,加入乙酸乙酯萃取,旋干有机相溶剂,得到N-甲基-3-氨基苯磺酰胺；将6-氯嘌呤和N-甲基-3-氨基苯磺酰胺在三氟甲磺酸银存在下,微波反应,反应结束后冷却到室温,旋干溶剂,然后通过柱分离,得到目标产物。本发明采用水溶性双功能铱络合物催化剂作为反应体系的催化剂,反应在水中进行,反应条件温和,无环境污染；反应的原子经济性高。符合绿色化学的要求,具有广阔的发展前景。(The invention discloses a method for preparing a TNNI3K inhibitor, which comprises the following steps: heating m-bromobenzenesulfonamide for several hours in the presence of an iridium complex catalyst and alkali, cooling to room temperature, spin-drying the solvent, and then separating by a column to obtain N-methyl-3-bromobenzenesulfonamide; heating N-methyl-3-bromobenzenesulfonamide and ammonia water for several hours under the catalysis of CuCl, cooling to room temperature, adding ethyl acetate for extraction, and spin-drying an organic phase solvent to obtain N-methyl-3-aminobenzenesulfonamide; carrying out microwave reaction on 6-chloropurine and N-methyl-3-aminobenzenesulfonamide in the presence of silver trifluoromethanesulfonate, cooling to room temperature after the reaction is finished, spin-drying the solvent, and then separating through a column to obtain a target product. The invention adopts the water-soluble bifunctional iridium complex catalyst as the catalyst of the reaction system, the reaction is carried out in water, the reaction condition is mild, and no environmental pollution is caused; the atom economy of the reaction is high. Meets the requirement of green chemistry and has wide development prospect.)

一种制备TNNI3K抑制剂的方法

技术领域

本发明属药物化学技术领域，具体涉及一种制备TNNI3K抑制剂的方法。

背景技术

心肌肌钙蛋白激酶(TNNI3K)是一个具有功能活性的蛋白质激酶。(a)Zhao,Y.；Meng,X.M.；Wei,Y.J.；Zhao,X.W.；Liu,D.Q.；Cao,H.Q.；Liew,C.C.；Ding,J.F.J.Mol.Med.2003,81,297-304.b)Lal,H.；Ahmad,F.；Parikh,S.；Force,T.Circ.J.2014,78,1514-1519.)。不仅可以发生自身磷酸化,且可以将激酶通用底物髓鞘碱性蛋白磷酸化。能够促进细胞向心肌细胞的分化,增强心肌功能并且可以保护心肌免于损伤。(Li,P.；Petrov,V.J.Mol.Cell.Cardiol.1999,31,949-970；b)Wang,W.；Zhang,W；Han,Y.Biochem.Biophys.Res.Commun.2005,330,1127-1131.)。然而，TNNI3K的过表达会触发了新生大鼠心室肌细胞的体外心肌肥大。在设置多个体内模型，包括扩张型心肌病模型，压力超负荷诱导的心力衰竭模型和缺血和再灌注损伤模型，结果显示TNNI3K的过表达加剧了疾病进展。在互补研究中，TNNI3K基因敲除小鼠的TNNI3K显示减少缺血性损伤。(a)Vagnozzi,R.J.；Gatto,G.J.；Kallander,L.S.；Hoffman,N.E.；Mallilankaraman,K.；Ballard,V.L.T.；Lawhorn,B.G.；Stoy,P.；Philp,J.；Graves,A.P.；Naito,Y.；Lepore,J.J.；Gao,E.；Madesh,M.；Force,T.Sci.Transl.Med.2013,5,207-212.)。这些研究表明，TNNI3K抑制剂可以作为一种应对降低急性缺血性损伤和心脏细胞损伤。尽管TNNI3K抑制剂的合成方法已经发展，在原来的报导中，合成方法使用有毒的化学试剂，多步有机反应，原子经济性低，污染环境。(a)Miyamura,S.；Araki,M.；Ota,Y.；Itoh,Y.；Yasuda,S.；Masuda,T.；Taniguchi,Y.；Sowa,T.；Yamaguchi,J.Org.Biomol.Chem.,2016,14,8576-8585.b)Lawrence,R.H.；Kazi,A.；Luo,T.Y.；Kendig,R.；Ge,Y.Y.；Jain,J.S.；Daniel,K.；Santiago,D.；Guida,C.W.；Sebti,S.M.Bioorganic Medicinal Chemistry 2010,18,5576-5592.)

最近，我们课题组使用金属催化剂作为催化剂实现了利用甲醇作为甲基化试剂N-甲基化磺酰胺作为制备TNNI3K抑制剂的关键步骤。(Org.Lett.2017_,19_,5790-5793).然而，反应在大量的甲醇作为反应试剂和溶剂中进行，容易造成甲醇的浪费和环境污染。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成TNNI3K抑制剂的方法。

本发明通过下述技术方案实现：

合成TNNI3K抑制剂的方法，包括如下步骤：

(1)将间溴苯磺酰胺II在铱络合物催化剂和碱的参与下，加热数小时后，冷却到室温，旋干溶剂，然后通过柱分离，得到N-甲基-3-溴苯磺酰胺III；

(2)将N-甲基-3-溴苯磺酰胺III和氨水在CuCl催化条件下，加热数小时后，冷却到室温，加入乙酸乙酯萃取，旋干有机相溶剂，得到N-甲基-3-氨基苯磺酰胺IV；

(3)将6-氯嘌呤V和N-甲基-3-氨基苯磺酰胺IV在三氟甲磺酸银存在下，微波反应，反应结束后冷却到室温，旋干溶剂，然后通过柱分离，得到目标产物I；

优选的，步骤(1)中，铱络合物催化剂为水溶性双功能催化剂，具有如下结构：

优选的，步骤(1)中，碱选用氢氧化钾；铱络合物催化剂用量相对于间溴苯磺酰胺的摩尔比为1.0mol％；反应体系采用体积比为1:3的甲醇和水混合溶剂，碱相对于间溴苯磺酰胺的摩尔比为1equiv.；反应温度为130±10℃；反应时间不少于12小时。

优选的，步骤(2)中，CuCl用量相对于N-甲基-3-溴苯磺酰胺的摩尔比为0.1equiv；反应温度为130℃；反应时间不少于12小时。

优选的，步骤(3)中，N-甲基-3-氨基苯磺酰胺用量相对于6-氯嘌呤的摩尔比为1.3equiv；三氟甲磺酸银用量相对于6-氯嘌呤的摩尔比为1equiv；反应温度为150℃；微波反应时间不少于1.5小时。

与现有技术相比，本发明的优点是：本发明采用水溶性双功能铱络合物催化剂作为反应体系的催化剂，反应在水中进行，反应条件温和，无环境污染；反应的原子经济性高。符合绿色化学的要求，具有广阔的发展前景。

具体实施方式

展示一下实例来说明本发明的某些实施例，且不应解释为限制本发明的范围。对本发明公开的内容可以同时从材料，方法和反应条件上进行许多改进，变化和改变。所有这些改进，变化和改变均确定地落入本发明的精神和范围之内。

合成TNNI3K抑制剂新路线(式VI)

实施例1:

N-甲基-3-溴苯磺酰胺

3-bromo-N-methylbenzenesulfonamide

将间溴苯磺酰胺(472.2mg,2mmol)、[{Ir(Cp*)(OH₂)Cl}₂(thbpym)][Cl]₂(20.2mg,0.02mmol,1mol％)、氢氧化钾(112mg,2mmol,1equiv.)、甲醇(0.6ml)、水(1.8ml)依次加入到25ml反应容器中，反应混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯)得到纯净的目标化合物，产率：80％

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H,ArH),7.80(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.72(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.41(t,J＝7.9Hz,1H,ArH),3.21(br s,1H,NH),2.69(s,3H,CH₃)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ140.5,135.7,130.5,130.0,125.5,123.1,29.3.

实施例2:

N-甲基-3-氨基苯磺酰胺

3-amino-N-methylbenzenesulfonamide

将N-甲基-3-溴苯磺酰胺(250.1mg,1mmol)、CuCl(9.9mg,0.1mmol,10mol％)和氨水(4ml)依次加入到25ml反应容器中，反应混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温。加入乙酸乙酯萃取，将有机相旋干得到目标化合物，产率：90％

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.22(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.16(d,J＝6.7Hz,1H,ArH),6.83(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),5.12(d,J＝5.4Hz,1H,NH),4.01(br s,2H,NH),2.56(d,J＝5.5Hz,3H,CH₃)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ147.6,139.1,129.9,118.9,116.3,112.7,29.2.

实施例3:

N-甲基-3-(1H-嘌呤-6-氨基)苯磺酰胺

N-Methyl-3-(1H-purin-6-ylamino)benzenesulfonamide

将N-甲基-3-氨基苯磺酰胺(121mg,0.65mmol)、6-氯嘌呤(77.3mg,0.5mmol)、三氟甲磺酸银(128mg,0.5mmol,1equiv)和2mL异丙醇依次加入到干燥的5mL微波管内，反应混合物在150℃下反应1.5小时后，冷却到室温。旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯)得到纯净的目标化合物，产率：60％

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.20(s,1H),8.72(d,J＝19.37Hz,2H),8.52(s,1H),8.15-7.98(m,1H),7.60(d,J＝4.8Hz,2H),7.43(s,1H),2.48(d,J＝4.8Hz,3H)；¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ153.0,151.0,150.5,141.1,139.4,129.2,123.2,122.5,119.1,117.5,98.7,28.8.。