用于光免疫治疗的光漫射装置
阅读说明：本技术 用于光免疫治疗的光漫射装置 (Light diffusing device for light immunotherapy ) 是由 安德烈亚斯·罗斯 凯尔·约翰斯顿 梅里尔·比尔 于 2018-04-24 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种漫射器光阻挡装置,其包括：端盖构件(820),该端盖构件具有带有侧壁(822)和端部反射表面(810)的袋状特征部(821)；袋状特征部的形状对应于具有远端端部表面(801)的漫射器(800)的远端部分(830)的外部形状；袋状特征部接合远端部分；袋状特征部的侧壁的交叠部分(815)围绕远端部分的侧壁(802),并防止从远端部分输出的光中的至少95％的光从远端部分的侧壁逸出；端部反射表面阻挡从远端端部表面输出的任何前向传播的光,并将来自远端端部表面的光中的至少80％的光朝向漫射器向回返；端盖构件是导热的；端盖构件的长度(831)和直径(832)提供外部表面积,该外部表面积至少为远端端部表面的表面积的1000％；并且该装置减少了漫射器辐照度热点的产生。(The present invention provides a diffuser light blocking device comprising: an end cap member (820) having a pocket feature (821) with a sidewall (822) and an end reflective surface (810); the shape of the pocket feature corresponds to the outer shape of a distal portion (830) of the diffuser (800) having a distal end surface (801); the pocket feature engages the distal portion; an overlapping portion (815) of the sidewalls of the pocket feature surrounds the sidewalls (802) of the distal portion and prevents at least 95% of the light output from the distal portion from escaping from the sidewalls of the distal portion; the end reflective surface blocks any forward propagating light output from the distal end surface and returns at least 80% of the light from the distal end surface back toward the diffuser; the end cap member is thermally conductive; the length (831) and diameter (832) of the end cap member provide an external surface area that is at least 1000% of the surface area of the distal end surface; and the arrangement reduces the creation of diffuser irradiance hot spots.)
要求申请日的权益
本申请是均于2017年10月23日提交的、题为“Frontal Light Diffusing Devicefor Use in Photoimmunotherapy”的美国专利申请序列号15/790110和题为“CylindricalLight Diffusing Device for Use in Photoimmunotherapy”的美国专利申请序列号15/790113以及题为“Light Diffusing Devices for Use in Photoimmunotherapy”的国际专利申请号PCT/UC2017/057787的部分延续，并要求2016年10月25日提交的题为“LightDiffusing Device for Use in Photoimmunotherapy”的美国临时申请序列号No.62/412,606的申请日的权益，以及2017年7月7日提交的题为“Frontal Light Diffusing Devicefor Use in Photoimmunotherapy”的美国临时申请序列号No.62/529,507的申请日的权益，其出于所有目的通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及一种用于对生物体的组织、细胞或无细胞生物体进行光免疫治疗(photoimmunotherapy,PIT)、光动力治疗(photodynamic therapy,PDT)或其他光活化治疗的医疗装置以及在PIT、PDT或其他光活化治疗中使用这种医疗装置的方法。更具体地，本发明是一种光纤漫射装置，用于将光以用于PIT、PDT或其他光疗法的照射图案和波长传送到治疗区域。
背景技术
PIT、PDT和其他光活化治疗已用于治疗各种不适和疾病。PIT和PDT以及其他光活化治疗通常涉及使用通过电磁辐射(例如，诸如激光、LED光之类的光)活化的外源性或内源性光敏剂或物质。PIT基于新的药物系统，所述新的药物系统由与可光活化分子缀合的癌症靶向单克隆抗体组成。靶向剂可以包括其他部分，诸如配体、病毒衣壳、肽、脂质体、纳米颗粒等。这种药物偶联物在偶联物与癌细胞结合并且在肿瘤部位通过光介导活化获得抗癌活性之前不具有药理学活性。肿瘤靶向和药物的环境精确活化提供了精确的癌症特异性并允许快速杀死癌细胞而不损害周围的健康组织。PIT的抗癌活性非常有效，并且它适用于多种类型的单克隆抗体和其他靶向部分，因此该平台能够靶向广泛的癌症抗原和肿瘤类型。应注意，本发明不限于靶向肿瘤部位。相反，本发明也可用于靶向其他细胞和无细胞生物体，包括细菌、真菌、病毒、朊病毒等，以治疗或预防疾病。
对于PIT和/或PDT光源的基本要求是匹配外源性或内源性光敏剂的活化光谱(通常是峰值吸光度的波长)并在该波长下产生足够的功率，能够符合人体工程学且高效地传送到目标组织。通常，在高达几百mW cm-2的辐照度下，在630-850nm范围内需要1-5W的可用功率，以便在数十分钟内提供治疗。此外，光源必须在临床环境中可靠并且具有成本效益。
为了照射待治疗的区域(“治疗区域”)，一般使用通常为圆柱形漫射器和正面(表面)漫射器，有时也称为“微透镜漫射器”。光纤圆柱形(侧面发射)和表面(正面发射)漫射器由多模光纤组件组成，具有50-1000μm芯径的圆形芯/包层结构，附有例如通过光学连接器可直接连接到光源的漫射部分。
I.传统的圆柱形光漫射器
图1示出了通常的市售圆柱形光漫射装置100的示例，所述圆柱形光漫射装置包括在一端连接到光源(未示出)的光学连接器10、光纤12和在另一端的圆柱形漫射器16。在操作期间，光纤12与圆柱形漫射器16光连通，使圆柱形漫射器16在圆柱形漫射器16的纵向长度19上以纵向径向对称的辐照度分布18耦合输出光。
图2示出了在光纤12进入圆柱形漫射器16之前得到的穿过光纤12的芯的竖向(即，纬度上)截面(在图1中显示为“11”)处的辐照度的图。在该示例性实施方式中，使用的光源是具有1瓦发射功率的690nm激光，并且调节该功率直到在漫射器16的纵向长度的中心17处测量的辐照度18为150mW/cm2。该测量在距离漫射器16的所述位置的中心轴线0.75mm处进行。从光源通向圆柱形漫射器16的光纤12(“引导光纤”)长2米。光纤12具有外径(outerdiameter，OD)为700μm的玻璃芯和OD为740μm的包层。在操作期间，光纤12填充有激光，所述激光具有0.22的数值孔径(numerical aperture，“NA”)的角度分布。在2米的引导光纤(12)之后得到截面11。图2的从穿过辐照度图的中心的纵向截面和水平截面的相关联辐照度分布曲线图示出了光纤12的芯中的辐照度分布(“芯辐照度分布”)的空间均匀性较差。曲线图中心的较大值表明，光纤芯中心的辐照度明显高于其边缘附近的辐照度。图2顶部的曲线图示出了水平截面的辐照度分布，而图2右侧的曲线图示出了竖向截面的辐照度分布。如图2所示，两个曲线图都有两个轴线：一个轴线表示宽度(例如，直径)，单位为mm，另一个轴线表示辐照度，单位为瓦/cm2。
不仅光纤12的芯辐照度分布具有较差的空间均匀性，沿着圆柱形漫射器16的辐照度发射部分的外表面耦合输出的纵向径向对称的辐照度分布(“漫射辐照度分布”)也表现出较差的空间均匀性，导致如图3所示的不理想的辐照度分布。这种不均匀的辐照度分布是不希望的，因为辐照度均匀性不能满足适当的“剂量测定”的需要，其表示用于获得最佳医疗治疗效果的光功率/表面积的正确辐照度。在图3中，水平轴线表示用于测量圆柱形漫射器16的长度19的纵向长度(以mm为单位)，而竖向轴线表示在距离中心轴线0.75mm处测量的以瓦/cm2为单位的圆柱形漫射器16的表面处的耦合输出辐照度。
图4是通常市售圆柱形光漫射装置200的示例，所述圆柱形光漫射装置包括在一端连接到光源(未示出)的光学连接器20、光纤22和在另一端的圆柱形漫射器26。在操作期间，光纤22与模式混合器24和圆柱形漫射器26光连通，使圆柱形漫射器26在圆柱形漫射器26的纵向长度29上以纵向径向对称的辐照度分布28耦合输出光。
图5示出了在光纤22进入圆柱形漫射器26之前得到的穿过光纤22的芯的竖向截面(在图4中显示为“21”)处的辐照度的图。在该示例性实施方式中，使用的光源是具有1瓦发射功率的690nm激光，并且调节该功率直到在漫射器26的纵向长度的中心27处测量的辐照度28为150mW/cm2。该测量在距离漫射器26的所述位置的中心轴线0.75mm处进行。从光源通向圆柱形漫射器26的光纤22(“引导光纤”)长2米。光纤22具有OD为700μm的玻璃芯和OD为740μm的包层。在操作期间，光纤22填充有激光，所述激光具有0.22的数值孔径(numericalaperture，“NA”)的角度分布。在2米的引导光纤(22)之后得到截面21。与图2不同，从穿过辐照度图的中心的竖向截面和水平截面得到的图5中示出的相关联辐照度分布曲线图，示出了当模式混合器(24)与光纤22一起使用时，得到了“顶帽”辐照度分布曲线(即，整个截面的辐照度分布变化小于平均辐照度的+/-20％)，表明光纤22的芯中的辐照度分布的高度均匀性(例如，最佳芯辐照度分布)。与图2类似，在图5的顶部的曲线图示出了水平截面的辐照度分布，而图5的右侧的曲线图示出了竖向截面的辐照度分布。如图5所示，两个曲线图都具有两个轴线：一个轴线显示以mm为单位的宽度(例如，直径)，另一个轴线显示以瓦/cm2为单位的辐照度。
与图3中所示的曲线图相反，沿着圆柱形漫射器26的辐照度发射部分的外表面的耦合输出纵向径向对称的辐照度分布(例如，漫射辐照度分布)示出了空间均匀性，其导致最佳“顶帽”漫射辐照度分布，如图6所示。图6示出了耦合输出辐照度分布的变化应该是“顶帽”，其就径向发射的辐照度分布而言，小于圆柱形漫射器的平均(“I0”)光学辐照度的+/-20％(例如，最佳漫射辐照度分布)。图6的水平轴线示出了以mm为单位的纵向长度，而水平箭头表示圆柱形漫射器26的长度29。图6的竖向轴线示出了以瓦/cm2为单位在距离中心轴线0.75mm处测量的，圆柱形漫射器26表面处的耦合输出辐照度。
如上所示，为了实现传统圆柱形漫射器的“顶帽”漫射辐照度分布，需要在光纤中进行最佳模式混合(例如，使用有效模式混合器)。通过一系列五个连续交替的小半径弯曲在光纤22中产生了图4中所示的模式混合器24。另一种传统的模式混合方法(未示出)是将光纤22围绕目标(例如心轴)紧密缠绕多次。这些流行的模式混合形式以传输损耗增大为代价产生空间均匀性，通常导致50％或更多的损耗。另外，这些技术还在光纤22内产生应力点。对光纤施加应力是有问题的，因为它会导致对这种光纤的不可逆损伤，因为微弯曲将光纤弯曲力推到玻璃光纤的最大疲劳极限。此外，这些圆柱形漫射器光纤组件有时使用的光功率可超过1瓦，由于来自光纤芯损耗的光的热量加热，这更进一步地降低了最大疲劳极限。这种热量加热问题会对玻璃和聚合物材料均产生不利影响。在实践中已经出现了热量破坏的模式混合器，这代表了用根据所述发明的替代方案替换这些传统模式混合器的一个主要推动力量。
请注意，有效模式混合器本身不足以得到“顶帽”漫射辐照度分布。还需要有效的光漫射器或漫射部分。对于圆柱形漫射器，漫射器部分通常使用附加元件和/或对漫射器部分的处理，以实现“顶帽”漫射辐照度分布。如图7所示，一种传统方法是去除光纤尖端30的包层(漫射部分)并用氢氟酸蚀刻暴露的光纤芯或在抛光设备上对光纤芯进行研磨。然后用保护性透明封套32覆盖所得到的具有磨砂外观的锥形尖端。参考图8，另一种传统方法是制造单独的漫射器34，所述漫射器包括散射介质36，所述散射介质由嵌入透明环氧树脂或硅树脂弹性体中的微米级氧化钛(TiO2)颗粒组成，所述漫射器34包封在保护性特氟隆护套38中。附接到塑料塞42的反射器40然后***到护套38的开口远端中。涂覆塞42的目的是将剩余的向前传播的任何光反射回散射介质36，在那里它可以重新分布，从而改善发射曲线的均匀性。另一种构造方法可以描述为前两种方法的混合，其中光纤的包层被机械地移除，使得芯的表面***糙。然后在这个表面涂覆硅树脂弹性体，在硅树脂弹性体上沉积第二层充满氧化钛颗粒的弹性体。最后，如图8所示，整个漫射尖端被包封在外部PTFE管中，外部PTFE管又以类似于上述方法的方式终止于反射端盖。这些描述的技术成本高、劳动密集并且耗时。因此，这些光漫射器非常昂贵。
应当注意，存在其他传统技术以提供可以产生“顶帽”漫射辐照度分布的光漫射器，诸如在光纤表面的外侧上具有光散射特征部(例如，凹坑、螺纹、切口、总体粗糙化等)。这些技术是劳动密集型的，并且所得到的光输出图案的均匀性严重依赖于恒定的光纤直径，所述光纤直径可以变化高达+/-5％，使得在制造过程中实现恒定且可重复的结果很麻烦。此外，光纤的光滑外表面上的光散射特征部经常影响光纤的机械强度，使得例如拉伸强度显著下降。
II.传统的正面光漫射器
参考图37A，典型的正面(表面)漫射器500的示例性实施方式设置有690nm光，所述光经由光纤连接器503被引入到具有550μm直径芯的光纤506(例如，圆柱形光纤)上。1/4节距、1mm直径渐变折射率(“GRIN”)的透镜部件504位于光纤506的远端输出面510处，产生耦合输出光502。由于期望的治疗区域(即，目标)508的直径(例如，42mm)比光纤506的直径(例如，550μm)大得多，因此透镜部件504对第一近似值的影响是在目标508上形成光纤506的输出面510的图像，其中目标508位于远离透镜部件504的某个间隔距离512(例如，64mm)处。以这种方式，如图37C所示的沿着目标508的截面的空间辐照度分布与如图37B所示的沿510的截面的空间辐照度分布紧密相关。注意，该示例性实施方式表现出低损耗(例如，-0.25dB)，其中1.0瓦输入功率足以产生图37C中的辐照度分布。圆柱形光纤506在510处的光纤空间辐照度分布通常是不均匀的，导致目标508处的不均匀目标空间辐照度分布。对于在整个治疗区域目标508上需要恒定、均匀的空间辐照度分布的PIT和PDT应用来说，这是不理想的。
参见38A，在所述透镜部件504之前的预定距离位置处在所述光纤506中包括模式混合部分520，通常的现有技术解决了如图37C所示的目标508处的不均匀目标空间辐照度分布的问题。模式混合部分520的影响是将如图38B所示的在510处的不均匀截面空间辐照度分布转换为如图38C所示的在514处显著更均匀的截面空间辐照度分布。因此，如图38D所示，由透镜部件504在目标508处产生的目标空间辐照度分布将具有也更均匀的空间辐照度分布。
通常的现有技术的模式混合部分520不仅产生更均匀的光纤空间辐照度分布，而且还在光纤506的输出处产生更均匀的角度强度分布。然而，如图38A所示，当使用投影透镜504照射目标508时，角度强度分布不如空间辐照度分布重要。这是因为由投影透镜504形成的图像基本上将来自光纤506中的一个位置的所有光映射到目标508上的位置，而与发射角无关。
如上所述，现有技术中的模式混合部分520可以由以下构成：如图39A-图39B中所示的一个或多个小半径弯曲的蛇形部分，如图39C所示的小半径环的卷圈部分，或者如图39D所示的具有小半径螺旋的多绕的部分。也可以使用模式混合部分520的其他本领域公开的实施方式(例如，渐变和阶跃折射率光纤的交替部分等)。然而，所有这些技术都存在显著的缺点，它们以模式混合部分520中产生高损耗为代价来产生良好的模式混合。在现有技术的一个示例性实施方式中，图38A中的配置与图37A中的配置相同，其中还添加了如图39A所示的形成有7.5mm半径弯曲的模式混合部分520。该实施方式表现出-2.32dB的损耗，需要3.25瓦的输入功率以在目标处产生辐照度分布，如图38D所示。
在最坏的情况下，这些损耗意味着从光纤506泄漏出足够的功率以加热模式混合部分520，导致漫射器500的灾难性故障，并甚至给操作者和患者带来安全问题。更微妙的缺点是这些类型的模式混合器部分520引起的损耗倾向于根据不同的设备变化，使得难以产生一致的产品并且使得难以校准来自具有不同光源的单个设备的配对的输出。
注意，透镜部件504可以包括光学元件中的一个或多个的组合，所述光学元件包括球形、非球形、渐变折射率和衍射元件。在通常的现有技术中，光纤506和透镜504通常是一次性组件的一部分并且透镜部件504倾向于具有小直径。
参见40A，其产生了从透镜部件504出射的光束502发散的情况。通常投影透镜504的发散性质导致在图40A中的分别位于间隔距离520、512和522处的目标位置516、508和518处的不同光束大小。当目标从位置516移动，经过508，结束于518处，所得到的光束的总功率是相同的。然而，如图40B中的目标空间辐照度分布所示，目标位置上的辐照度分布的大小随着距离变大，而辐照度的值下降。这并不理想，因为光束的辐照度的亮度(功率/面积)作为距透镜部件504的输出面的距离的函数在照射面积增大时下降，导致在辐照度满足所期望的治疗值的情况下，仅产生很窄的间隔值范围。
具体实施方式
I.提供“顶帽”芯辐照度分布而不具有传统模式混合器的光漫射装置。
参见图9-图26，本发明提供了一种光漫射装置300，其具有非圆形芯光纤302，所述非圆形芯光纤提供“顶帽”芯辐照度分布(即，最佳芯辐照度分布)，而无需使用模式混合器(例如，如图4中的24所示)。本发明的光漫射装置300以径向对称的纵向“顶帽”漫射辐照度分布(即，最佳漫射辐照度分布)发射辐照度，而不需要使用上述已知的光漫射器和/或漫射部分。
参见图9和图11所示，装置300还包括引入光纤304和至少一个光学连接器306。在操作期间，引入光纤304的一端与光源(未示出)光连通，而引入光纤304的另一端与非圆形芯光纤302的近端通过至少一个光学连接器306光连通，如图9和图11所示。非圆形芯光纤302还包括光漫射部分308，所述光漫射部分具有漫射近端310和漫射远端312。
在图9和图11所示的示例性实施方式中，光漫射部分308位于非圆形芯光纤302的远端附近。此外，非圆形芯光纤302可任选地包括光阻挡装置314(例如，实体盖、诸如铝沉积的涂层等)，防止来自非圆形芯光纤302的远端的表面或正面的光发射。在一个实施方式中，光阻挡装置314是一种镜子，使光转向并重复使用光，同时避免过度照射治疗区域。这提供了高效的光漫射装置，因为只有大约6％的发射光耦合回到引入光纤304中。
在一个实施方式中，引入光纤304通过附加的光学连接器306连接到光源。引入光纤304可以是任何传统的光纤，包括但不限于如上所述的光纤(12、22)。至少一个光学连接器306连接引入光纤304并允许所述引入光纤在操作期间与非圆形芯光纤302光连通。至少一个光学连接器306的替代方案是引入光纤304和非圆形芯光纤302之间的传统胶合接头或熔接接头。此外，在替代示例性实施方式中，非圆形芯光纤302实际上还用作引入光纤304(产生单根光纤)并通过至少一个光学连接器306、胶合接头/熔接接头或其他传统连接装置连接到光源。至少一个光学连接器306可以是任何本领域公开的光学连接器(例如，SMA连接器等)。
图13-图18分别示出了位于316处的非圆形芯光纤302的竖向(即，纬度上的)截面视图，其在光漫射部分308的漫射近端310之前(参见图9和图11)。图10、图12和图19-图22分别示出了如图9和图11所示的光漫射部分308的漫射远端312的竖向截面视图。非圆形芯光纤302包括光纤芯350。非圆形芯光纤302可任选地包括如图10、图12-图14和图16-图18所示的包层352。光纤芯350具有非圆形几何形状，诸如六边形(如图10和图12-图15所示)、正方形(如图16-图18所示)、矩形、三角形、八边形、其他正多边形和非正多边形。因此，有多种可能的非圆形芯形状可以在芯内实现均匀的辐照度。一些形状特征使得形状特别适合于本发明。尽管不需要径向对称，但它确实提供了易于制造和促进径向对称的输出辐照度图案的益处。在形状的切线快速变化处的截面曲线中包含的拐点，通过在不同方向上发送相邻光线来促进更好的混合。通过避免自聚焦行为，包含小平面也促进了更好的混合。避免凹角几何形状有助于制造并避免物理上的薄弱结构。这些形状特征的组合倾向于促进使用正多边形形状作为非圆形芯几何形状的基础。还应注意，具有螺旋形或扭曲形状的芯也可能有利于在芯中产生空间均匀的辐照度。
包层352可以具有与光纤芯350相同的非圆形竖向(即，纬度上的)截面几何形状(参见例如图12、图13和图16)。可替代地，包层352可具有圆形外表面几何形状354，其具有内表面几何形状356，该内表面几何形状具有与光纤芯350相同的总体形状(参见例如图10、图14、图17和图18)。
参见图15、图19-图22，在本发明的一些示例性实施方式中，不存在包层352，而是用光纤芯350和覆盖物360之间的封闭的开放腔体或环境(例如，空气)358代替，所述开放腔体或环境与光纤芯350同心并径向包封(但没有紧密包覆)光纤芯350。覆盖物360可以是任何合适的本领域公开的聚合物材料(例如，
如图12和图18所示，可以以不同的竖向截面几何形状混合和匹配光纤芯350和包层352，并将它们与封闭的开放腔体358和/或覆盖物360组合。例如并参见图18，非圆形芯光纤302的竖向截面视图示出了其光纤芯350具有正方形几何形状。其包层352的内表面几何形状356与该正方形几何形状匹配，而其包层352的外表面几何形状354为圆形。非圆形芯光纤302还包括封闭的开放腔体358，其夹在包层352和覆盖物360之间。覆盖物360具有圆形几何形状。
在设备300的一个示例性实施方式中并参考图9和图14，非圆形芯光纤302的光纤芯350由聚(甲基丙烯酸甲酯)(“PMMA”)构成，其具有六边形几何形状，在外接的直径为660μm的圆中。光纤芯350由包层352包覆，所述包层其具有内表面几何形状356，所述内表面几何形状具有与光纤芯350相同的六边形几何形状。然而，包层352的外表面几何形状354是圆形的。包层352由具有OD为740μm的硅树脂构成。装置300的引入光纤304具有OD为200μm的玻璃芯和OD为230μm的包层。非圆形芯光纤302的长度为30cm。在操作期间，芯光纤302填充有角度分布为0.22NA的激光。应该注意的是，其他实施方式可以包括用于芯和包层的不同材料，包括利用各种透明或半透明的玻璃和聚合物。如果漫射器的总长度较短，那么吸收率就不是主要关注的，但是材料在感兴趣的波长下不应该是不透明的。例如，如果漫射器用于提供UV照射，那么二氧化硅芯光导是合适的，而使用中波IR光将将鼓励使用氟石或卤化银玻璃。多种可注射模塑的聚合物材料适用于可见光和近红外应用，包括但不限于PMMA、聚碳酸酯(PC)和聚苯乙烯(PS)。包括环氧树脂和硅树脂在内的各种可浇铸材料也是有利的。在所有情况下，应注意确保材料能够处理所需量的光功率而不要有诸如熔化或龟裂之类的不良影响。
图27示出了刚好在漫射近端310之前获得的穿过光纤芯350的竖向截面(在图9中显示为“316”)的辐照度的图。所使用的光源是690nm激光，具有0.125瓦的发射功率，并且该功率被调节直到在光漫射部分308的纵向长度的中心307处测量的辐照度为150mW/cm2。从距离光漫射部分308的所述位置的中心轴线0.75mm处进行测量。从光源通向该位置316的光纤的总长度(引入光纤304和非圆形芯光纤302的组合)长2米。从穿过辐照度图的中心的竖向截面和水平截面获得的图27中示出的相关联的辐照度分布曲线图，示出了与上述传统的圆柱形光漫射装置200(图5中所示)相同的“顶帽”芯辐照度分布，其需要模式混合器(24)。该“顶帽”芯辐照度分布表明光纤芯350中的辐照度分布的高度均匀性(即，最佳芯辐照度分布)。在本说明书中，“顶帽”芯辐照度分布和/或最佳芯辐照度分布应在下文定义为：光纤芯350的截面的所有辐照度至少在光纤芯350的截面的平均辐照度+/-20％内，表明光纤22的芯中的辐照度分布高度均匀性。在一些示例性实施方式中，至少+/-20％的值可进一步缩小到+/-15％范围，或甚至+/-10％范围。
检查可以在完全对称的圆柱形光导中传播的两种类型的光线可以帮助理解本发明的非圆形芯光纤302如何在光纤芯350中提供“顶帽”芯辐照度分布。光可以向前传播作为“斜光线”，该“斜光线”围绕光纤芯350的外边缘螺旋而不会穿过光纤芯350的中心部分。这在图30中描绘，其示出了圆形芯光纤301的竖向截面视图，其中传播斜光线366的投影路径总是保持在光纤芯351的边缘附近。也可以使子午光线368具有位于平面上的路径，使得在光导的中心轴线上开始的光线总是穿过光纤芯351的中心轴线。比较并参考图29，其示出了具有类似传播光线的投影路径的正方形非圆形芯光纤302的竖向截面视图。斜光线370仍然在不穿过光纤芯350的中心轴线的情况下传播，但是现在其路径使得其能量可以在光纤芯350的边缘附近的某些位置处发现，而在其他位置，其可以在更接近光纤芯350的中心被发现。在光纤芯350的中心轴线上开始的子午光线372可以具有对光纤芯350的大部分区域进行采样而不会再次穿过轴线的路径。这两个示例说明了在非圆形芯光纤302中引入一系列不同发射角的一大组光线，如何在较短的传播长度(仅对应于几个内反射)后产生“顶帽”芯辐照度分布。
我们的研究表明，将图14中所示的非圆形芯光纤302替换为非圆形芯光纤302的上述不同实施方式中的任一个仍将允许装置300提供所期望的“顶帽”芯辐照度分布(例如，图13-图18)。例如，图13的光纤芯350与图14所示的光纤芯350相同。它们都是由PMMA构成的，具有在外接的660μm直径的圆中的六边形几何形状。图13的非圆形芯光纤302与图14的芯光纤不同，因为图13的包层352具有六边形几何形状。图13的包层352由外接的740μm直径的圆中的氟化聚合物构成。
在另一示例性实施方式中并且参见图15，光纤芯350除了由聚苯乙烯代替PMMA构成之外，具有与图14的光纤芯相同的几何形状和尺寸。然而，图15的非圆形芯光纤302不具有包层352。相反，非圆形芯光纤(302)还包括封闭的开放腔体358和覆盖物360。覆盖物360由半透明的
图16和图17中示出的示例性实施方式使用由PMMA构成的相同光纤芯350，其具有500μm×500μm的正方形几何形状。图16的非圆形芯光纤302具有由氟化聚合物构成的包层352，其具有540μm×540μm的正方形几何形状。图17的非圆形芯光纤302具有不同的包层352，因为它具有正方形的内表面几何形状356和圆形外表面几何形状354。包层352由具有740μm外径的硅树脂构成。
在另一示例性实施方式中并且参见图18，光纤芯350除了由聚苯乙烯代替PMMA构成之外，具有与图17的光纤芯350相同的几何形状和尺寸。两者都具有相同的包层352。然而，图18的非圆形芯光纤302还包括封闭的开放腔体358和覆盖物360。覆盖物360由半透明的
在又一示例性实施方式中并且参见图12，非圆形芯光纤302是图13所示的芯光纤加上封闭的开放腔体358和覆盖物360的组合。覆盖物360由半透明的
如上所述，本发明的非圆形芯光纤302通过其各种形状、材料、包层(352)和覆盖物(360)，可提供“顶帽”芯辐照度分布，而无需模式混合器，因此提供了更便宜和更坚固的光漫射装置(300)。本发明的非圆形芯光纤302可以与上述传统的照明漫射器或漫射部分中的一个结合使用，以提供“顶帽”漫射辐照度分布。
II.提供“顶帽”漫射辐照度分布的圆柱形光漫射装置
为了使装置300在不使用这种传统的光漫射器或漫射部分的情况下提供“顶帽”漫射辐照度分布，装置300必须包括内部(即，未到达光纤芯350的外表面)散射特征部362，优选地由激光刻写或写入，在如图9和图11所示的光漫射部分308内。
在本说明书中将“顶帽”漫射辐照度分布定义为就径向发射的辐照度分布而言耦合输出辐照度的纵向变化小于圆柱形漫射器的平均(“I0”)光学辐照度的+/-20％(参见例如图6)，其表明高度均匀性。在一些示例性实施方式中，至少+/-20％的值可以进一步减小到+/-15％范围，或甚至+/-10％范围。
内部散射特征部362通常在漫射近端310处开始并且在漫射远端312处结束。内部散射特征部362可以是如图10、图12、图19-图22所示的各种形状和图案，其示出了光漫射部分308的漫射远端312的竖向(即，纬度上的)截面视图。例如，内部散射特征部362可以是(i)以60°增量围绕光纤芯350的中心轴线定向的三个圆柱体，如图10、图12、图19所示；(ii)与光纤芯350的中心轴线同心的单行球体，如图20所示；(iii)椭圆形特征部(例如，椭圆形或球形特征部)的对称阵列，其如图21所示以60°增量定位在围绕光纤芯350的中心轴线的半径，并且以线性、非线性、螺旋图案或伪随机图案预定沿光纤芯350的预定纵向长度分布；以及(iv)一对平行圆柱体361，其中一对圆柱体中的每个位于距光纤芯350的中心轴线的预定距离处，随后的沿光漫射部分308的长度位于不同纵向位置的圆柱体对围绕光纤芯350的中心轴线以不同的角度定向(例如，一对平行圆柱体363位于光纤的不同截面处并且相对于对361顺时针旋转60°)。请注意，虽然这里讨论的实施方式使用60°增量，但是其他预定图案也可以是合适的，诸如但不限于45°、72°、90°、120°、180°增量。)
每个散射特征部362可以由合适的本领域公开的激光产生。例如，以1.5瓦平均功率的聚焦的、锁模的532nm10皮秒激光脉冲可以产生图10中所示的特征部362，它们由三个圆柱体组成，每个圆柱体的直径约为27μm，长度约为270μm，以60°的增量围绕光纤芯350的中心轴线定向。在另一示例中，通过具有0.4的数值孔径的物镜聚焦的2.0瓦平均功率的一系列520nm 400飞秒激光脉冲，可以产生图43中所示的特征部362(在下面更详细地讨论)，每个特征部是直径约40μm的球体，以60°的增量围绕光纤芯350的中心轴线为中心。请注意，虽然本文讨论的实施方式使用60°增量，但其他程度增量也适用，诸如45°、72°、90°、120°、180°等。
特征部362中的每个的散射特性根据材料、几何形状和工艺变化。由于光从非圆形芯光纤302散射出，每个长度或每个特征部362散射的光的比例必须随着光漫射部分308中每个长度的光密度减小而增加。这可以通过改变每单位长度的特征部362的数量或特征部362的作为长度函数的尺寸来实现。取决于可接受的返回光的量，尺寸的线性增加可能就足够了，但尺寸对长度的非线性大可能是优选的。在另一示例性实施方式中，每单位长度的特征部362的数量可以增加，而特征部362的作为长度函数的尺寸可以减小。应该注意的是，本领域的技术人员也可以改变工艺参数，以改变每个特征部362的散射量。
当内部散射特征部362沿着如图9和图11所示的非圆形光纤芯350的中心轴线364分布在光漫射部分308中时，光沿光漫射部分308传播，并且在光漫射部分308自身中发生恒定的混合。当光纤芯350的中心中的光遇到内部散射特征部362并被散射出光漫射部分308时，光重新分布确保补充光纤芯350的中心中的辐照度。这简化了找到散射特征部362的图案以实现均匀发射图案，同时允许散射特征部362保持更小并且朝向光漫射部分308的中心定位的挑战，得到一种可能在物理上更坚固的装置，其具有更好的发射特性。
参见图23-图26，特征部362也可以以各种图案纵向间隔开。例如，特征部362可以以与光纤芯350的中心轴线364同心的均匀线性方式纵向布置，如图23所示。通过改变每单位长度的特征部362的数量，特征部362可以以不均匀线性方式纵向布置，如图24所示。在图24中，每单位长度的特征部362的数量从光漫射部分308的漫射近端310到漫射远端312增加。如上所述且可替代地，每单位长度的特征部362的数量可以从光漫射部分308的漫射近端310到漫射远端312减少，但是特征部362的尺寸可以从光漫射部分308的漫射近端310到漫射远端312增加。
此外，如图25所示，特征部362可以以均匀的线性方式纵向布置，其中尺寸线性增大。最后，特征部362可以均匀的方式纵向布置，其中尺寸非线性增大，如图26所示。
III.提供“顶帽”空间辐照度分布的正面光漫射装置
参见图41A，本发明提供一种正面光漫射装置600，其包括光纤连接器603、圆柱形光纤部分602、非圆形芯光纤部分604、连结两个光纤部分的光纤接合件605，以及透镜部件606。在装置600的操作期间，圆柱形光纤部分602与非圆形芯光纤部分604光连通，并且非圆形芯光纤部分604也与透镜部件606光连通。非圆形芯光纤部分604可具有与以上讨论的非圆形芯光纤302相同的特性，其提供“顶帽”芯辐照度分布(不需要使用模式混合器)，除了它不包括上面讨论的可选的光阻挡装置314之外。请注意，截面也可以沿着非圆形芯光纤部分604的纵向长度变化，以帮助产生更好的混合效果，例如，可以存在一个或多个604的区域，其中芯的外部尺寸增大，然后减小，或者604的芯可以具有变化的扭曲量(即，围绕光纤部分604的纵向轴线旋转)而不是直的挤压，或者604的非圆形轮廓可以从一种形状变化为另一种形状(例如，六边形变为正方形)。非圆形芯光纤部分604用作空间模式混合器，使传播光的若干次内部反射，使得传播光的损耗很小或没有损耗。
如下面讨论的和一个示例性实施方式中，在操作期间，圆柱形光纤部分602具有在截面608处测量的图41B中所示的光的不均匀光纤空间辐照度分布。非圆形芯光纤部分604输出在截面610处测量的明显更均匀的混合光纤空间辐照度分布，如图41C所示。由透镜部件606在目标截面614处产生的图41D所示的目标空间辐照度分布也更均匀。因此，在610处测量的混合空间辐照度分布和在614处测量的目标空间辐照度分布具有期望的“顶帽”空间辐照度分布。“顶帽”空间辐照度分布和/或最佳空间辐照度分布将在下文中应定义为就辐照度分布而言耦合输出空间辐照度分布的变化小于正面漫射器的平均(“I0”)光学辐照度的+/-20％，其表明相关位置处(例如，610处和/或目标614处)的空间辐照度分布的高度均匀性。在一些示例性实施方式中，至少+/-20％的值可以进一步减小到+/-15％的范围，或甚至+/-10％的范围。
在现有技术中，传播角度的混合意味着确实沿光纤芯传播的光的一些光线被扰动为超过光纤临界角并被发射的角度，导致传输损耗和其他不希望的影响，如局部加热周围材料。非圆形芯光纤部分604不改变角度，使得它们不能传播，它们仅重新布置光线的路径，同时保持每条光线相对于非圆形芯光纤部分604的光轴的角度。如上所述，可以沿混合部分的长度方向产生非圆形芯光纤部分604的形状或大小的变化，使得受控量的角混合可包括在非圆形芯光纤部分604的效果中，要注意到，任何增加的角混合还将伴随着引起对应的传输损耗。
在本发明的一个替代实施方式中，非圆形芯光纤部分604可以从光源延伸到投影透镜(例如，606)，或者如图41A所示，可以在圆柱形光纤部分602之后并且在透镜部件606之前使用短部分604。注意，如果在非圆形芯光纤部分604和透镜部件606之间使用圆柱形光纤602的一部分，则应该注意圆柱形光纤602的该部分不会太长(例如，小于0.25米等)或者在606之前测量的混合空间辐照度分布可以再次变得不均匀。
如上面针对非圆形芯光纤302所讨论的，非圆形芯光纤部分604可以是单件材料，该单件材料使用标准光纤连接器605连接，或者可以通过胶合或甚至通过熔接粘合技术(例如，焊接等)熔化到位以永久地固定到圆柱形光纤部分602的一端。还可以将非圆柱形部分604模制或压印到光纤602的另外的圆柱形部分中。应当注意，设计圆柱形光纤部分602和非圆形芯光纤部分604之间的连接以使损耗最小化，例如，匹配尺寸和最大传播角度。
参见图41A并且在装置600的一个示例性实施方式中，圆柱形光纤部分602包括由玻璃构成的芯光纤，其具有OD为600μm的芯，所述芯被OD为630μm的包层覆盖。它的数值孔径(NA)＝0.22和0.26之间。非圆形光纤芯部分604的长度至少为50mm，并且由玻璃构成，具有ID为600μm的六边形几何形状，具有OD为680μm的包层。透镜部件606包括1/4节距，1mm直径GRIN透镜。
在一个示例性实施方式中，使用的光源是具有2.4瓦发射功率的690nm激光，并且调节该功率直到在目标614处测量的辐照度为150mW/cm2，具有顶帽分布，在使用间隔距离(例如616)＝64mm测量时，具有42mm内径。该实施方式表现出-0.36dB的低传输损耗。从光源到投影透镜606的光纤(圆柱形光纤部分602和非圆形芯光纤部分604的组合)的总长度是2米长。
在操作期间，圆柱形光纤部分602具有在截面608处测量的图41B中所示的光的不均匀光纤空间辐照度分布。非圆形芯光纤部分604输出在截面610处测量的如图41C所示的明显更均匀的混合光纤空间辐照度分布。由透镜部件606在目标截面614处产生的如图41D中所示的目标空间辐照度分布也更加均匀。因此，在610处测量的混合空间辐照度分布和在614处测量的目标空间辐照度分布都具有期望的“顶帽”空间辐照度分布。
如图40A和图40B所示，现有技术的正面照明器具有发散光束。这迫使操作者在治疗期间将照明器保持在距目标区域的非常特定的间隔处，以便实现期望的辐照度水平。无论间隔距离如何，理想的正面照明器都会在目标上具有相同的辐照度。另外，理想的正面照明器还允许容易地调整目标上的照明图案的尺寸和形状。
参见图42A，本发明提供了一种满足这些目标的正面光漫射装置700，其包括光纤702，所述光纤具有近端连接器703、远端终端705和准直透镜组件704。光纤702可以是上面讨论的圆柱形光纤、非圆形芯光纤(例如，302、604)或其组合。准直透镜组件704包括准直透镜706，该准直透镜可由透明光学材料构成，即玻璃、晶体、透明聚合物或反射材料。准直透镜706可以包括单个光学元件或光学元件的组合。准直透镜706可以具有球面、非球面、折射、衍射或反射表面的任意组合，并且材料可以具有渐变折射率曲线。允许光纤702的自然发散光输出708扩展至遇到准直透镜706。光纤702被定位成使其输出面710大约在准直透镜706的后焦距712处。可变光圈714位于准直透镜704的输出处或其附近处，在那里它可以阻挡光输出708的部分，产生光输出光束716，其范围对应于714中的开口。如图42A所示，仅允许来自光纤702的光输出708的中心部分通过光圈714(即，准直光输出716)。这导致准直光输出716具有“顶帽”辐照度分布，如图42B所示，其在以下处基本上具有相同的幅度(例如，值的差小于+/-20％，值的差小于+/-15％，或者甚至值的差+/-10％)：(i)近场(例如，在724的间隔距离处的截面720)，(ii)远场(例如在726的间隔距离处的截面722)，以及在近场和远场之间的距离，在下文中定义为“平坦辐照度分布”。
有意地允许来自光纤702的扩展的光线锥体溢出准直透镜706。图42B中的曲线中的实线为在图42A中示出的位置718处测量的辐照度分布。允许具有高变化的分布的部分落在准直透镜704的结构上并被阻挡、反射或吸收。只有辐照度分布的均匀中心部分穿过准直透镜706和可变光圈714两者以产生输出光束716，从而产生平坦辐照度分布720，如图42B中的虚线所示。
位于准直透镜704的输出侧的光圈714阻挡光输出708的不期望的部分。在优选实施方式中，光圈714是虹膜光圈，其允许光束大小的直径从1mm变化至12mm。可替代地，光圈714可以配置成产生正方形、矩形或甚至非对称光输出。
在光圈714之后的准直光输出716具有非常低的发散，使得光输出718在近场(在图42A中的位置720处)中的大小，与其在远场(在图42A中的位置722处)中的大小大致相同。参考图42B，在截面720(显示为虚线)和截面722(显示为点划线)处产生的平坦辐照度分布非常接***坦的顶部辐照度分布，并且光束大小不随距离显著变化(以下定义为“平坦辐照度分布”)。
在正面光漫射装置700的一个示例性实施方式中，输入光纤的芯直径为400μm，并且包层直径为430μm，并填充有1.01瓦的690nm的光，所述光具有0.29的数值孔径。准直透镜706由平凸透镜构成，其直径为25mm，并且焦距为75mm。在该实施方式中，当在720处产生150m瓦/cm2的12mm直径的光束时，手持件吸收的过量光功率的量小于0.85瓦，这很容易被手持件的主体耗散。参见图41A-图42B，在距离光圈714100mm的间隔距离724处测量截面720处的平坦辐照度分布，并且在距光圈714200mm的间隔距离726处测量截面722处的平坦辐照度分布。
该实施方式700的性能呈现出若干有利特性。首先，可以在很宽的范围内调整光输出的大小和几何形状，而不会改变在目标处的辐照度(毫瓦/cm2)。其次，在目标上产生的辐照度对投影仪和目标之间的间隔距离几乎没有依赖性。这些特征使得易于校准光源的输出以产生所需水平的治疗光并使操作者更容易定位照明器以实现期望的曝光水平。请注意，在图42A中使用未修改的圆柱形光纤702的光输出。如果使用角度模式混合部分或非圆形芯光纤部分(例如，302、606)产生比图42B中的718更均匀、平顶的角度分布，则可以获得更宽的输出光束。另外，可以使用非圆形芯输入光纤。
Ⅳ.漫射器光阻挡装置
当在PIT/PDT应用中使用漫射器时，重要的是，漫射器不会产生任何周围组织超过42℃的热状态，这会导致对周围组织的细胞损伤并降低治疗的有效性。例如，如果在具有500μm直径芯的漫射器的远端处剩余100mW的前向传播的光，则在最远端表面的透射辐照度可能为50Watts/cm2，这更足以对周围组织造成热损伤。如果在漫射器的远端使用光阻挡装置以减少透射的光，则重要的是，它不能吸收足够的光能来经历热上升并导致漫射器的表面温度超过42℃。
同样重要的是，漫射器不能生成或产生(以下统称为“产生”)任何“辐照度热点”，该“辐照度热点”是光输出超过指定治疗水平的局部区域(下文定义为“漫射器辐照度热点(一个或多个)”)。例如，当治疗方案指定150mW/cm2时，超过该水平20％的局部辐照度会过早漂白该局部区域中的PIT/PDT化合物，在治疗结束之前使它们失活并从而降低其整体效果。
在漫射器的远端具有可以与传播通过漫射器的光相互作用以产生漫射器辐照度热点的特征。参考图44中所示的漫射器850的远端851，在漫射器850的远端表面853上示出了小平面852，类似于切屑、斜角或在通常的制造过程中可能由于制造差异而无意产生的与完美的垂直平面的其他偏差。示出了镜854作为光阻挡装置施加到远端表面853。由于在产生远端851之后施加了镜854，所以小平面852也是可镜像的。与小平面852相互作用的光线856不会直接返回到漫射器850中，而是作为局部的不均匀辐照度输出858从漫射器850的侧面855向上反射。该反射的辐照度不像漫射器850的其余部分那样同位素地散射，而是稍微具有方向性的，产生了不均匀辐照度输出的局部区域。例如，如果在漫射器850的远端851剩余100mW的前向传播的光，则小平面852代表漫射器850的截面面积的5％，入射到小平面852上的80％的入射光从镜像表面857反射出去，并且通过侧面855引出的功率在漫射器850的表面附近辐射1mm2区域，则小平面852产生的局部辐照度可以是400mW/cm2。该辐照度也可能与从漫射器850的其余部分输出的辐照度结合，产生不可接受的漫射器辐照度热点状态。
图45示出了具有不期望的小平面862的漫射器860的类似的远端861，其中提供了单独的镜部件864作为光阻挡装置。漫射器860中的前向传播的光868中的一些光将透射通过小平面862，绕过镜864，并终止为局部不均匀输出869。前向传播的光866中的一些光将经历来自小平面862的全内反射并且最终被引出漫射器860的侧面863，产生局部不均匀辐照度输出867的不同区域。该光中的一些光将与小平面862相互作用，但被镜864适当引导并返回到漫射器860的芯865中。例如，如果在漫射器860的远端861处剩余100mW的前向传播的光，则小平面862代表漫射器860的横截面面积的5％，入射到小平面862上的入射光中的30％从侧面863透射到1mm2的区域中，30％被从侧面863全内反射进入1mm2的区域中，并且剩余部分被适当地反射并重新捕获，然后来自透射光束和反射光束的局部辐照度都可以是150mW/cm2。如果这些局部辐照度与来自漫射器860的其余部分的光结合，则可能由于相同的制造缺陷而导致多个不可接受的漫射器辐照度热点状态。
图46示出了另一漫射器870的远端871，其中提供散射化合物872作为光阻挡装置。前向传播的光874将从872向回散射，其中向回散射的光中的一些光将作为光线876从漫射器870的侧面873逸出。而从漫射器870的本体散射的光可能会同位素散射为4p球面度，所有从872散射的光能将变成2p球面度。这意味着光线876可能产生的局部辐照度是漫射器870的本体所产生的辐照度的两倍，从而产生了不可接受的漫射器辐照度热点。这是可能导致意外性能问题的设计选择示例。
不均匀的辐照度输出的另一个潜在根本原因可能与端部处理的均匀性有关。例如，如果漫射器的远端具有由金属沉积形成的反射器，但是反射器具有空隙，则可能导致不均匀的发射图案。这是可能导致意外性能问题的制造差异的另一示例。设计问题和制造差异的结合可能会导致在漫射器远端附近观察到的漫射器辐照度热点超过治疗规格并降低治疗功效。解决或筛选这些制造差异的过程可能会导致制造复杂性增加、部件产量降低以及生产成本增加。
因此，需要提供一种用于漫射器的端部处理，其可以同时阻挡透射的光、阻挡漫射器辐照度热点的产生、以及避免在周围组织中产生不可接受的热状态。理想地，该解决方案还应有助于保护漫射器的端部，并且制造或安装起来不会复杂或昂贵。如果该解决方案可以纠正微小的制造差异和某些设计问题，从而简化制造过程、提高产量并降低成本，则将是特别有益的。
为了阻挡可以产生漫射器辐照度热点的来自漫射器远端的光，理解如图47所描绘的主导向回传播的光的抑制的全内反射的物理原理是很有用的。图47示出了漫射器880的远端881。对于由折射率大于1.42的材料制成的漫射器，斯涅尔定律表明，以与法线成大于45°的角度θ内部地入射到漫射器880的内部的光线886将被全内反射(TIR)并包含在漫射器880内。低于此临界角度的光线885可以从漫射器880的侧面883逸出并有助于产生漫射器辐照度热点。因此，对于漫射器880的可以阻挡、吸收、反射或向回散射光线885的端部处理可以显著减少漫射器辐照度热点的产生。入射光线884显示了需要包含的最坏情况的光线，该光线从漫射器880的极端角散射或以其他方式重定向为光线886。假定与具有如888所示的直径的漫射器880的下角成45°角，则具有与直径888相同的尺寸的阻挡区域889将足以阻挡光线逸出光线885。因此，需要具有至少为漫射器880的直径的阻挡尺寸的端部处理。
如果光阻挡装置包括完美的镜，则所有入射光将被转向，并且光阻挡装置将不吸收光能并将其转换成热。因此，具有低吸收率的高反射性背反射器的端部处理是期望的。此外，如果光阻挡装置要吸收光能但具有非常小的表面积，则每表面积的热能可能很高，导致不可接受的温度升高。例如，如果将100mW的光能入射到仅吸收入射功率的1％的500μm直径的镜涂层上，则镜层将具有小于0.2mm2的总外部表面积以将吸收的1mW的热功率从漫射器本体发射或传导出去。相反，具有与例如尺寸至少为1mm长×0.7mm直径的散热部件进行热接触的相同尺寸的镜的端部处理，将具有比反射镜自身的表面积大13倍的外部表面积。用于耗散相同的1mW的光能吸收的这种增加的表面积将导致显著降低的热上升。因此，由导热性良好的材料构成的、外部表面积至少是漫射器端面的表面积的10倍(即，1000％)的端部处理是期望的。
参考图48-图51，本发明提供了一种漫射器光阻挡装置，其同时满足了漫射器的理想端部处理的所有先前期望的特性。漫射器光阻挡装置可以用作本说明书中以上讨论的光阻挡装置314。
如图48-图51所示，漫射器光阻挡装置包括具有袋状特征部821的端盖构件820，该袋状特征部被设计为容纳并包封具有远端端部表面801的漫射器800的远端部分830。袋状特征部821包括侧壁822和端部反射表面810。袋状特征部804的形状通常对应于漫射器800的远端部分830的外部形状，以允许远端部分830接合并装配在袋状特征部821内。侧壁822具有交叠部分815，该交叠部分815以长度830包封(例如，与之交叠)漫射器800的远端部分830的侧壁802。侧壁822同时提供机械装置以将包括端盖构件820的光阻挡装置附接到漫射器800，同时还阻止高角度不均匀光产生漫射器辐照度热点。侧壁822的交叠部分815被设计成围绕漫射器800的远端部分830的侧壁803，并且允许漫射器光阻挡装置防止至少95％(优选至少97％，更优选至少98％)的远端部分830的光输出从远端部分830的侧壁803逸出。反射端部表面810将从漫射器800的远端端部表面801发射的光返回、反射或向回散射(以下统称为“返回”)到漫射器800，同时阻挡从远端端部表面801输出的任何前向传播的光。反射端部表面810将从远端端部表面801输出的光中的至少80％的光朝向漫射器800向回返。
端盖构件820是导热的，以允许通过吸收从漫射器800的远端部分830输出的光而产生的热分散到整个端盖构件820中。包括端盖构件820的漫射器光阻挡装置可以由吸收、反射或向回散射入射光的任何不透明材料构成。如果它们由诸如铝之类的导热金属材料形成，该金属材料可以分散并耗散由吸收被阻挡的光而产生的任何热能。
参考图50-图51，并且在替代实施方式中，端盖构件820包括套筒835和***到套筒835中的杆840。套筒835具有长度830的交叠部分815，该交叠部分在阻挡不均匀的光的同时提供机械装置以附接漫射器800和杆840二者。杆840提供端部反射表面810，该端部反射表面将从漫射器800的远端端部表面801发射的光朝向漫射器800向回返，同时阻挡任何前向传播的光。
如上所述，有利的是，套筒835和杆840是导热的。还有利的是，杆840由导热金属材料诸如铝、金、银、铜、不锈钢、镍、任何合适的金属合金或任何合适的具有高导热率的陶瓷构成，以进一步帮助阻挡透射的光并分散产生的任何热能。
可以通过诸如但不限于机加工、机械抛光、电抛光、化学沉积、真空沉积或施加类似油漆的化合物之类的技术来形成端部反射表面810。理想地，反射表面810应将来自远端端部表面801的光中的至少80％、并且优选地大于90％、甚至更优选地大于98％的入射光返回。通常，朝向漫射器800向回返的光越多，端盖构件820吸收的光越少，并且观察到的部件和周围组织中的热上升越少。因此，端盖构件820应将从远端部分830输出的光中的至少80％(优选至少90％，且更优选至少98％)的光返回。
重要的是避免端盖构件820的外表面超过42℃并对周围组织造成细胞损伤。长度831和直径832产生了漫射器光阻挡装置的端盖构件820的外部表面积，该外部表面积大于漫射器800的远端端部表面801的表面积，以有助于分散和耗散由吸收入射光而产生的任何热能。期望的是，端盖构件820的长度831和直径832提供的外部表面积为漫射器800的远端端部表面801的表面积的至少1000％(优选范围为从1000％至2000％，更优选为从1500％至2000％，甚至更优选地为从1700％至1900％，并且最优选地为1800％)。
参考图48和图50，当端盖构件820与远端部分830接合时，在漫射器800的远端端部表面801与端盖构件820的端部反射表面(810、845)之间可能存在空腔或空隙(以下统称为“空隙”)825。空隙部分825可以填充有与漫射器800材料的折射率匹配的化合物，以通过减少来自与漫射器800的远端端部表面801中的任何缺陷相互作用的光的TIR来进一步降低不均匀辐照度。空隙825中的化合物可具有用于帮助将整个组件保持在一起的“粘性”特性。另外，空隙825可以填充有散射材料，诸如氧化钛填充的环氧树脂，其有助于将透射的光向回散射回到光纤中。
如上所述，包括其端盖构件820的本发明的漫射器光阻挡装置可以用作针对以上在说明书中上述的圆柱形光漫射装置(例如300)所讨论的光阻挡装置314。在一个示例中，圆柱形光漫射装置由具有非圆形光纤芯(诸如具有480μm包层OD的六边形芯光纤)构成。非圆形光纤芯包括光漫射部分和内部散射特征部，所述内部散射特征部沿着光纤芯的中心轴线分布在光漫射部分的光纤芯内，其中，光漫射部分提供“顶帽”漫射辐照度分布，从而将来自光漫射部分的径向发射的辐照度在纵向上的变化限制至平均(“I0”)光学辐照度的+/-15％以内。该示例性实施方式的光漫射部分的长度可以是10mm、20mm、30mm或40mm。可替代地，这种长度可以是从10mm至40mm的范围内的任何值。该圆柱形光漫射装置还包括含有端盖构件820的本发明的漫射器光阻挡装置。在该示例性实施方式中，端盖构件由铝制成，外径为0.7mm、长度为1.5mm，具有1.0mm深的袋状特征部821。
实施例I
在一个实施方式中并参考图31，提供圆柱形光漫射装置400，其中圆柱形光漫射装置(400)与上述圆柱形光漫射装置100完全相同，除了圆柱形光漫射装置(400)具有非圆形芯光纤302而不是装置100的传统的圆形光纤12。非圆形芯光纤302的竖向(即，纬度上的)截面视图与图14所示的实施方式相同。使用具有1瓦发射功率的690nm激光作为光源并调节功率直到在漫射器16的纵向长度的中心17处测量的辐照度为150mW/cm2，得到如图32中所示的“顶帽”芯辐照度分布。距漫射器16的所述位置的中心轴线0.75mm测量的辐照度测量值为150mW/cm2。图32示出了在圆柱形漫射器16之前获得的通过非圆形芯光纤302的竖向截面(例如，图31中显示为“11”)处的芯辐照度分布。从通过辐照度图的中心的竖向截面和水平截面获得的图32中所示的相关联辐照度分布曲线图示出了与上述传统的圆柱形光漫射装置200相同的“顶帽”芯辐照度分布，其需要模式混合器(24)。该“顶帽”芯辐照度分布表明光纤芯350中的辐照度分布的高度均匀性。这说明在圆柱形漫射器16之前包括非圆形芯光纤302可以改善装置400的辐照度或光输出特性。然而，请注意，装置400不能实现如图6、图28和图35所示的“顶帽”漫射辐照度分布，除非圆柱形漫射器16的构造被优化以考虑发射条件。本发明包括具有这种优化的圆柱形漫射器16的装置400，以便传递如图6、图28和图36所示的“顶帽”漫射辐照度分布。
实施例II
在本发明的另一实施方式中，提供了一种圆柱形光漫射装置。该装置具有与上面在实施例I中讨论并在图31中示出的装置400相同的部件，除了圆柱形漫射器16现在是传统的圆形芯光纤，具有包含内部散射特征部362的光发射部分，如图33所示。图33示出了该圆形芯光纤301光发射部分的竖向截面视图，其具有包层352和圆形光纤芯351，所述圆形光纤芯包含内部散射特征部362。使用具有0.2瓦发射功率的690nm激光作为光源并调节功率直到在圆形芯光纤的光漫射部分的纵向长度的中心17处测量的辐照度为150mW/cm2，该装置产生图34所示的漫射辐照度分布，其提供大体上的“顶帽”漫射辐照度分布。距光漫射部分的所述位置的中心轴线0.75mm测量的辐照度为150mW/cm2。图34中所示的漫射辐照度分布更接近于如图6、图28和图36所示的最佳“顶帽”漫射辐照度分布，特别是当与图3中所示的装置100的漫射辐照度分布相比时。出于本说明书的目的，术语“顶帽”漫射辐照度分布应包括图34中所示的大体上的“顶帽”漫射辐照度分布和图6、图28和图36中所示的最佳“顶帽”漫射辐照度分布。
图34示出了当在圆形芯光纤中使用内部散射特征部362以产生旨在发射期望的“顶帽”漫射辐照度分布的光漫射部分时，存在次优效率和次优功效的可能性，因为当光向前传播到光发射部分中时，随着光遇到随后的散射特征部并且离开光漫射部分，光纤的光轴线中的辐照度将逐渐耗尽。由于在该圆形芯光漫射部分内没有模式混合，竖向截面辐照度图案将不太均匀，辐照度在光纤芯的边缘附近较高并且在散射特征部所位于的中心附近耗尽。
这说明，对于包含内部散射特征部362的光发射部分，更期望使用非圆形光纤芯350而不是圆形光纤芯。尽管如此，本发明包括在该实施例中呈现的圆柱形光漫射装置及其大体上的“顶帽”漫射辐照度分布，因为这种装置及其大体上的“顶帽”漫射辐照度分布可能足以满足某些应用。
实施例III
在装置300的一个示例性实施方式中并参考图9、图10和图14，装置300包括非圆形芯光纤302、引入光纤304、至少一个光学连接器306。在操作期间，引入光纤304光连通到(i)光源(未示出)，并且经由至少一个光学连接器306光连通到(ii)非圆形芯光纤302。引入光纤304具有OD为200μm的玻璃芯和OD为230μm的包层。非圆形芯光纤302的长度为30cm，其远端终止于光阻挡装置314，该光阻挡装置由铝沉积的反射涂层制成。在操作期间，非圆形芯光纤302填充有角度分布NA为0.22的激光。
参见图10和图14，非圆形芯光纤302的光纤芯350由PMMA构成，具有六边形几何形状，在外接的直径为660μm的圆中。光纤芯350由包层352包覆，其内表面几何形状356具有与光纤芯350相同的六边形几何形状。然而，包层352的外表面几何形状354是圆形的。包层352由具有OD为740μm的硅树脂构成。
非圆形芯光纤302还包括具有漫射近端310和漫射远端312的光漫射部分308。光漫射部分308的纵向长度为10.8mm，并且内部散射特征部362在漫射近端310处开始并且在漫射远端312处结束。特征部362由27组三个圆柱体组成。每个圆柱体的直径约为27μm，长度约为270μm，以60°的增量围绕中心轴线364定向，如图9和图10所示。27组特征部362基于以下公式以非线性方式布置：zi＝0.5i+0.0045i2–0.0003i3，其中，指数i是从0到26的值的整数，并且zi是沿着轴线364的ith特征部362的相对z位置。请注意，本发明不限于该公式、特征部362的大小、漫射部分308的每单位长度的特征部362的数量，或者每个特征部362的散射量。相反，本发明包括其他合适的间距、大小、每单位长度的特征部362的数量，以及每个特征部362的散射量。
此外，可以调整装置300的以下特性，以便进一步优化其漫射辐照度分布：漫射部分308的纵向长度和直径、光纤芯350的大小和几何形状以及任何包层352、特征部362的散射特性、来自光源和/或引入光纤304的最大角度，以及在非圆形芯光纤302的远端处包括的光阻挡装置314。可以通过实验或使用光线跟踪CAD程序来执行此优化。确定最佳漫射辐照度分布的一般因素是设计当光纤芯350的每增量体积的光密度呈线性下降时，每增量体积的有效散射线性增加。
如上所述，图27示出了对于装置300的该示例性实施方式，在漫射近端310之前获得的穿过光纤芯350的竖向截面(在图9中显示为“316”)的辐照度的图。使用的光源是具有0.125瓦发射功率的690nm激光，并且调节该功率直到在光漫射部分308的纵向长度的中心307处测量的辐照度为150mW/cm2。该测量在距离光漫射部分308的所述位置的中心轴线0.75mm处进行。从光源通向该位置316的光纤(引入光纤304和非圆形芯光纤302的组合)的总长度长2米。在操作期间，非圆形芯光纤302填充有角度分布NA为0.22的激光。
从穿过辐照度图的中心的竖向和水平截面获得的图27中所示的相关联辐照度分布曲线图示出了与包含模式混合器24的上述传统圆柱形光漫射装置200相同的“顶帽”芯辐照度分布。这种“顶帽”芯辐照度分布表明光纤芯350中的辐照度分布的高度均匀性(例如，最佳芯辐照度分布)。
图28示出了装置300的该示例性实施方式的沿着光漫射部分308的外表面的耦合输出纵向径向对称的辐照度分布(例如，漫射辐照度分布)。漫射辐照度分布示出了最佳“顶帽”辐照度分布，其表明沿光漫射部分308的外表面的耦合输出纵向径向对称的辐照度的空间均匀性。图28的水平轴线示出了以mm为单位的纵向长度，而水平箭头表示光漫射部分308的纵向长度。图28的竖向轴线示出了在距中心轴线0.75mm距离处以瓦/cm2为单位测量的光漫射部分308的表面处的耦合输出辐照度。
实施例IV
在示例性实施方式中并参考图11和图12，装置300包括非圆形芯光纤302、引入光纤304、至少一个光学连接器306。在操作期间，引入光纤304光连通到(i)光源(未示出)，并且经由至少一个光学连接器306光连通到(ii)非圆形芯光纤302。引入光纤304具有OD为200μm的玻璃芯和OD为230μm的包层。非圆形芯光纤302的长度为30cm，其远端终止于光阻挡装置314，该光阻挡装置由铝沉积的反射涂层制成。
参见图12，非圆形芯光纤302包括光纤芯350，该光纤芯由PMMA构成，具有六边形几何形状，在外接的直径为600μm的圆中。光纤芯350由包层352包覆，其内表面几何形状356具有与光纤芯350相同的六边形几何形状。然而，包层352的外表面几何形状354是圆形的。包层352由具有OD为740μm的聚合物构成。非圆形芯光纤302还包括封闭的开放腔体358和覆盖物360。覆盖物360由半透明的
非圆形芯光纤302还包括具有漫射近端310和漫射远端312的光漫射部分308。光漫射部分308与实施例III中的上述实施方式的光漫射部分308完全相同(包括其内部散射特征部362)。
图35示出了对于装置300的该示例性实施方式，在漫射近端310之前获得的穿过光纤芯350的竖向截面(在图11中显示为“316”)的辐照度的图。使用的光源是具有0.125瓦发射功率的690nm激光，并且调节该功率直到在光漫射部分308的纵向长度的中心307处测量的辐照度为150mW/cm2。该测量在距离光漫射部分308的所述位置的中心轴线0.75mm处进行。从光源通向该位置316的光纤(引入光纤304和非圆形芯光纤302的组合)的总长度长2米。在操作期间，非圆形芯光纤302填充有角度分布NA为0.22的激光。
从穿过辐照度图的中心的竖向截面和水平截面获得的图35中所示的相关联辐照度分布曲线图示出了与具有模式混合器(24)的上述传统圆柱形光漫射装置200相同的“顶帽”芯辐照度分布。该“顶帽”芯辐照度分布表明光纤芯350中的辐照度分布的高度均匀性。
图36示出了装置300的该示例性实施方式的沿着光漫射部分308的外表面的耦合输出纵向径向对称的辐照度分布(例如，漫射辐照度分布)。漫射辐照度分布示出了最佳“顶帽”辐照度分布，其表明沿光漫射部分308的外表面的耦合输出纵向径向对称的辐照度的空间均匀性。图36的水平轴线示出了以mm为单位的纵向长度，而水平箭头表示光漫射部308的纵向长度。图36的竖向轴线示出了在距离中心轴线0.75mm处以瓦/cm2为单位测量的光漫射部分308的表面处的耦合输出辐照度。
实施例V
在示例性实施方式中并且参考图11和图43，装置300包括非圆形芯光纤302、引入光纤304、至少一个光学连接器306。在操作期间，引入光纤304光连通到(i)光源(未示出)，并且经由至少一个光学连接器306光连通到(ii)非圆形芯光纤302。引入光纤304具有OD为200μm的玻璃芯和OD为230μm的包层。非圆形芯光纤302的长度为30cm，其远端终止于光阻挡装置314，该光阻挡装置由铝沉积的反射涂层制成。
参见图43，非圆形芯光纤302包括光纤芯350，该光纤芯由玻璃构成，具有六边形几何形状，在外接的460μm直径的圆中。光纤芯350由包层352包覆，其内表面几何形状356具有与光纤芯350相同的六边形几何形状。然而，包层352的外表面几何形状354是圆形的。包层352由具有OD为480μm的玻璃构成。该非圆形芯光纤302还包括封闭的开放腔体358和覆盖物360。覆盖物360由半透明的
非圆形芯光纤302还包括具有漫射近端310和漫射远端312的光漫射部分308。光漫射部分308的纵向长度为11.3mm，并且内部散射特征部362在漫射近端310处开始并在漫射远端312处结束。特征部362由37组6个椭圆组成。每个椭圆近似为球形，直径为40μm，并且位于距光纤芯350的中心轴线100μm，并以60°的增量分布，如图43所示。基于以下公式以非线性方式布置37组特征部362：zi＝0.35i+0.00015i2–0.000032i3，其中指数i是从0到36的值的整数，并且zi是沿着轴线364的ith特征部362的相对z位置。请注意，本发明不限于该公式、特征部362的尺寸、漫射部分308的每单位长度的特征部362的数量、或者每个特征部362的散射量。相反，本发明包括其他合适的间距、尺寸、每单位长度的特征部362的数量，以及每个特征部362的散射量。
光源和总长度与实施例IV中的上述实施方案完全相同，并且竖向截面316处的辐照度图具有在图35中所示的值的+/-10％内的值。当以与实施例IV中相同的方式调节光源时，漫射辐照度分布显示出最佳的“顶帽”辐照度分布，其具有在+/-20％范围内的值，如图36所示。
实施例VI
在示例性实施方式中并且参考图41A，本发明提供一种正面光漫射装置600，其包括光纤连接器603、圆柱形光纤部分602、非圆形芯光纤604、一对光学连接器605和透镜部件606。在操作期间，圆柱形光纤部分602经由光纤连接器603光连通到(i)光源，并且(ii)非圆形芯光纤部分604也与透镜部件606光连通。
光纤连接器603是SMA型的，并且圆柱形光纤部分602具有OD为200μm的玻璃芯和OD为220μm的包层以及OD为700μm的Tefzel护套。该对光纤连接器605是SMA型的，并且非圆形芯光纤604具有外接的直径为460μm的六边形玻璃芯，和外径为480μm的圆柱形玻璃芯，并且由直径为1.05mm的Tefzel护套覆盖。透镜部件606是具有OD为0.8mm的0.5NA，1/4节距的GRIN透镜，其用光学环氧树脂固定到非圆形芯光纤604的远端。该非圆形芯光纤的长度为30cm，并且正面光漫射装置600的组合长度为2米。
所使用的光源是690nm激光，其将2.2瓦的0.22NA发射功率耦合到引入光纤602中，并且调节该功率直到在具有80mm的间距616的目标614处测量的辐照度为150mW/cm2，其中顶帽分布具有40mm的内径，其值在图41D的+/-10％范围内。
请注意，除非另有明确说明，否则本说明书和附图(例如，图2-图3、图5-图6、图27-图28、图34-图36)中呈现的所有漫射辐照度分布数据均在距离光纤芯或漫射器的应用位置的中心轴线0.75mm处获得。
本发明的方法还包括将光敏药物组合物施用于所需的治疗部位；将所述装置(300、400)间隙地放置在所需治疗部位的内部，并将由装置300传递的光以由光敏药物组合物吸收的波长施加到治疗部位，以便抑制位于治疗部位内的靶细胞。
尽管上文已经为了说明可以有利地使用本发明的方式而描述了根据本发明的用于PIT、PDT和其他光活化疗法的光纤光漫射装置和方法，但是应理解，本发明不限于此。因此，本领域技术人员可以想到的任何和所有修改、变化或等同布置应当被认为落在所附权利要求中限定的本发明的范围内。