阅读说明：本技术 加替沙星羧酸及其合成方法 (Gatifloxacin carboxylic acid and its synthesis method ) 是由 罗琼林 苏胜培 舒友 郑鑫鑫 欧阳跃军 胡扬剑 李元祥 于 2019-12-09 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种加替沙星羧酸及其合成方法。该加替沙星羧酸的合成方法包括如下步骤：将加替沙星环合酯、酸和水混合,然后在50℃～100℃下反应0.5h～3h,得到加替沙星羧酸；酸为醋酸、磷酸或者醋酸与磷酸的混合液。本发明摒弃传统方法中采用的浓硫酸,而采用酸性较弱的醋酸、磷酸进行合成反应,首先,避免了浓硫酸带来的上述弊端,而且避免了上述反应会在强酸(浓硫酸)的条件下发生炭化副反应,使得合成的加替沙星羧酸的色泽和晶型良好。其次,反应后的滤液能够循环使用,再次与加替沙星环合酯反应合成加替沙星羧酸,循环的次数可达4次。(The invention relates to gatifloxacin carboxylic acid and a synthesis method thereof. The synthesis method of the gatifloxacin carboxylic acid comprises the following steps: mixing gatifloxacin cyclized ester, acid and water, and then reacting for 0.5-3 h at 50-100 ℃ to obtain gatifloxacin carboxylic acid; the acid is acetic acid, phosphoric acid or a mixed solution of acetic acid and phosphoric acid. The invention abandons concentrated sulfuric acid adopted in the traditional method, and adopts acetic acid and phosphoric acid with weak acidity to carry out synthesis reaction, firstly, the defects caused by the concentrated sulfuric acid are avoided, and the carbonization side reaction of the reaction under the condition of strong acid (concentrated sulfuric acid) is avoided, so that the synthesized gatifloxacin carboxylic acid has good color and luster and crystal form. Secondly, the filtrate after the reaction can be recycled, and the gatifloxacin carboxylic acid is synthesized by the reaction with gatifloxacin cyclization ester again, wherein the cycle frequency can reach 4 times.)

加替沙星羧酸及其合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种加替沙星羧酸及其合成方法。

背景技术

O-去甲基加替沙星羧酸乙酯，化学名为1-环丙基-6,7-二氟-8-羟基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，是合成喹诺酮羧酸类衍生物或它们药学上可接受的盐类或水合物的一个关键中间体，O-去甲基加替沙星羧酸乙酯有利于改善药物的溶解性、渗透性和生物利用度，具有在胃肠道中吸收性好的特点，因此得到广泛应用。

传统合成O-去甲基加替沙星羧酸乙酯的方法：采用1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(加替沙星环合酯)作为原料，先在浓硫酸的作用下水解得到加替沙星羧酸，然后加替沙星羧酸经氢溴酸水解后，再酯化得到O-去甲基加替沙星羧酸乙酯。然而，由于在加替沙星环合酯合成加替沙星羧酸的步骤中采用浓硫酸，因此产生大量的强酸性废水，加重了废水处理的负担。

发明内容

基于此，有必要针对传统的加替沙星羧酸的合成方法产生大量的强酸性废水的问题，提供一种加替沙星羧酸及其合成方法。

一种加替沙星羧酸的合成方法，包括如下步骤：

将加替沙星环合酯、酸和水混合，然后在50℃～100℃下反应0.5h～3h，得到加替沙星羧酸；

所述酸为醋酸、磷酸或者醋酸与磷酸的混合液。

在其中一个实施例中，所述加替沙星环合酯为加替沙星环合酯粗品，所述加替沙星环合酯粗品中加替沙星环合酯的质量百分含量为95％～97％。

在其中一个实施例中，所述加替沙星环合酯为加替沙星环合酯粗品，所述加替沙星环合酯粗品中加替沙星环合酯的质量百分含量为95％～97％。

在其中一个实施例中，所述加替沙星环合酯与所述酸的质量比为1:(1～2)。

在其中一个实施例中，所述加替沙星环合酯与所述水的质量体积比为1g:(5～15)ml。

在其中一个实施例中，所述醋酸与磷酸的混合液的pH值为1～2。

在其中一个实施例中，所述醋酸与磷酸的混合液中，醋酸与磷酸的质量比为(4～6):1。

在其中一个实施例中，所述醋酸与磷酸的混合液中，醋酸与磷酸的质量比为4:1。

在其中一个实施例中，加替沙星羧酸的合成方法还包括将所述加替沙星羧酸提纯的步骤：将反应后的体系继续在50℃～100℃下反应1h～2h，结晶之后固液分离并保留固体，得到提纯后的加替沙星羧酸。

在其中一个实施例中，加替沙星羧酸的合成方法包括如下步骤：

将加替沙星环合酯、醋酸、磷酸和水按照3:3:1:10的质量比混合，然后在60℃下反应0.5h，得到加替沙星羧酸。

本发明提供一种加替沙星羧酸，采用任一项所述的加替沙星羧酸的合成方法合成而得。

传统的加替沙星羧酸的合成方法，由于采用大量的强酸(浓硫酸)作为反应原料，反应结束后产生大量的强酸废水，加重了废水处理的负担；另外，采用强酸会严重腐蚀设备和管道，导致设备的寿命大大缩短。

而本发明的加替沙星羧酸的合成方法，摒弃传统方法中采用的浓硫酸，采用酸性较弱的醋酸、磷酸进行合成反应。首先，避免了浓硫酸带来的上述弊端，而且避免了上述反应会在强酸(浓硫酸)的条件下发生炭化副反应，使得合成的加替沙星羧酸的色泽和晶型良好。其次，反应后的滤液能够循环使用，再次与加替沙星环合酯反应合成加替沙星羧酸，循环的次数可达4次。

另外，本发明可采用加替沙星环合酯粗品直接与上述酸进行反应，合成的加替沙星羧酸的纯度高，收率高，且合成方法操作简单。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

传统的加替沙星羧酸的合成方法，由于采用大量的强酸(浓硫酸)作为反应原料，反应结束后产生大量的强酸废水，加重了废水处理的负担；另外，采用强酸会严重腐蚀设备和管道，导致设备的寿命大大缩短。

本发明的加替沙星羧酸的合成方法，摒弃传统方法中采用的浓硫酸，而采用酸性较弱的醋酸、磷酸进行合成反应。

本发明的加替沙星羧酸的合成方法，包括如下步骤：

将加替沙星环合酯、酸和水混合，然后在50℃～100℃下反应0.5h～3h，得到加替沙星羧酸；

酸为醋酸、磷酸或者醋酸与磷酸的混合液。

本发明采用酸性较弱的醋酸、磷酸进行反应，首先，避免了浓硫酸带来的上述弊端，而且避免了上述反应会在强酸(浓硫酸)的条件下发生炭化副反应，使得合成的加替沙星羧酸的色泽和晶型良好。其次，反应后的滤液能够循环使用，再次与加替沙星环合酯反应合成加替沙星羧酸，循环的次数可达4次。当滤液循环使用4次以上时，可补充酸的量继续进行反应，直至滤液的颜色至深色。另外，本合成方法操作简单。

在一实施例中，加替沙星环合酯为加替沙星环合酯粗品，加替沙星环合酯粗品中加替沙星环合酯的质量百分含量为95％～97％。

在实际生产O-去甲基加替沙星羧酸乙酯时，一般是先合成加替沙星环合酯，然后将其作为进行下一步反应的原料。由于先合成的加替沙星环合酯一般是粗品(纯度为95％～97％)，经过多次提纯才得到加替沙星环合酯精制品(纯度为99.2％～99.7％)，所以，加替沙星环合酯粗品相对于精制品会含有较多的杂质，影响反应的收率和纯度。而本申请的合成方法可直接采用加替沙星环合酯粗品来合成加替沙星羧酸，且合成的加替沙星羧酸的纯度高，收率高。

在一实施例中，加替沙星环合酯与酸的质量比为1:(1～2)。在合成加替沙星羧酸的反应中，酸作为溶剂又作为催化剂，上述质量比能够保证上述水解反应的正常进行。

进一步地，加替沙星环合酯与水的质量体积比为1g:(5～15)ml。

在一实施例中，醋酸与磷酸的混合液的pH值为1～2。

在一实施例中，醋酸与磷酸的混合液中，醋酸与磷酸的质量比为(4～6):1。

进一步地，醋酸与磷酸的混合液中，醋酸与磷酸的质量比为4:1。

在一实施例中，加替沙星羧酸的合成方法还包括将加替沙星羧酸提纯的步骤：将反应后的体系继续在50℃～100℃下反应1h～2h，结晶之后固液分离并保留固体，得到提纯后的加替沙星羧酸。

在一实施例中，加替沙星羧酸的合成方法包括如下步骤：将加替沙星环合酯、醋酸、磷酸和水按照3:3:1:10的质量比混合，然后在60℃下反应0.5h，得到加替沙星羧酸。经过不断的优化，本实施例的加替沙星羧酸的合成方法合成的加替沙星羧酸的收率和纯度最为优异。

本发明还提供一种加替沙星羧酸，采用任一项上述的加替沙星羧酸的合成方法的合成而得。

采用上述加替沙星羧酸的合成方法合成得到的加替沙星羧酸的色泽和晶型良好。

以下为具体实施例

以下实施例中所采用的加替沙星环合酯的纯度为95％。

实施例1

将32.43g加替沙星环合酯、40g醋酸和300ml水混合加热至100℃，搅拌反应0.5h，然后将反应液抽滤，保留固体，得到加替沙星羧酸。收率88.8％，纯度99.2％。滤液可循环使用4次。

实施例2

将32.43g加替沙星环合酯、磷酸40g和300ml水混合加热至100℃，搅拌反应0.5h，然后将反应液抽滤，保留固体，得到加替沙星羧酸。收率88.2％，纯度98.9％。滤液可循环使用3次。

实施例3

将32.43g加替沙星环合酯、醋酸40g、磷酸10g和300ml水混合加热至60℃，搅拌反应0.5h，然后将反应液抽滤，保留固体，得到加替沙星羧酸。收率89.5％，纯度99.5％。滤液可循环使用4次。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。