阅读说明：本技术 一种诺氟沙星e晶型及其制备方法和制剂 (Norfloxacin E crystal form, preparation method and preparation thereof ) 是由 马振堂 相龙明 马志珂 冯占美 孙艳华 唐春超 易朝辉 于慧 孙宝佳 于 2020-06-29 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种诺氟沙星E晶型,其X-粉末衍射角2θ在10.68±0.2,11.38±0.2,13.29±0.2,15.73±0.2,19.08±0.2,20.96±0.2,24.98±0.2处有特征峰。所述的诺氟沙星E晶型的制备方法,包括以下步骤：(1)将诺氟沙星粗品分散于3-10倍溶剂中,向体系中加入碱,搅拌升温溶解；(2)向步骤(1)的体系中加入酸化试剂中和,搅拌升温,静置陈化；(3)体系降温,过滤,所得固体加热烘干,即得诺氟沙星的E晶型。所述E晶型稳定性较好,吸湿性较弱,具有较好的溶出性能。同时,所述E晶型的诺氟沙星制备方法简单,粒径分布均匀,粒径大小合适,无需进行粉碎即可用于制剂。(The invention relates to a norfloxacin E crystal form, wherein the X-powder diffraction angle 2 theta of the norfloxacin E crystal form has characteristic peaks at 10.68 +/-0.2, 11.38 +/-0.2, 13.29 +/-0.2, 15.73 +/-0.2, 19.08 +/-0.2, 20.96 +/-0.2 and 24.98 +/-0.2. The preparation method of the norfloxacin E crystal form comprises the following steps: (1) dispersing the crude norfloxacin product in a solvent which is 3-10 times that of the norfloxacin product, adding alkali into the system, stirring, heating and dissolving; (2) adding an acidifying reagent into the system in the step (1) for neutralization, stirring and heating, and standing and aging; (3) and cooling the system, filtering, and heating and drying the obtained solid to obtain the E crystal form of the norfloxacin. The E crystal form has good stability, weaker hygroscopicity and better dissolution performance. Meanwhile, the norfloxacin of the E crystal form has the advantages of simple preparation method, uniform particle size distribution and proper particle size, and can be used for preparation without being crushed.)

一种诺氟沙星E晶型及其制备方法和制剂

技术领域

本发明涉及一种诺氟沙星E晶型及其制备方法和制剂，属于医药技术领域。

背景技术

诺氟沙星(Norfloxacin)，结构如下：

诺氟沙星(Norfloxacin)是第3代喹诺酮类抗菌药物，具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好、与其他抗菌素无交叉耐药性、副作用小及日服吸收快等特点，对大肠杆菌、肺炎杆菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌、志贺氏菌属、构椽酸杆菌属及沙门氏菌属等细菌具有强大的抗菌作用。临床用于敏感菌所致***、肠道、呼吸系统、外科、妇科、五官科及皮肤科等感染性疾病。

诺氟沙星具有多晶型现象，目前已报道的无水晶型有A、B、C(Journal of ThermalAnalysis and Calorimetry,Vol.89(2007)3,687–692)和D(CN106279020)。文献报道的诺氟沙星晶型中，C晶型较为稳定，但在制剂中溶出稍差；A和B晶型稳定性较差，在储存过程中易吸湿。因此为满足制剂需求，需要制备出一种稳定的诺氟沙星晶型，并且具有较好的溶出性能。通过本发明人的研究，制备出一种新的晶型，即诺氟沙星E晶型，该晶型稳定性较好，吸湿性较弱。并且具有较好的溶出性能。同时，采用诺氟沙星粗品进行结晶，同时能起到纯化作用，而无需额外进行进一步纯化。其制备方法简单，粒径分布均匀，粒径大小合适，无需进行粉碎即可用于制剂。

发明内容

本发明针对现有技术存在的不足，提供一种稳定的诺氟沙星E晶型，并且具有较好的溶出性能。所述E晶型稳定性较好，吸湿性较弱，并且具有较好的溶出性能。同时，所述E晶型的诺氟沙星制备方法简单，粒径分布均匀，粒径大小合适，无需进行粉碎即可用于制剂。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种诺氟沙星E晶型，所述诺氟沙星E晶型的X-粉末衍射角2θ在10.68±0.2,11.38±0.2,13.29±0.2，15.73±0.2，19.08±0.2，20.96±0.2，24.98±0.2处有特征峰。

本发明还公开了所述诺氟沙星E晶型的制备方法，包括以下步骤：

(1)将诺氟沙星粗品分散于3-10倍溶剂中，向体系中加入碱，搅拌升温溶解；

(2)向步骤(1)的体系中加入酸化试剂中和，搅拌升温，静置陈化；

(3)体系降温，过滤，所得固体加热烘干，即得诺氟沙星的E晶型。

进一步的，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或水中的一种或几种。

进一步的，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水中的一种或几种。

进一步的，步骤(2)中，所述的酸化试剂为盐酸或醋酸。

进一步的，步骤(2)中，所述的陈化时间为0.5-20h。

进一步的，步骤(3)中，所述的烘干温度为80-150℃；优选的，所述的烘干温度为100-130℃。

本发明还公开了所述诺氟沙星E晶型的制剂，所述的诺氟沙星E晶型中加入药学上可接受的载体和辅料制成的片剂、胶囊或颗粒剂。

本发明的有益效果是：所述诺氟沙星E晶型的稳定性较好，吸湿性较弱。并且具有较好的溶出性能。同时，其制备方法简单，粒径分布均匀，粒径大小合适，无需进行粉碎即可用于制剂。

附图说明

图1为实施例1所得诺氟沙星E晶型的XRD谱图；

图2为实施例1所得诺氟沙星E晶型的HPLC谱图；

图3为实施例1所得诺氟沙星E晶型的粒度分布谱图。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。

实施例1

向2L烧瓶中，依次加入200g诺氟沙星粗品和1000mL乙醇，开启搅拌，开始向体系中加入250g 10％浓度的氢氧化钠溶液，随后开启加热升温，产品全溶，升温至70-80℃，开始滴加醋酸中和至pH＝6.8-7.5，滴加完成后，继续保温搅拌0.5h后，复测pH，无变化，停止搅拌，静置陈化3h，开启搅拌，降温至20-30℃，过滤，所得固体，分别以水和乙醇淋洗，所得固体于烘箱中100-105℃烘干3h，得到188g浅黄色固体，即为诺氟沙星E晶型，收率94.0％，纯度99.74％，含量99.53％(中国药典方法)，测定的XRD谱图如图1所示，具体数据如下表1：

表1

实施例2

向2L烧瓶中，依次加入200g诺氟沙星粗品和1000mL甲醇，开启搅拌，开始向体系中加入350g 10％浓度的氢氧化钾溶液，随后开启加热升温，产品全溶，升温至60-70℃，开始滴加醋酸中和至pH＝6.8-7.5，滴加完成后，继续保温搅拌0.5h后，复测pH无变化，停止搅拌，静置陈化3h，开启搅拌，降温至20-30℃，过滤，所得固体，分别以水和甲醇淋洗，所得固体于烘箱中100-105℃烘干3h，得到184g浅黄色固体，XRD显示为诺氟沙星E晶型，收率92.0％，纯度99.81％，含量99.63％(中国药典方法)。

实施例3诺氟沙星E晶型胶囊

混合1：将1Kg诺氟沙星E晶型和0.3Kg羧甲淀粉钠钠依次投入多向运动混合机中，设定混合机转速混合后，得混合物1。

混合2：将0.8Kg甘露醇投入装有混合物1的多向运动混合机中，设定混合机转速，混合后，得混合物2。

总混：将0.02Kg硬脂酸镁投入装有混合物2的多向运动混合机中，混匀后，得诺氟沙星胶囊中间体。

检验合格的中间体和空心胶囊分别加入全自动硬胶囊填充机各自的料斗内，开车装样，共出诺氟沙星胶囊10000粒，取样测试溶出，溶出曲线与参比制剂基本一致。

对比试验：

取诺氟沙星A晶型、诺氟沙星B晶型、诺氟沙星C晶型、诺氟沙星E晶型分别置于温度为25℃恒温干燥器，相对湿度为65％的条件中，进行引湿增重的研究，测定结果如下表2：

表2诺氟沙星胶囊混粉引湿增重数据(RH65％)

样品编号

1h

2h

4h

6h

8h

24h

A晶型

1.32％

1.88％

2.66％

2.74％

2.92％

5.11％

B晶型

1.15％

1.69％

2.41％

2.65％

2.81％

5.34％

C晶型

1.37％

1.94％

2.66％

2.82％

2.97％

5.40％

E晶型

0.69％

0.98％

1.22％

1.42％

1.60％

2.01％

表2中，A晶型和B晶型，来自于市售品，C晶型按照文献(Journal of ThermalAnalysis and Calorimetry,Vol.89(2007)3,687–692)报道方法自制。

取诺氟沙星胶囊及诺氟沙星片参比制剂(日本杏林)，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931)于pH6.8介质中检测溶出曲线，测定结果如表3：

表3诺氟沙星胶囊pH6.8溶出曲线与参比制剂比较

从表2数据可以看出，本发明中E晶型的诺氟沙星吸湿性更弱，从表3数据可以看出本发明中E晶型的诺氟沙星溶出曲线与参比制剂基本一致。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。