阅读说明：本技术 一种合成来那替尼中间体的方法 (Method for synthesizing neratinib intermediate ) 是由 许志伟 胡林 邹平 吴伟 左昂禾 邱小龙 左智伟 刘文博 储玲玲 王平 张大永 于 2019-12-06 设计创作，主要内容包括：本发明在于提供一条制备来那替尼关键中间体3-氰基-4-氧代-6-硝基-7-乙氧基-1,4-二氢喹啉的新路线,该路线以2-卤代-4-氟-5-硝基苯甲酸为起始物料,经过4步反应方便实现目标中间体的合成。(The invention provides a new route for preparing a key intermediate 3-cyano-4-oxo-6-nitro-7-ethoxy-1, 4-dihydroquinoline of neratinib, which takes 2-halogeno-4-fluoro-5-nitrobenzoic acid as a starting material and conveniently realizes the synthesis of a target intermediate through 4 steps of reaction.)

一种合成来那替尼中间体的方法

技术领域

本发明属于原料药中间体制备方法技术领域，具体涉及来那替尼中间体3-氰基-4-氧代-6-硝基-7-乙氧基-1,4-二氢喹啉的制备。

背景技术

来那替尼是一种口服的，不可逆的泛人表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，可以抑制HER1、HER2和HER4受体及相关的酪氨酸激酶。用于辅助治疗早期HER2表达过度及扩增的乳腺癌成年患者，通过阻止HER1、HER2和HER4信号通路转导，发挥抗癌作用。FDA批准将其作为强化辅助治疗用药，用于已完成注射用曲妥珠单抗治疗、疾病尚未改善、仍存在高危因素的乳腺癌患者。它能够延长HER2+乳腺癌患者无疾病进展存活期，降低癌症复发的风险。

来那替尼，英文名称为Neratinib，别名为奈拉替尼和诺拉替尼，中文化学名为(E)-N-{4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺。该产品最初由惠氏公司研发，在被辉瑞收购后，授权给美国PUMA生物科技公司负责后续的研发、生产和销售。2017年7月17日被FDA批准上市。其化学结构式如下所示：

3-氰基-4-氧代-6-硝基-7-乙氧基-1，4-二氢喹啉是合成来那替尼的关键中间体，以其为原料可以方便的进行来那替尼的合成，其结构式如下所示：

专利US7399865报道了一种3-氰基-4-氧代-6-乙酰氨基-7-乙氧基-1,4-二氢喹啉的合成工艺。该工艺以2-氨基-5-硝基苯酚为原料，先用乙酸酐与底物反应将氨基用乙酰基进行保护，再把酚羟基用溴乙烷在碱性条件下进行烷基化，然后还原硝基，再和2-氰基-3-乙氧基丙烯乙酸乙酯缩合来引入喹啉环的基础结构，然后在高温250℃下关环得到喹啉环结构，最终得到3-氰基-4-氧代-6-乙酰氨基-7-乙氧基-1,4-二氢喹啉。合成路线如下所示：

该工艺在第五步环合工艺中使用Dowtherm A作为载热体，对皮肤、黏膜及呼吸道都具有一定的刺激性，对中枢神经也会产生一定的影响，且沸点较高，难以回收，易对环境造成较大的污染。该反应需要250℃高温反应，条件较苛刻，且原料易发生副反应，造成收率低，操作不便。原料2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯原料的价格也较高。

陈峰等(中国医药工业杂志,2014,45(8),701-705)以4-羟基苯甲酸甲酯为原料，使用硝酸铝在醋酐中对其进行硝化，再用保险粉将硝基还原为氨基，并用乙酸酐对氨基进行保护。在碱性条件下与溴乙烷反应完成酚羟基的乙基化，再用硝酸对其进行硝化，保险粉对硝基进行还原，还原后的中间体与反-3-(二甲氨基)丙烯腈缩合，最后再发生环合，得到3-氰基-4-氧代-6-乙酰氨基-7-乙氧基-1,4-二氢喹啉。该工艺针对原工艺的还原和环合步骤进行了优化，但是工艺路线较长，总收率较低，且该路线后需要经过两步硝化反应，反应危险性较高。反应合成路线如下所示：

程青芳等(CN106905234A)在此基础上做出了改进，以4-乙氧基-2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯为原料，通过催化剂与氨基丙烯腈缩合，再在碱的催化下环合形成喹啉环的结构，得到3-氰基-4-氧代-6-硝基-7-乙氧基-1,4-二氢喹啉。合成路线如下所示：

该工艺合成来那替尼中间体路线较短，反应条件较温和，但在原料与氨基丙烯腈缩合的过程中需要用到几乎等当量的ZrO₂-Cr₂O₃。不仅消耗大量的原材料成本，而且产生较多含有重金属铬的废固和废水，增加了处理成本。而且原料氨基丙烯腈供应商较少，来源不便，不适合进行工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一条制备来那替尼关键中间体3-氰基-4-氧代-6-硝基-7-乙氧基-1,4-二氢喹啉的新路线，规避已报道路线中的原料不易得，收率低，步骤多，操作复杂，操作安全性差，产生较多废固废水等缺陷。

本发明的合成路线如下所示：

式Ⅰ至式Ⅳ中的X代表溴或碘。

反应1是通过式Ⅰ的化合物在乙醇钠的作用下，苯环上的氟被乙氧基取代生成2-溴(碘)-4-乙氧基-5-硝基苯甲酸(式Ⅱ)。

反应1所用的溶剂为乙醇。

反应1中使用的碱为乙醇钠或乙醇钾。其与原料的物质的量的比为1.8-2.5:1。

反应2是将式Ⅱ首先活化为酰氯或活性酸酐后，再与3-二甲氨基丙烯腈发生缩合反应生成2-(2-溴(碘)-4-乙氧基-5-硝基苯甲酰基)-3-(二甲基氨基)-丙烯腈(式Ⅲ)。

反应2使用的溶剂为二氯甲烷或甲苯。

反应3为式Ⅲ在氨水的作用下，二甲氨基被氨基取代生成3-氨基-2-(2-溴(碘)-4-乙氧基-5-硝基苯甲酰基)-丙烯腈(式Ⅳ)。

反应3所使用的氨源包括氨气和各种铵盐，包括但不限于氯化铵、碳酸铵、碳酸氢铵等。

反应4为式Ⅳ在铜试剂和缚酸剂的作用下发生环合反应生成3-氰基-4-氧代-6-硝基-7-乙氧基-1,4-二氢喹啉(式Ⅴ)。

反应4所使用的铜试剂包括氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、铜粉等。

本工艺使用的试剂易于商业化大量采购，工艺操作简单，更适合来那替尼中间体3-氰基-4-氧代-6-硝基-7-乙氧基-1,4-二氢喹啉的工业化放大生产。且生产过程中产生的废固和废水较少，且易于处理，对环境友好。

具体实施方式

以下典型实施例用来说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替代和改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。

实施例一：2-溴-4-乙氧基-5-硝基苯甲酸的制备(式Ⅱ，X＝Br)

250mL反应瓶中加入2-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸(10g，37.9mmol，1eq),乙醇(20g)，搅拌溶解，冰浴降温至0-10℃。将乙醇钠(5.7g，83.3mmol，2.2eq)溶于乙醇(40g)中，冰浴下滴加入反应液中，控温0-10℃。滴加完毕后，反应液升至60℃搅拌约5h。反应完成后，体系减压浓缩脱去溶剂后降温至室温。向浓缩物中加入纯化水(150g)，搅拌溶解后，用盐酸调节pH至2-3，过滤，所得固体60℃烘箱干燥后得式Ⅱ化合物(X＝Br，10.59g，96.4％)，直接用于下一步反应。

实施例二：2-(2-溴-4-乙氧基-5-硝基苯甲酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯腈的制备(式Ⅲ，X＝Br)

100mL反应瓶中加入2-溴-4-乙氧基-5-硝基苯甲酸(5g，17.2mmol，1eq)，二氯甲烷(25g)和催化量DMF，冰浴下向反应液中滴加草酰氯(3.50g，27.6mmol，1.6eq)，控温0-10℃。滴加完毕后，反应液升温至30℃保温搅拌约1h。反应完成后，体系减压浓缩脱去溶剂后，加入二氯甲烷(2×15mL)减压两次除去未完全反应的草酰氯。浓缩物加入甲苯(25g)溶解后待用。100mL反应瓶中加入3-二甲氨基丙烯腈(1.74g，18.1mmol，1.05eq)，三乙胺(2.09g，20.7mmol，1.2eq)，DMAP(0.42g，3.4mmol，0.2eq)和甲苯(25g)，冰浴降温至0-10℃。将之前制备好的2-溴-4-乙氧基-5-硝基苯甲酰氯的甲苯溶液滴加入反应液中，控温0-10℃。滴加完毕后，反应液在该温度下保温搅拌1h后升温至110℃回流搅拌约12h。反应完毕后，过滤除去反应产生的三乙胺盐酸盐，滤液用碳酸氢钠水溶液洗涤，分液，即得到式Ⅲ化合物(X＝Br)的甲苯溶液，直接进入下一步反应。

实施例三：3-氨基-2-(2-溴-4-乙氧基-5-硝基苯甲酰基)丙烯腈的制备(式Ⅳ，X＝Br)

100mL反应瓶中加入实施例三所制备得到的反应液，加入24％的氨水(3.02g，20.7mmol，1.2eq)，在25℃下搅拌约1h。反应完成后，反应液使用纯化水洗涤，分液。有机相减压浓缩脱去溶剂后，即得到式Ⅳ化合物(X＝Br，4.25g，72.6％)。

实施例四：7-乙氧基-6-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲腈的制备(式Ⅴ)

100mL反应瓶中加入3-氨基-2-(2-溴-4-乙氧基-5-硝基苯甲酰基)丙烯腈(4g，11.8mmol，1eq)，碳酸钾(2.44g，17.6mmol，1.5eq)，碘化亚铜(0.22g，1.18mmol，0.1eq)，二甲基乙酰胺(20g)，氮气保护下，将反应液加热至90℃，保温搅拌36小时。冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，分液，有机相用氨水和纯化水洗涤。分液，有机相减压脱溶即得到式Ⅴ化合物(2.58g，84.5％)。