阅读说明：本技术 一种氟苯尼考中间态化合物和制备氟苯尼考中间体的方法 (Florfenicol intermediate compound and method for preparing florfenicol intermediate ) 是由 靳志忠 刘喜荣 曾春玲 杨文杰 于 2019-11-25 设计创作，主要内容包括：本发明属于一种甾体激素制备领域,具体是涉及到一种氟苯尼考中间态化合物和制备氟苯尼考中间体的方法,制备氟苯尼考中间体的方法,将(4R,5R)-2-二氯代甲基-4-羟甲基-4,5-二氢-5-(4-(甲砜基)苯基)噁唑啉加入到制备好的ishikawa试剂中,搅拌均匀,反应完成后,得到氟苯尼考中间态化合物；将氟苯尼考中间态化合物在微通道反应系统中,控制温度为130～160℃,1.6～2.0Mpa条件下,进行氟代反应,得到氟苯尼考中间体,本发明的氟苯尼考中间态物质为可溶物质,在用微通道反应器制备氟苯尼考中间体时,不会堵塞反应容器,安全可靠。(The invention belongs to the field of steroid hormone preparation, and particularly relates to a florfenicol intermediate compound and a method for preparing a florfenicol intermediate, wherein the method for preparing the florfenicol intermediate comprises the steps of adding (4R, 5R) -2-dichloromethyl-4-hydroxymethyl-4, 5-dihydro-5- (4- (methylsulfonyl) phenyl) oxazoline into a prepared ishikawa reagent, uniformly stirring, and obtaining the florfenicol intermediate compound after the reaction is finished; the florfenicol intermediate compound is subjected to fluoro-reaction in a microchannel reaction system under the conditions that the temperature is controlled to be 130-160 ℃ and the pressure is 1.6-2.0 Mpa to obtain a florfenicol intermediate.)

一种氟苯尼考中间态化合物和制备氟苯尼考中间体的方法

技术领域

本发明属于一种甾体激素制备领域，具体是涉及到一种氟苯尼考中间态化合物和制备氟苯尼考中间体的方法。

背景技术

目前生产氟苯尼考的工艺都是参照Clark于1995年在US5382673里公开的方法，将(4R，5R)-2-二氯代甲基-4-羟甲基-4,5-二氢-5-(4-(甲砜基)苯基)噁唑啉利用ishikawa试剂实现了一步伯羟基氟化的过程，该步反应用二氯甲烷作溶剂，在高温高压下反应2-3小时，得到氟苯尼考关键中间体，即(4S，5R)-2-二氯代甲基-4-氟代甲基-4,5-二氢-5-(4-(甲砜基)苯基)噁唑啉，再用乙酸钾催化水解得氟苯尼考。反应式如下：

据统计氟苯尼考全球的使用量每年都在7000吨左右，目前工艺需要使用3000-5000L的高压釜进行该步反应，此方法需要使用二氯甲烷作溶剂，常压下其沸点为39.75℃，反应时升温至100℃左右，高压釜压力会上升至6个大气压，存在很大的安全隐患。一旦出现泄漏，势必会造成大量高温二氯甲烷放出，严重危害操作人员和附近环境，同时高压下反应也存在反应釜***的安全隐患。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种氟苯尼考中间态化合物和制备氟苯尼考中间体的方法，本发明的氟苯尼考中间态物质为可溶物质，在用微通道反应器制备氟苯尼考中间体时，不会堵塞反应容器，安全可靠。

本发明的内容包括氟苯尼考中间态化合物，其结构式为，

一种制备氟苯尼考中间体的方法，将(4R，5R)-2-二氯代甲基-4-羟甲基-4,5-二氢-5-(4-(甲砜基)苯基)噁唑啉加入到ishikawa试剂中，搅拌均匀，反应完成后，得到氟苯尼考中间态化合物；

将氟苯尼考中间态化合物在微通道反应系统中，控制温度为130～160℃，1.6～2.0Mpa条件下，进行氟代反应，得到氟苯尼考中间体；

反应式如下：

ishikawa试剂为将六氟丙烯通入二乙胺溶液中制备而成。二乙胺溶液所用的溶剂为二氯甲烷。氟苯尼考中间态化合物和二氯甲烷的重量比优选为1:3。

(4R，5R)-2-二氯代甲基-4-羟甲基-4,5-二氢-5-(4-(甲砜基)苯基)噁唑啉和ishikawa试剂的摩尔比为1:1～1:2。

优选的，氟代反应的温度范围为140～150℃，压力为1.5～1.7MPa，时间为10秒～40秒。

所述微通道反应系统包括依次连接的配料釜、恒流泵、微通道反应器和接受釜。本发明的微通道反应系统为现有技术，美国康宁公司的G4反应器。

本发明的有益效果是，本发明的原料在溶液中的溶解度不好，现有方法是直接将原料：(4R，5R)-2-二氯代甲基-4-羟甲基-4,5-二氢-5-(4-(甲砜基)苯基)噁唑啉和ishikawa试剂在高温高压下反应，生成氟苯尼考中间体，原料的溶解度对反应没有影响。发明人发现，在用微通道反应系统进行此反应时，由于原料没有完全溶解，呈现颗粒状，而且微通道反应系统的反应时间短，升温和升压速度快，原料在反应体系中难以完全溶解，经常堵塞微通道，反应不能正常进行，严重时，会导致严重安全事故。

本发明发现，将原料和ishikawa试剂在常温下混合，可以将原料全部转化为氟苯尼考中间态化合物，而发明人发现，氟苯尼考中间态化合物在3倍重量的二氯甲烷中就可以溶解。因此，发明人将反应完全后的氟苯尼考中间态化合物而不是原料加入微通道反应系统中进行反应后，完全避免了堵塞微通道反应系统的问题，为反应在微通道反应系统中顺利进行打下坚实基础，同时显著的提高了该工艺的产能。

该氟苯尼考中间态化合物分离后不稳定，通过条件筛选，只在正相色谱才能获得较好的分析。色谱条件如下：色谱柱：Lichrospher Si60，250*4mm 5μm；流动相：异丙醇-正己烷(60:40)；波长：225nm；柱温：30℃。

附图说明

图1为(4S，5R)-2-二氯代甲基-4-氟代甲基-4,5-二氢-5-(4-(甲砜基)苯基)噁唑啉的HPLC图谱，其出锋时间为7.546min。

图2为图1的峰值分析表。

图3为氟苯尼考中间态化合物的HPLC图谱，其出锋时间为4.986min。

图4为图3的峰值分析表。

图5为(4R，5R)-2-二氯代甲基-4-羟甲基-4,5-二氢-5-(4-(甲砜基)苯基)噁唑啉HPLC图谱，其出锋时间为11.088min。

图6为图5的峰值分析表。

图7为本发明的结构示意图，在图4中，1配料釜、2恒流泵、3微通道反应器、4背压阀、5接受釜。

具体实施方式

实施例1

如图4所述，微通道反应系统包括依次连接的配料釜1、恒流泵2、微通道反应器3、背压阀4和接受釜5。

在配料釜1中抽入二氯甲烷30kg和二乙胺3.1kg，降温至-30℃以下通7kg六氟丙烯。搅拌30分钟，加入(4R，5R)-2-二氯代甲基-4-羟甲基-4,5-二氢-5-(4-(甲砜基)苯基)噁唑啉10kg，室温搅拌1小时溶清，得到溶液，其中含有氟苯尼考中间态化合物。

图5-6为原料，即(4R，5R)-2-二氯代甲基-4-羟甲基-4,5-二氢-5-(4-(甲砜基)苯基)噁唑啉的HPLC图谱和峰值分析表。

图3-4为氟苯尼考中间态化合物的HPLC图谱和峰值分析表。

上述溶液中，氟苯尼考中间态化合物的纯度为83.0％，原料(4R，5R)-2-二氯代甲基-4-羟甲基-4,5-二氢-5-(4-(甲砜基)苯基)噁唑啉的转化率为94.3％。

将背压阀4调整压力至1.6MPa，外浴温度升值130℃，待温度恒定后，启动恒流泵2，将配料釜1中混合物泵入微通道反应器3中，流速50ml/min，流出液中取样检测，反应完全。

图1-2为氟代产物，即(4S，5R)-2-二氯代甲基-4-氟代甲基-4,5-二氢-5-(4-(甲砜基)苯基)噁唑啉的HPLC图谱和峰值分析表。

从对物质的HPLC图谱分析可以知道，氟苯尼考中间态化合物和原料以及产物都具有明显的区别，通过分析反应的结构以及反应流程可知，氟苯尼考中间态化合物的结构式如上文所述。

将接受釜5中反应液减压浓缩至干，加入异丙醇30kg，水40kg，无水乙酸钠4.5kg，回流反应8小时后取样检测，合格后减压蒸馏去异丙醇，降温至20–25℃，离心，干燥，即得氟苯尼考粗品10.21kg，纯度98.5％。

实施例2

在配料釜中抽入二氯甲烷30kg，二乙胺3.1kg，降温至-30℃以下通7kg六氟丙烯。搅拌30分钟，加入(4R，5R)-2-二氯代甲基-4-羟甲基-4,5-二氢-5-(4-(甲砜基)苯基)噁唑啉10kg，室温搅拌1小时。

将背压阀4调整压力至1.7MPa，外浴温度升值140℃，待温度恒定后，启动恒流泵2，将配料釜1中混合物泵入微通道反应器3中，流速100ml/min，流出液中取样检测，反应完全，将接受釜5中反应液减压浓缩至干，加入异丙醇30kg，水40kg，无水乙酸钠4.5kg，回流反应8小时后取样检测，合格后减压蒸馏去异丙醇，降温至20-25℃，离心，干燥，即得氟苯尼考粗品10.19kg，纯度98.4％。

实施例3

在配料釜中抽入二氯甲烷30kg，二乙胺3.1kg，降温至-30℃以下通7kg六氟丙烯。搅拌30分钟，加入(4R，5R)-2-二氯代甲基-4-羟甲基-4,5-二氢-5-(4-(甲砜基)苯基)噁唑啉10kg，室温搅拌1小时。

将背压阀调整压力至1.8MPa，外浴温度升值150℃，待温度恒定后，启动恒流泵，将配料釜中混合物泵入微通道反应器中，流速150ml/min，流出液中取样检测，反应完全，将接受釜中反应液减压浓缩至干，加入异丙醇30kg，水40kg，无水乙酸钠4.5kg，回流反应8小时后取样检测，合格后减压蒸馏去异丙醇，降温至20–25℃，离心，干燥，即得氟苯尼考粗品10.23kg，纯度98.6％。

实施例4

在配料釜中抽入二氯甲烷30kg，二乙胺3.1kg，降温至-30℃以下通7kg六氟丙烯。搅拌30分钟，加入(4R，5R)-2-二氯代甲基-4-羟甲基-4,5-二氢-5-(4-(甲砜基)苯基)噁唑啉10kg，室温搅拌1小时。

将背压阀调整压力至2MPa，外浴温度升值160℃，待温度恒定后，启动恒流泵，将配料釜中混合物泵入微通道反应器中，流速200ml/min，流出液中取样检测，反应完全，将接受釜中反应液减压浓缩至干，加入异丙醇30kg，水40kg，无水乙酸钠4.5kg，回流反应8小时后取样检测，合格后减压蒸馏去异丙醇，降温至20–25℃，离心，干燥，即得氟苯尼考粗品10.16kg，纯度98.6％。