阅读说明：本技术 非脉冲式持续释放倍他司汀口服固体组合物 (Non-pulse sustained release betahistine oral solid composition ) 是由 希曼苏库马尔·达沙拉斯拉尔·帕特尔 维诺德·普鲁肖坦·杜贝 文卡塔拉曼纳·奈杜 苏尼尔·杉特万 于 2018-07-16 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种口服固体非脉冲式24小时持续释放组合物,所述组合物包含等效于48mg二盐酸倍他司汀的一定量的倍他司汀或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体,其中所述组合物表现出根据如下的溶出曲线：按重量计至多30％的倍他司汀在1小时内溶解、按重量计从35％至45％的倍他司汀在2小时内溶解、按重量计从46％至60％的倍他司汀在4小时内溶解、按重量计从61％至80％的倍他司汀在8小时内溶解、按重量计从81％至97％的倍他司汀在16小时内溶解、以及按重量计从98％至100％的倍他司汀在24小时内溶解。还涉及其在疗法中、特别是在前庭疾病或病症的治疗中、更特别是在梅尼埃病的治疗中的用途。(The present invention relates to an oral solid non-pulsatile 24 hour sustained release composition comprising an amount of betahistine or a pharmaceutically acceptable salt thereof equivalent to 48mg of betahistine dihydrochloride, and one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers, wherein the composition exhibits a dissolution profile according to: up to 30% by weight of betahistine dissolves in 1 hour, from 35 to 45% by weight of betahistine dissolves in 2 hours, from 46 to 60% by weight of betahistine dissolves in 4 hours, from 61 to 80% by weight of betahistine dissolves in 8 hours, from 81 to 97% by weight of betahistine dissolves in 16 hours, and from 98 to 100% by weight of betahistine dissolves in 24 hours. It also relates to its use in therapy, in particular in the treatment of a forecourt disease or disorder, more particularly in the treatment of meniere's disease.)

非脉冲式持续释放倍他司汀口服固体组合物

相关申请的交叉引用

本申请有关于2017年7月20日提交的印度临时申请IN 201721025857，并通过援引以其全文并入本文。

技术领域

本发明涉及一种倍他司汀(betahistine)的口服固体非脉冲式持续释放(prolonged-release)组合物。特别地，涉及一种非脉冲式24小时持续释放口服固体组合物，所述组合物具有等效于48mg二盐酸倍他司汀(betahistine dihydrochloride)的一定量的倍他司汀或其药学上可接受的盐。还涉及其制备方法以及其在疗法中、尤其是在前庭疾病或病症的治疗中、更特别是在梅尼埃病的治疗中的用途。

背景技术

倍他司汀是N-甲基-2-(吡啶-2-基)乙胺的国际非专有药名(INN)，CAS号为5638-76-6。倍他司汀的结构对应于式(I)

倍他司汀是一种血管扩张药，通常以其二盐酸盐使用。口服施用后，二盐酸倍他司汀几乎完全被胃肠道的所有部位吸收，并且在吸收后，二盐酸倍他司汀迅速并几乎完全代谢为其代谢产物2-吡啶基乙酸(2-PAA)。

二盐酸倍他司汀在欧洲的首个上市许可是在1970年，用于平衡或缓解与梅尼埃病相关的眩晕、耳鸣、听力损失和恶心症状。梅尼埃病的治疗是一项长期治疗，其涵盖第一初始口服治疗阶段，然后是第二维持阶段。特别地，所述第一初始治疗阶段涉及每日口服施用8-16mg二盐酸倍他司汀三次；同时，所述第二维持治疗阶段涉及口服施用24-48mg二盐酸倍他司汀，总日剂量不超过48mg。

二盐酸倍他司汀能以8mg、16mg或24mg的立即释放片剂形式或以8mg/ml的口服溶液形式商购。因此，根据剂型，用于治疗梅尼埃病的指示剂量学涵盖每日两次至四次口服摄入。因此，在过去40年中，影响用二盐酸倍他司汀治疗梅尼埃病的疗效的最重要因素是患者的药物依从性。

因此，已经进行了各种尝试以通过减少每日摄入的频率同时长时间保持活性成分的血浆水平来改善药物依从性。

在现有技术中熟知的是，基于基质的组合物的使用可以确定活性成分的再吸收，并因此确定其从所述基于基质的组合物中的释放。特别地，现有技术已经披露了含有从12mg至48mg的盐酸倍他司汀(betahistine hydrochloride)的整体持续释放的基于基质的组合物。特别地，Kovshel A.Yu.等人披露了含有48mg二盐酸倍他司汀的基于基质的缓释组合物。这些组合物主要基于由聚维酮和聚乙酸乙烯酯与作为赋形剂的微晶纤维素和氢磷酸钙组合形成的基质。在单剂量施用这些缓释组合物后，盐酸倍他司汀从组合物中释放12小时。遗憾的是，不能避免活性成分从这些组合物中过早地和过分地释放(即剂量突释作用(dose-dumping effect))。特别地，在施用1小时后，约40％的二盐酸倍他司汀从组合物中释放，而在施用2小时后，约60％从组合物中释放。这种剂量突释作用可能导致体内活性成分的浓度大幅增加，从而导致其血浆浓度波动，因此产生与剂量不足和/或剂量过量相关的有害作用。因此，这些组合物的施用不能维持足够长的释放时间以允许每日施用一次，这意味着仍需要两次或多次摄入这些组合物，以在24小时期间具有治疗有效量的二盐酸倍他司汀(参见Kovshel A.Yu.et al,“sustained release betahistine tablets:elaborationof their composition and technology”,Pharmacy,2014,vol.6,pp.40[Kovshel A.Yu.等人,缓释倍他司汀片：其组成和技术的详述,药剂学,2014,第6卷,第40页])。

从这个意义上讲，PCT专利申请WO 2014001267披露了使用基于基质的缓释组合物可用于控制溶解性差和/或不吸湿的那些活性成分的释放。然而，在控制吸湿的并同时高度可溶的活性成分的释放方面出现了相当大的困难。PCT专利申请WO 2014001267指出，这是二盐酸倍他司汀的情况，其可以被认为是高度水溶性的(水溶性为49.3mg/mL)并且还吸湿的活性成分。

此外，WO 2014001267还指示，由于其酸性特性，在改变此类活性成分的释放特性方面出现了另外的困难。即，倍他司汀的高酸度可侵蚀和/或分解配制品的赋形剂或载体，然后可修饰(改变)活性成分的释放。

综上所述，PCT专利申请WO 2014001267披露了由于倍他司汀的高溶解性、吸湿性和酸性特性，实际上不可能仅通过使用如上所定义的常见非脉冲式基于基质的延释(retardant)配制品来控制倍他司汀的释放。因此，WO 2014001267提供了一种更可行的方法来延长二盐酸倍他司汀的释放，从而减少药物剂量的摄入频率。该方法侧重于使用多颗粒脉冲式持续释放的基于基质的组合物，所述组合物在药物摄入后立即提供活性成分的第一部分的第一立即释放，以及活性成分的第二部分的延迟释放(retardant release)。实际上，这些脉冲式组合物模拟(模仿)每日摄入两种剂型，而不是提供具有持续释放活性成分的单次(unique)非脉冲式剂型。

特别地，PCT专利申请WO 2014001267披露了含有24mg二盐酸倍他司汀的核-壳脉冲式持续释放组合物。所述组合物包含具有12mg二盐酸倍他司汀的延迟释放的核、以及含有剩余12mg活性成分的外部立即释放的壳。

然而，再次由于活性成分的高溶解性和吸湿性，仍难以通过仅使用延释的基于基质的核来实现倍他司汀的第一立即释放脉冲(来自壳)与倍他司汀的第二延迟释放脉冲(来自核)之间的足够的时间分离。于是通常需要在核和壳之间进行中间膜包衣。因此，这些组合物仍会产生活性成分的血浆浓度波动，并从而仍维持了与剂量不足和/或剂量过量相关的有害作用。

因此，本领域已知的是得出了长期需要提供稳定的口服24小时持续释放组合物，所述组合物含有等效于48mg二盐酸倍他司汀的一定量的倍他司汀或其药学上可接受的盐，可能适合于每日一次施用，而没有与活性成分的血浆浓度波动相关的副作用。

发明内容

尽管从WO 2014001267中有教导性评论，但诸位发明人出人意料地发现了一种非脉冲式持续释放口服固体组合物，所述组合物包含等效于48mg二盐酸倍他司汀的一定量的倍他司汀或其药学上可接受的盐，表现出适当的溶出曲线，所述溶出曲线可能适合于倍他司汀母体药物和主要代谢产物2-PAA(绝对生物利用度约为99％)的治疗有效的血浆浓度维持长达24小时。

与每日两次施用立即释放口服固体组合物相比，每日一次施用本发明的口服固体组合物表现出倍他司汀以及倍他司汀代谢产物2-PAA具有较低的最大血药浓度(Cmax)和较高的最小血药浓度(Cmin)，这减少了其血浆浓度波动，并因此避免了与至少两种立即释放的单次剂型或含有立即释放和延迟释放剂型的单次多颗粒剂型的施用相关的剂量不足或剂量过量的副作用。

此外，诸位发明人还出人意料地发现，每日一次施用本发明的48mg二盐酸倍他司汀的组合物后所表现出的总药物暴露量与每日两次施用24mg二盐酸倍他司汀的立即释放组合物所获得的总药物暴露量是生物等效的。这意味着与如欧洲药品管理局(EMA)“关于改良释放剂型的药代动力学和临床评估指南(Guideline on the pharmacokinetic andclinical evaluation of modified release dosage forms)”(EMA/CPMP/EWP/280/96Corr1)中规定的二盐酸倍他司汀立即释放配制品(每日服用两次)相比，48mg本发明的二盐酸倍他司汀的组合物(每日一次)显示出倍他司汀和倍他司汀代谢产物2-PAA在生物利用度方面相当的药代动力学参数(例如，C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞、AUC_0-τ，ss、C_max，s和C_min，ss)。因此，根据欧洲药品管理局(EMA)关于改良释放配制品的指南，本发明的组合物可以被认为等效于每日两次施用立即释放组合物。

此外，本发明的高剂量持续释放组合物即使其高水溶性、高吸湿性和高酸性也显示出良好的活性成分稳定性。特别地，本发明的组合物符合药物管理机构所要求的严格杂质限值规范标准。

此外，包含等效于48mg二盐酸倍他司汀的倍他司汀或其药学上的盐的本发明的组合物通过将每日摄入减少至每日施用一次来简化给药剂量学。这是有利的，因为它允许通过为患者提供改善的便利性而改善治疗依从性，从而导致患者依从性和治疗有效性增加。

本发明的组合物的释放特性还允许等效于48mg二盐酸倍他司汀的治疗有效量的倍他司汀或其药学上可接受的盐维持24小时，并且甚至在施用数天(每日施用一次)后维持延长的时间段(即多剂量稳态)而没有与剂量累积相关的副作用。同样，本发明的组合物由于在延长的时间段内药物稳态释放而在血浆峰浓度和谷浓度之间具有较小波动，从而导致耐受性改善。

因此，本发明的第一方面涉及一种非脉冲式24小时持续释放口服固体组合物，所述组合物包含等效于48mg二盐酸倍他司汀的一定量的倍他司汀或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，其中所述组合物表现出根据如下的溶出曲线：按重量计至多30％的倍他司汀在1小时内溶解、按重量计从35％至45％的倍他司汀在2小时内溶解、按重量计从46％至60％的倍他司汀在4小时内溶解、按重量计从61％至80％的倍他司汀在8小时内溶解、按重量计从81％至97％的倍他司汀在16小时内溶解、以及按重量计从98％至100％的倍他司汀在24小时内溶解，其中使用USP I型装置(篮法)、在37℃和100rpm下将所述组合物置于900mL具有pH 6.8的磷酸盐缓冲液中来测量所述溶出曲线。已证明本发明的所述口服固体组合物在不同的pH生理条件下显示基本相似的溶出曲线。即，当在上述相同条件下、不同之处在于是在0.1N盐酸或在pH 4.5的乙酸盐缓冲液中而不是在磷酸盐缓冲液中测量时，它表现出与上述基本相同的溶出曲线。

本发明的第二方面涉及一种用于制备如本发明的第一方面所定义的组合物的方法，所述方法包括：(a)在极性溶剂中制备倍他司汀或其药学上可接受的盐的溶液，所述极性溶剂选自基团(C₁-C₄)烷基-CO-(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷基)-COO-(C₁-C₄)烷基、水及它们的混合物；(b)筛分和混合一种或多种稀释剂、一种或多种稳定剂和任选的一种或多种粘合剂，以获得混合物；(c)通过添加步骤(a)的溶液对步骤(b)的混合物进行制粒，以获得湿颗粒；(d)干燥步骤(c)中获得的湿颗粒，以获得干燥颗粒；(e)将步骤(d)中获得的干燥颗粒与一种或多种亲水性基质形成剂混合，以获得混合物；(f)任选地，将步骤(e)中获得的混合物与一种或多种赋形剂或载体共混，以获得混合物，所述一种或多种赋形剂或载体选自由助流剂和润滑剂组成的组；(g)将步骤(f)中获得的混合物压制成片剂；以及(h)任选地，将步骤(g)中获得的片剂包衣。

用于在疗法中使用的本发明的第一方面的组合物；以及用于在治疗前庭疾病或病症中使用的，优选用于在治疗与梅尼埃综合征相关的眩晕、耳鸣、听力损失和恶心中使用的本发明的第一方面的组合物也是本发明的一部分。

附图说明

图1显示了含有48mg二盐酸倍他司汀的本发明的实例1的组合物的单次口服施用后24小时的平均血浆浓度(MPC)。MPC代表平均血浆浓度(ng/mL)，以及T代表以小时表示的时间。

具体实施方式

除非另外说明，否则本申请中如本文所用的所有术语应以本领域已知的普通含义来理解。如本申请中所用的某些术语的其他更具体的定义如下所述，并且旨在始终适用于整个说明书和权利要求书，除非另外明确列出的定义提供了更广泛的定义。

出于本发明的目的，给出的任何范围包括所述范围的下端点和上端点。除非特别说明，否则给出的范围(如温度、次数、重量等)应视为近似值。

术语“按重量计百分比(％)”、“重量/重量％”和“w/w％”具有相同的含义并且可以互换使用。它们是指组合物中每种成分相对于组合物总重量的百分比。

术语“重量比”是指给定化合物与另一给定化合物(例如，羟丙基甲基纤维素与角叉聚糖之间)的重量关系。

术语“室温”是指没有加热或冷却的环境温度，并且通常为从20℃至25℃。

如本文所用的术语“在餐后条件下”或“餐后状态”意指当将本发明的倍他司汀或其药学上可接受的盐的组合物与食物同时或在食物摄取后立即口服施用于受试者时测量药代动力学参数；相对于“空腹状态”或“在空腹条件下”，其意指当本发明的倍他司汀的组合物口服施用于未进食的人时测量药代动力学参数。

术语“烷基”是指含有本说明书或权利要求书中指定的碳原子数目的饱和直链或支链烃链。实例特别包括基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基等。

如上所述，本发明的第一方面涉及一种非脉冲式24小时持续释放口服固体组合物，所述组合物包含等效于48mg二盐酸倍他司汀的一定量的倍他司汀或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，其中所述组合物表现出上述目标溶出曲线。

术语“脉冲式”、“脉冲式释放”或“脉冲”具有相同的含义并且可以互换使用。它们是指其中活性成分的至少两个离散量以间隔开的时间间隔释放而导致至少两个不同的血浆浓度峰的释放特性。并且，术语“非脉冲式”释放是指其中活性成分的总量以单次脉冲释放而仅导致一个血浆浓度峰的释放特性。

在本发明的上下文中，术语“持续释放(prolonged release)”是指其中在施用后活性成分从配制品中释放的速率降低的组合物。换句话说，它是表现出与通过相同途径施用的常规立即释放药物组合物相比较慢活性剂释放的组合物。一般而言，术语“持续释放剂型”是指活性成分在较长的时间段内从药物剂型中释放，而不是立即释放(参见Quality ofprolonged release oral solid dosage forms Directive 75/318/EEC October1992.Section 3AQ19a pp.167-174[持续释放口服固体剂型的质量，指令75/318/EEC 1992年10月.第3AQ19a节第167-174页])。在本发明的上下文中，“持续释放”意指倍他司汀或其药学上可接受的盐在24小时的较长时间段内从组合物中释放。特别地，出于本发明的目的，术语“持续释放”是指表现出根据以下的溶出曲线的组合物：按重量计至多30％的倍他司汀在1小时内溶解、按重量计从35％至45％的倍他司汀在2小时内溶解、按重量计从46％至60％的倍他司汀在4小时内溶解、按重量计从61％至80％的倍他司汀在8小时内溶解、按重量计从81％至97％的倍他司汀在16小时内溶解、以及按重量计从98％至100％的倍他司汀在24小时内溶解，其中使用USP I型装置(篮法)、在37℃和100rpm下将所述组合物置于900mL的0.1N盐酸或具有pH 4.5的乙酸盐缓冲液或具有pH 6.8的磷酸盐缓冲液中来测量所述溶出曲线。

本发明的组合物包含倍他司汀或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，本发明的组合物包含等效于48mg二盐酸倍他司汀的倍他司汀游离碱。在一个实施例中，本发明的组合物是其中倍他司汀处于其药学上可接受的盐形式(等效于48mg的二盐酸倍他司汀)的组合物。本文所用的术语“药学上可接受的盐”涵盖由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸或有机酸)形成的盐。关于盐没有限制，除了如果用于治疗目的，它们必须是药学上可接受的。倍他司汀的盐可以由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸等。在一个实施例中，倍他司汀处于倍他司汀二盐酸盐形式，即二盐酸倍他司汀。

本发明的第一方面的组合物包含等效于48mg二盐酸倍他司汀的一定量的倍他司汀或其药学上可接受的盐；优选包含48mg二盐酸倍他司汀。当给出倍他司汀或药学上可接受的盐的量的值时，由于测量误差，这是一个“近似”值。应当理解，当提及48mg的量时，对应于所述量±0.5，其意指从47.5mg至48.5mg。结果的可变性是由于分析中使用的分析仪器固有的灵敏度所致。

在一个实施例中，等效于48mg二盐酸倍他司汀的倍他司汀或其药学上可接受的盐具有监管机构要求用作活性成分的纯度。在一个实施例中，等效于48mg二盐酸倍他司汀的倍他司汀或其药学上可接受的盐具有通过HPLC测量的等于或高于98面积％的化学纯度；优选地，通过HPLC测量的等于或高于99面积％的化学纯度。

HPLC分析的条件：

-通量：1.5mL/min

-柱：Zorbax Eclipse XDB C18(150mm x 4.6mm)5μ，制造：安捷伦公司(Agilent)

-柱的多孔尺寸：5μ

-相：缓冲液：ACN(60:40)

-柱温：35℃

-进样体积：15μL

-检测波长：260nm

-梯度：NA

-等强度：缓冲液：ACN(60:40)

在一个实施例中，等效于48mg二盐酸倍他司汀的倍他司汀或其药学上可接受的盐是结晶形式。

在一个实施例中，本发明的非脉冲式24小时持续释放口服固体组合物表现出根据如下的溶出曲线：按重量计至多30％的倍他司汀在1小时内溶解、按重量计从35％至45％的倍他司汀在2小时内溶解、按重量计从46％至60％的倍他司汀在4小时内溶解、按重量计从61％至80％的倍他司汀在8小时内溶解、按重量计从81％至95％的倍他司汀在16小时内溶解、以及按重量计从98％至100％的倍他司汀在24小时内溶解，其中使用USP I型装置(篮法)、在37℃和100rpm下将所述组合物置于900mL的0.1N盐酸或具有pH 4.5的乙酸盐缓冲液或具有pH 6.8的磷酸盐缓冲液中来测量所述溶出曲线。

在一个实施例中，本发明的非脉冲式24小时持续释放口服固体组合物表现出根据如下的溶出曲线：按重量计至多30％的倍他司汀在1小时内溶解、按重量计从35％至40％的倍他司汀在2小时内溶解、按重量计从46％至58％的倍他司汀在4小时内溶解、按重量计从61％至78％的倍他司汀在8小时内溶解、按重量计从81％至95％的倍他司汀在16小时内溶解、以及按重量计从98％至100％的倍他司汀在24小时内溶解，其中使用USP I型装置(篮法)、在37℃和100rpm下将所述组合物置于900mL的0.1N盐酸或具有pH 4.5的乙酸盐缓冲液或具有pH 6.8的磷酸盐缓冲液中来测量所述溶出曲线。

在一个实施例中，在餐后条件下口服单剂量施用所述组合物后，等效于48mg二盐酸倍他司汀的倍他司汀或其药学上可接受的盐表现出从400ng/ml至700ng/ml的最大血浆浓度(Cmax)，以其2-吡啶基乙酸(2-PAA)代谢产物的血浆浓度表示。在一个优选的实施例中，在餐后条件下口服单剂量施用所述组合物后，等效于48mg二盐酸倍他司汀的倍他司汀或其药学上可接受的盐表现出从500ng/ml至600ng/ml的最大血浆浓度(Cmax)，以其2-吡啶基乙酸代谢产物的血浆浓度表示。在一个更优选的实施例中，在餐后条件下口服单剂量施用所述组合物后，等效于48mg二盐酸倍他司汀的倍他司汀或其药学上可接受的盐表现出从530ng/ml至570ng/ml的最大血浆浓度(Cmax)，以其2-吡啶基乙酸代谢产物的血浆浓度表示。术语“Cmax”是指在餐后条件下口服单剂量施用组合物后血液中倍他司汀2-PAA代谢产物的最大浓度。

在一个实施例中，在餐后条件下口服单剂量施用所述组合物后，等效于48mg二盐酸倍他司汀的倍他司汀或其药学上可接受的盐表现出从5h至7的达到最大血浆浓度的时间(Tmax)，以其2-吡啶基乙酸(2-PAA)代谢产物的血浆浓度表示。在一个优选的实施例中，在餐后条件下口服单剂量施用所述组合物后，等效于48mg二盐酸倍他司汀的倍他司汀或其药学上可接受的盐表现出从5h至6的达到最大血浆浓度的时间(Tmax)，以其2-吡啶基乙酸代谢产物的血浆浓度表示。在一个特别优选的实施例中，在餐后条件下口服单剂量施用所述组合物后，等效于48mg二盐酸倍他司汀的倍他司汀或其药学上可接受的盐表现出从5.2h至5.6的达到最大血浆浓度的时间(Tmax)，以其2-吡啶基乙酸代谢产物的血浆浓度表示。术语“Tmax”是指在餐后条件下口服单剂量施用本发明的组合物后达到Cmax的时间，以小时计。

在一个实施例中，在餐后条件下口服单剂量施用所述组合物后，等效于48mg二盐酸倍他司汀的倍他司汀或其药学上可接受的盐表现出从5000ng.h/ml至10000ng.h/ml的从时间0至24小时的时间/血浆浓度曲线下面积(AUC(0-24))，以其2-吡啶基乙酸代谢产物的血浆浓度表示。在一个优选的实施例中，在餐后条件下口服单剂量施用所述组合物后，等效于48mg二盐酸倍他司汀的倍他司汀或其药学上可接受的盐表现出从6000ng.h/ml至8000ng.h/ml的从时间0至24小时的时间/血浆浓度曲线下面积(AUC(0-24))，以其2-吡啶基乙酸代谢产物的血浆浓度表示。在一个更优选的实施例中，在餐后条件下口服单剂量施用所述组合物后，等效于48mg二盐酸倍他司汀的倍他司汀或其药学上可接受的盐表现出从6500ng.h/ml至7500ng.h/ml的从时间0至24小时的时间/血浆浓度曲线下面积(AUC(0-24))，以其2-吡啶基乙酸代谢产物的血浆浓度表示。术语“AUC”是指口服单剂量施用本发明的组合物后的时间/血浆浓度曲线下面积。AUC0-无穷大表示从时间0至无穷大的血浆浓度相对于时间曲线下面积，而AUCo-_t表示从时间0至时间t的血浆浓度相对于时间曲线下面积。

在一个实施例中，在餐后条件下口服单剂量施用所述组合物后，等效于48mg二盐酸倍他司汀的倍他司汀或其药学上可接受的盐表现出从8h至10h的半衰期(T1/2)，以其2-吡啶基乙酸代谢产物的血浆浓度表示。在一个优选的实施例中，在餐后条件下口服单剂量施用所述组合物后，等效于48mg二盐酸倍他司汀的倍他司汀或其药学上可接受的盐表现出从8.5h至9.5h的半衰期(T1/2)，以其2-吡啶基乙酸代谢产物的血浆浓度表示。术语“半衰期(T1/2)”是指倍他司汀2-吡啶基乙酸代谢产物(2-PAA)失去一半药理活性所花费的时间。

如上所述的本发明的组合物的单一单次剂量施用后的药代动力学参数(即，C_max、C_min、Tmax、AUC_0-t、AUC_0-∞)，以及稳态下的本发明的组合物的单一单次剂量的多次方案施用后的模拟药代动力学参数(参见实例5中的AUC_0-τ，ss、C_max，ss和C_min，ss值)指示，在进餐条件下单剂量施用或多剂量施用(稳态)时，每日一次施用本发明的口服固体组合物表现出与每日两次施用口服固体立即释放组合物相比，倍他司汀代谢产物2-PAA的最大血药浓度(Cmin)较低并且最小血药浓度(Cmax)较高。同样，对于倍他司汀母体药物的血药浓度，预期具有相似的药代动力学行为(例如，在Cmax和Cmin中)，这表明绝对生物利用度约为1％。此外，代表每日一次施用本发明的组合物后表现出的总药物暴露量的AUC值与每日两次施用立即释放组合物后获得的总药物暴露量是生物等效的。因此，根据欧洲药品管理局(EMA)“关于改良释放剂型的药代动力学和临床评估指南”(参见EMA/CPMP/EWP/280/96Corr1)，本发明的组合物可被视为等效于每日两次施用立即释放组合物。本发明的组合物和对比组合物的药代动力学参数之比的90％置信区间(不在本发明的范围内)包含于根据关于生物等效性研究的EMA指南(CPMP/EWP/QWP/1401/98Rev.1/Corr，2010)的80.00-125.00％的接受区间内。

在一个实施例中，本发明的组合物是其中药学上可接受的赋形剂或载体包含一种或多种亲水性基质形成剂的组合物。术语“亲水性基质形成剂”是指药学上可接受的赋形剂或载体，所述赋形剂或载体与水接触时产生凝胶，因此作为亲水性、可分散速率控制聚合物起作用。

在一个实施例中，本发明的组合物是其中一种或多种亲水性基质形成剂的量相对于组合物的总重量为按重量计20％至85％的组合物。在一个实施例中，本发明的组合物是其中一种或多种亲水性基质形成剂的量相对于组合物的总重量为按重量计35％至65％的组合物。在一个具体的实施例中，本发明的组合物是其中一种或多种亲水性基质形成剂的量相对于组合物的总重量为按重量计40％至60％、优选45％至55％、并且更优选50％至55％的组合物。

在一个实施例中，本发明的组合物是其中药学上可接受的赋形剂或载体包含一种或多种亲水性基质形成剂的组合物，所述亲水性基质形成剂选自由以下组成的组：纤维素衍生物、非纤维素聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚丙烯酸、透明质酸、透明质酸的盐、聚环氧乙烷、及其混合物。

在一个实施例中，本发明的组合物是其中药学上可接受的赋形剂或载体包含一种或多种纤维素衍生物的组合物，所述纤维素衍生物是选自由以下组成的组的纤维素醚：甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、及其混合物。

在一个实施例中，本发明的组合物是其中亲水性基质形成剂包含羟丙基甲基纤维素的组合物。在一个实施例中，本发明的组合物是其中亲水性基质形成剂包含羟丙基甲基纤维素的组合物，所述羟丙基甲基纤维素的甲氧基部分含量是按所述羟丙基甲基纤维素重量的重量计从15％至30％；优选是按所述羟丙基甲基纤维素重量的重量计从19％至24％。在一个实施例中，本发明的组合物是其中亲水性基质形成剂包含羟丙基甲基纤维素的组合物，所述羟丙基甲基纤维素的羟丙基部分含量是按所述羟丙基甲基纤维素重量的重量计从5％至15％；优选是按所述羟丙基甲基纤维素重量的重量计从7％至12％。甲氧基部分和羟丙基部分的含量的测量可以通过本领域已知的任何方法进行。在一个具体的实施例中，亲水性基质形成剂是羟丙基甲基纤维素K100M。

在一个实施例中，本发明的组合物是其中亲水性基质形成剂包含具有从65000mPa·s至150000mPa·s、优选从75000mPa·s至140000mPa·s的表观粘度的羟丙基甲基纤维素。术语“表观粘度”是指流体对剪切的抵抗力，也称为动态或剪切粘度，并且在数学上定义为应力-剪切速率商。表观粘度的测量可以通过本领域已知的任何方法进行。通常，通过使用如旋转粘度计或流变仪的装置测量粘度，所述装置测量当样品以精确控制的角速度旋转时施加在与样品接触的轴上的扭矩。通过乘以校准常数，可以直接将扭矩和速度分别转换为应力和分担率。在本发明中，使用装有锥板测量系统的TA Instruments流变仪，并施加从0至150s^-1连续增加的剪切速率、然后施加从150至0s^-1减小的剪切速率的循环，在20℃下使用按重量计2％的羟丙基甲基纤维素在水中的溶液进行粘度测量。

在一个实施例中，本发明的组合物是其中亲水性基质形成剂包含一种或多种非纤维素聚糖的组合物，所述非纤维素聚糖选自由角叉聚糖、硫酸直链淀粉、硫酸木聚糖、半乳甘露聚糖、瓜尔胶、角豆树胶、***胶、梧桐树胶、琼脂、海藻酸、海藻酸的盐、及其混合物组成的组。在一个实施例中，本发明的组合物是其中亲水性基质形成剂包含角叉聚糖(优选地，选自由λ-角叉聚糖、ι-角叉聚糖、κ-角叉聚糖、及其混合物组成的组的角叉聚糖)的组合物。在一个实施例中，本发明的组合物是其中一种或多种亲水性基质形成剂是λ-角叉聚糖的组合物。具体地，本发明的组合物是其中一种或多种亲水性基质形成剂是λ-角叉聚糖viscarin PH 209的组合物。

在一个实施例中，本发明的组合物包含两种或更多种亲水性基质形成剂。在一个具体的实施例中，本发明的组合物包含两种亲水性基质形成剂。在一个实施例中，本发明的组合物是其中一种或多种亲水性基质形成剂包含羟丙基甲基纤维素和角叉聚糖的混合物的组合物。

在一个实施例中，本发明的组合物是其中亲水性基质形成剂包含羟丙基甲基纤维素和角叉聚糖的混合物的组合物，其中羟丙基甲基纤维素和角叉聚糖之间的重量比为3:1至12:1、优选为5:1至11:1、更优选为6:1至10:1。在一个具体的实施例中，本发明的组合物是其中亲水性基质形成剂包含羟丙基甲基纤维素和角叉聚糖的混合物的组合物，其中羟丙基甲基纤维素和角叉聚糖之间的重量比为9:1。

本发明的组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。术语“药学上可接受的赋形剂或载体”是指适合于在用于制备具有医学用途的组合物的制药技术中使用的赋形剂或载体。

本发明的口服固体组合物能以包括任何单一单位剂型和任何多个单位剂型的任何形式配制。术语“单一单位”涵盖一个实体，如单一片剂、单一颗粒和单一丸剂。术语“单一单位剂型”定义了仅由含有有效量的倍他司汀的一个单位组成的剂型。术语“多个单位剂型”定义了由含有有效量的倍他司汀的一个以上单位组成的剂型。通常，多个单位剂型基于亚单位，如颗粒、丸剂或小片剂。它们通常以硬明胶胶囊递送或转化为片剂。因此，包含本发明的组合物的单位剂量也是本发明的一部分。在一个实施例中，包含本发明的组合物的单位剂量是单一单位剂型。在一个实施例中，包含本发明的组合物的单位剂量是多个单位剂型。

合适的赋形剂和/或载体及其量可以由本领域技术人员根据所制备的配制品的类型容易地确定。

在一个实施例中，本发明的组合物包含：等效于48mg二盐酸倍他司汀的一定量的倍他司汀或其药学上可接受的盐、按重量计从20％至85％的一种或多种如上所定义的亲水性基质形成剂、按重量计从20％至40％的一种或多种稀释剂、按重量计从0.1％至15％的一种或多种稳定剂、任选地按重量计从0.1％至15％的一种或多种粘合剂、任选地按重量计从0.1％至10％的一种或多种助流剂、以及任选地按重量计从0.1％至10％的一种或多种润滑剂，所述成分的总和是按重量计100％。

在一个实施例中，本发明的组合物包含：等效于48mg二盐酸倍他司汀的一定量的倍他司汀或其药学上可接受的盐，按重量计从35％至65％、优选从40％至60％、更优选从45％至55％、甚至更优选从50％至55％的一种或多种如上所定义的亲水性基质形成剂，按重量计从25％至35％、优选从28％至30％的一种或多种稀释剂，任选地按重量计从0.5％至5％、优选从1％至2％的一种或多种粘合剂，优选按重量计从1％至10％、更优选从5％至7％的一种或多种稳定剂，任选地按重量计从0.5％至5％、优选从1％至3％的一种或多种助流剂，以及任选地按重量计从0.5％至5％、优选从1％至3％的一种或多种润滑剂，所述成分的总和是按重量计100％。

术语“填充剂”和“稀释剂”具有相同的含义并且可以互换使用。它们是指填满组合物大小、使其易于生产且便于消费者使用的任何药学上可接受的赋形剂或载体(材料)。通常用作填充剂的材料包括碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、三碱式硫酸钙、羧甲基纤维素钙、纤维素、纤维素产品(如微晶纤维素及其盐)、糊精衍生物、糊精、右旋糖、果糖、乳糖醇、乳糖、淀粉或改性淀粉、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、糖、木糖醇、赤藓糖醇、及其混合物。在一个实施例中，本发明的组合物是其中药学上可接受的赋形剂或载体包含一种或多种填充剂、优选包含微晶纤维素的组合物。在一个实施例中，本发明的组合物是其中药学上可接受的赋形剂或载体包含按所述组合物的重量计从20％至40％、优选从25％至35％、更优选从28％至30％的量的一种或多种填充剂、优选微晶纤维素的组合物。

术语“稳定剂”是指减缓或延迟活性成分的降解或改变的任何物质。用于本发明的合适的稳定剂的实例包括但不限于α-羟基羧酸，如乳酸、酒石酸或柠檬酸。在一个实施例中，本发明的组合物是其中药学上可接受的赋形剂或载体包含一种或多种稳定剂、优选包含柠檬酸的组合物。包含柠檬酸作为稳定剂的本发明的组合物是尤其有利的，因为它们表现出更高的稳定性。在一个实施例中，本发明的组合物是其中药学上可接受的赋形剂或载体包含按所述组合物的重量计从0.1％至15％、优选从1％至10％、更优选从5％至7％的量的一种或多种稳定剂的组合物。

术语“粘合剂”是指具有结合特性的任何药学上可接受的化合物。通常用作粘合剂的材料包括聚维酮(如聚乙烯吡咯烷酮K30)、甲基纤维素聚合物、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、羧基亚甲基、羧甲基羟乙基纤维素和其他纤维素衍生物、淀粉或改性淀粉、及其混合物。在一个实施例中，本发明的组合物是其中药学上可接受的赋形剂或载体包含一种或多种粘合剂，优选包含聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚乙烯吡咯烷酮K30)的组合物。在一个实施例中，本发明的组合物是其中药学上可接受的赋形剂或载体包含按所述组合物的重量计从0.1％至15％、优选从0.5％至5％、更优选从1％至2％的量的一种或多种粘合剂的组合物。

术语“助流剂”是指在干燥状态下改善粉末混合物的流动特性的物质。通常用作助流剂的材料包括硬脂酸镁、胶体二氧化硅或滑石。在一个实施例中，本发明的组合物是其中药学上可接受的赋形剂或载体包含一种或多种助流剂、优选包含胶体二氧化硅的组合物。在一个实施例中，本发明的组合物是其中药学上可接受的赋形剂或载体包含按所述组合物的重量计从0.1％至10％、优选从0.5％至5％、更优选从1％至3％的量的一种或多种助流剂的组合物。

术语“润滑剂”是指防止组合物成分凝结在一起并防止粘附到片剂冲头或胶囊填充机上，以及改善组合物混合物的流动性的物质。通常用作润滑剂的材料包括油酸钠、硬脂酸钠、苯甲酸钠、硬脂酸钠、氯化钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、月桂基硫酸镁、硬脂酰富马酸钠、蔗糖酯或脂肪酸、锌、聚乙二醇、滑石、及其混合物。当组合物为片剂时，润滑剂的存在对于改善压片过程是特别优选的。

在一个实施例中，本发明的组合物是其中药学上可接受的赋形剂或载体包含一种或多种润滑剂、优选包含硬脂酰富马酸钠和滑石的混合物(优选比例为1:1)的组合物。在一个实施例中，本发明的组合物是其中药学上可接受的赋形剂或载体包含按所述组合物的重量计从0.1％至10％、优选从0.5％至5％、更优选从1％至3％的量的一种或多种润滑剂的组合物。

另外地，本发明的组合物可以含有其他成分，如着色剂、崩解剂和现有技术中已知的用于在口服固体配制品中使用的其他组分。

在一个实施例中，本发明的组合物包含：等效于48mg二盐酸倍他司汀的一定量的倍他司汀或其药学上可接受的盐、按重量计从20％至85％的如上所定义的羟丙基甲基纤维素和角叉聚糖的混合物(优选重量比为3:1至12:1)、按重量计从20％至40％的微晶纤维素、按重量计从0.1％至15％的柠檬酸、任选地按重量计从0.1％至15％的一种或多种聚乙烯吡咯烷酮、任选地按重量计从0.1％至10％的胶体二氧化硅(优选重量比为1:2至2:1、以及任选地按重量计从0.1％至10％的如上所定义的硬脂酰富马酸钠和滑石的混合物(优选重量比为1:1)，所述成分的总和是按重量计100％。

在一个实施例中，本发明的组合物包含：等效于48mg二盐酸倍他司汀的一定量的倍他司汀或其药学上可接受的盐，按重量计从35％至65％、更优选从40％至60％、更优选从45％至55％、甚至更优选从50％至55％的如上所定义的羟丙基甲基纤维素和角叉聚糖的混合物(优选重量比为3:1至12:1、优选为从5:1至11:1、更优选为从6:1至10:1、并且甚至更优选为9:1)，按重量计从25％至35％、更优选从28％至30％的微晶纤维素，任选地按重量计从0.5％至5％、优选从1％至3％的聚乙烯吡咯烷酮，按重量计从1％至10％、优选从5％至7％的柠檬酸，任选地按重量计从0.5％至5％、优选从1％至3％的胶体二氧化硅，以及任选地按重量计从0.5％至5％、优选从1％至3％的如上所定义的硬脂酰富马酸钠和滑石的混合物(优选重量比为1:1)，其中所述成分的总和是按重量计100％。

在一个优选的实施例中，本发明的组合物包含：48mg的二盐酸倍他司汀、按重量计从50％至55％的羟丙基甲基纤维素和角叉聚糖的混合物(重量比为9:1)、按重量计从28％至30％的微晶纤维素、按重量计从1％至2％的聚乙烯吡咯烷酮、按重量计从5％至7％的柠檬酸、按重量计从1％至3％的胶体二氧化硅、以及按重量计从1％至3％的硬脂酰富马酸钠和滑石的混合物(重量比为1:1)，其中所述成分的总和是按重量计100％。

本发明的另一方面是用于制备如上所定义的本发明的组合物的方法。本发明的组合物可以根据现有技术中熟知的方法制备。合适的方法和条件可以由本领域技术人员根据所制备的配制品的类型容易地确定。

在一个实施例中，所述组合物处于片剂形式。在一个实施例中，用于制备如上所定义的处于片剂形式的本发明的组合物的方法包括湿法制粒片剂。用于制造这些组合物的方法包括本领域已知的任何方法，包括湿法制粒步骤。在一个实施例中，如上所定义的组合物的制备方法包括：(a)在极性溶剂中制备倍他司汀或其药学上可接受的盐的溶液，所述极性溶剂选自基团(C₁-C₄)烷基-CO-(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷基)-COO-(C₁-C₄)烷基、水及它们的混合物；(b)筛分和混合一种或多种稀释剂、一种或多种稳定剂和任选的一种或多种粘合剂，以获得混合物；(c)通过添加步骤(a)的溶液对步骤(b)的混合物进行制粒，以获得湿颗粒；(d)干燥步骤(c)中获得的湿颗粒，以获得干燥颗粒；(e)将步骤(d)中获得的干燥颗粒与一种或多种亲水性基质形成剂混合，以获得混合物；(f)任选地，将步骤(e)中获得的混合物与一种或多种赋形剂或载体共混，以获得混合物，所述一种或多种赋形剂或载体选自由助流剂和润滑剂组成的组；(g)将步骤(f)中获得的混合物压制成片剂，以及(h)任选地将步骤(g)中获得的片剂包衣。所述方法是有利的，因为它允许制备稳定的组合物，所述组合物包含等效于48mg二盐酸倍他司汀的一定量的倍他司汀或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，所述组合物具有目标溶出曲线。特别地，该方法包括湿法制粒步骤，所述湿法制粒步骤允许制备包含倍他司汀活性成分以及一种或多种稀释剂、一种或多种稳定剂和任选地一种或多种粘合剂的中间颗粒。该方法步骤增强了活性成分的稳定性，并避免了空气中的水分或水分子的吸收或吸引。该方法在当前情况下尤其有利，因为倍他司汀(尤其是二盐酸倍他司汀)是高度水溶性和吸湿性的活性成分。

在一个实施例中，用于制备本发明的组合物的方法的步骤(a)在室温下进行。在一个实施例中，用于制备本发明的组合物的方法的步骤(a)在快速混合机制粒机中进行。

在一个实施例中，用于制备本发明的组合物的方法的步骤(b)在室温下进行。在一个实施例中，用于制备本发明的组合物的方法的步骤(a)在快速混合机制粒机中进行。

在一个实施例中，用于制备本发明的组合物的方法的步骤(c)在室温下、优选在从20℃至25℃的温度下进行。在一个实施例中，用于制备本发明的组合物的方法的步骤(c)在任何制粒机混合机设备中进行；优选在快速混合机制粒机中进行。

在一个实施例中，用于制备本发明的组合物的方法的步骤(d)在从45℃至70℃的温度下进行；优选在从50℃至60℃的温度下进行。在一个实施例中，进行用于制备本发明的组合物的方法的步骤(d)直至水含量(LOD)按重量计等于或小于2％。

在一个实施例中，用于制备本发明的组合物的方法的步骤(e)和(f)在室温下进行，优选在20℃至25℃的温度下进行。

在一个实施例中，使用压制机器设备进行用于制备本发明的组合物的方法的压制步骤(g)。在一个实施例中，用于制备本发明的组合物的方法的压制步骤(g)在150N至220N的压力下进行，特别是在180N的压力下进行，以获得重量约700至900mg、优选重量约750至800mg、更优选重量约785mg的片剂。

以上披露的关于本发明的非脉冲式24小时持续释放口服固体组合物的所有实施例也适用于其制备方法。

在一个实施例中，所述组合物处于硬明胶胶囊的形式。在一个实施例中，可以通过用于制备硬明胶胶囊的现有技术中已知的任何方法来进行用于制备本发明的组合物的方法。通常，所述方法包括将倍他司汀(或药学有效量)与合适的药学上可接受的赋形剂或载体混合，然后手动或通过使用半自动或自动机器填充到硬明胶胶囊中。

在一个实施例中，组合物处于丸剂形式。在一个实施例中，可以通过用于制备丸剂的现有技术中任何已知的方法进行用于制备本发明的组合物的方法。通常，丸剂可以通过挤出滚圆法或通过将内芯分层进行制备。

非脉冲式24小时持续释放口服固体组合物可以通过如上所定义的其制备方法进行定义，因此，通过本发明的方法可获得的本发明的非脉冲式24小时持续释放口服固体组合物被认为是本发明的一部分。出于本发明的目的，表述“可获得的”、“获得的”和等同表达可互换使用，并且在任何情况下，表述“可获得的”涵盖表述“获得的”。

以上披露的关于本发明的非脉冲式24小时持续释放口服固体组合物及其制备方法的所有实施例也适用于通过所述制备方法可获得的非脉冲式24小时持续释放口服固体组合物。

本发明的第三方面涉及如上所定义的本发明的非脉冲式24小时持续释放口服固体组合物用作药物。在一个实施例中，本发明涉及如上所定义的本发明的非脉冲式24小时持续释放口服固体组合物用作药物，其中将所述药物每日施用一次。

本发明的第四方面涉及如上所定义的本发明的非脉冲式24小时持续释放口服固体组合物用于在治疗前庭(内耳)疾病或病症中使用。该方面也可以表述成使用如上所定义的本发明的非脉冲式24小时持续释放口服固体组合物来制备用于预防和/或治疗前庭疾病或病症的药物中的用途。它还涉及用于预防和/或治疗患有前庭疾病或病症或易患前庭疾病或病症的哺乳动物的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用如上所定义的本发明的非脉冲式24小时持续释放口服固体组合物。在一个实施例中，前庭疾病或病症是指梅尼埃病或梅尼埃病症，其症状可以包括眩晕、耳鸣、听力损失和恶心。

在一个实施例中，如上所定义的本发明的非脉冲式24小时持续释放口服固体组合物用于在治疗前庭疾病或病症中使用，优选用于在治疗梅尼埃病中使用，其中所述治疗包括每日一次施用所述非脉冲式24小时持续释放口服固体组合物。

以上披露的关于本发明的非脉冲式24小时持续释放口服固体组合物的所有实施例也适用于受其用途限制的非脉冲式24小时持续释放口服固体组合物。

贯穿本说明书和权利要求书，词语“包含/包括”以及所述词语的变形并不旨在排除其他的技术特征、添加、组分、或步骤。此外，词语“包含”涵盖“由……组成”的情况。当审查本说明书时，本发明的另外的目的、优点以及特征对本领域技术人员而言将变得显而易见，或可以通过本发明的实践来获悉。通过示例的方式提供以下实例和附图，并且它们不旨在限制本发明。与附图有关并且在权利要求中置于括号中的参考标记仅用于试图增加权利要求的可理解性，并且不应被解释为限制权利要求的范围。此外，本发明涵盖本文所述的具体以及优选实施例的所有可能的组合。

实例

一般考虑

药代动力学测量分子：倍他司汀代谢产物2-PAA：根据二盐酸倍他司汀片(

片剂)产品特征的欧洲概述(European Summary of Product Characteristicsof Betahistine dihydrochloride tablet)，口服施用倍他司汀很容易且几乎完全被胃肠道的所有部位吸收。吸收后，药物迅速且几乎完全代谢为2-吡啶基乙酸(2-PAA)。由于具有极高的首过代谢，估计作为立即释放片剂或口分散片剂给药的倍他司汀的绝对生物利用度约为1％。倍他司汀的血浆水平极低。因此，大多数药代动力学分析均是基于血浆和尿液中的2-PAA测量值，所述测量值被认为是倍他司汀生物分析的替代标志物。因此，监管药物机构认为基于代谢产物2-吡啶基乙酸(2-PAA)的生物等效性是可接受的。同样，可以预期基于低效倍他司汀母体药物的血浆水平的药代动力学分析将提供相似的生物等效性结果。

实例1-组合物

表1显示了片剂形式的本发明的持续释放组合物的实例的组分，其中所述组分的量以重量百分比表示：

表1

(1)以viscarin PH 209可商购

如表1中定义的实例1的本发明的组合物是按照以下披露的方法使用上表中指定的成分的量进行：

(a)将倍他司汀溶解在足够量的纯净水中，以使倍他司汀完全溶解，伴随连续搅拌直至获得澄清溶液；

(b)将稀释剂、稳定剂和粘合剂的混合物搅拌并通过40目筛进行筛分，然后装入快速混合机制粒机(RMG)中；

(c)通过添加步骤(a)中获得的溶液对步骤(b)中获得的混合物进行制粒。将得到的混合物搅拌5分钟，以获得湿颗粒；

(d)将步骤(c)中获得的湿颗粒在55℃±10℃的温度下的干燥器中干燥，直至水含量(LOD-干燥损失)达到2.0％。然后，将干燥颗粒通过40目筛进行筛分，并以16rpm共混5分钟；

(e)制备亲水性基质形成剂的混合物，并通过40目筛进行筛分；将该混合物添加到步骤(d)中获得的干燥颗粒中，并在共混器中以16rpm混合20分钟；

(f)向步骤(e)中得到的共混物中添加预先通过40目筛进行筛分的助流剂和润滑剂；将得到的混合物在16rpm下共混5分钟；

(g)将步骤(f)中得到的混合物使用18x10mm的椭圆凹形冲头进行压制，以获得硬度为150N至220N的片剂。

如通过HPLC方法所测量的，所获得的片剂的总杂质含量低于0.15％。

HPLC方法的条件如下：

-通量：1.3mL/min

-柱：Peerless basic C18(250mm x 4.6mm)，4μ；制造：Chromatopak公司

-柱的多孔尺寸：4μ

-相:流动相-A：[(缓冲液:甲醇:乙腈)：(45:40:15)]。

流动相-B：[(缓冲液:乙腈)：(45:55)]。

-检测波长：260nm

-进样体积：50μL

-柱温：25℃

-梯度：

时间(分钟)	流动相-A(％v/v)	流动相-B(％v/v)
			0.0	100	0
6.0	100	0
			48.0	0	100
53.0	0	100
			54.0	100	0
70.0	100	0

实例2-溶出测试

在不同的pH条件下，测量含有48mg二盐酸倍他司汀的实例1的持续释放片剂组合物的溶出曲线。

溶出浴的条件

-桨速度：100rpm

-溶出介质的温度：37℃±0.5℃

-溶出介质：条件A：0.1N HCl

条件B：用乙酸盐缓冲液至pH 4.5

条件C：用磷酸盐缓冲液至pH 6.8

-皿体积：900mL

-时间点(小时)：0.5、1、4、8、16和24。

-单位数：6

方法：

在上述条件下，向在六个玻璃皿的每个皿中均具有如上所定义的900mL溶出介质的固定溶解设备中，将测试样品的片剂添加每个篮的下部通风橱中，请注意排出片剂表面的气泡，并立即启动设备。

之后，在每个时间点，从六个玻璃皿的每一个中抽出10mL测试样品。然后，将2mL等分的测试样品从收集的样品转移至单个试管中，在其中将其混合并通过0.45μ聚偏二氟乙烯过滤器(PVDF过滤器)进行过滤。另外，通过在37℃±0.5℃下添加等量的新鲜溶出介质代替每个时间点的抽出体积。

色谱分析的条件

-仪器：高效液相色谱仪，配备自动进样器、UV检测器和内置恒温柱室。

-柱：Zorbax Eclipse XDB C18(150mm x 4.6mm)，5μ，制造：安捷伦公司(Agilent)或同等公司

-通量：1.5mL/min

-柱温：35℃

-进样体积：10μL

-波长：260nm

-运行时间3.5min

-倍他司汀的保留时间：约2.7min

流动相：混合600体积的缓冲液1和400体积的乙腈，通过0.45μ尼龙过滤器过滤，并通过超声处理脱气。

缓冲液1：将4.6g正磷酸二氢钠一水合物(NaH₂PO₄.H₂O)溶于900mL水中；添加0.66g己胺并混合。然后，通过添加10％v/v的正磷酸将pH调节至2.7±0.05。最后，用水补足至1000mL并混合；并且缓慢搅拌添加2.7g十二烷基硫酸钠，直至溶解。

倍他司汀内参标准储备制剂：将33.3mg二盐酸倍他司汀工作标准品转移到50mL容量瓶中；添加40mL水并超声处理直至溶解。最后，用水稀释至一定体积并混合，使最终浓度为0.666mg/mL。

倍他司汀内标制剂：用如上所定义的溶出介质将4.0mL的倍他司汀内参标准储备制剂稀释至50mL，并混合直至最终浓度为0.053mg/mL。

方法

系统适用性：在上述指定条件下，用如上所定义的流动相平衡色谱柱，直至获得稳定的基线。将六次标准制剂重复进样至液相色谱仪中，并记录色谱图。测量倍他司汀峰的响应。

在使用标准制剂得到的色谱图中：

·六次重复进样的倍他司汀峰面积的相对标准差不应超过2.00。

·倍他司汀峰的理论塔板数不小于1000。

倍他司汀峰的拖尾因子应在0.80至2.00之间。

程序：将作为空白和测试样品的每种溶出介质分别单次进样至液相色谱仪中，并记录色谱图。测量倍他司汀峰的响应。从标准制剂的平均峰面积和测试样品的峰面积以及所用工作标准品的效能百分比，计算二盐酸倍他司汀的溶出量(以标示量的百分比计)。

计算：溶解的二盐酸倍他司汀的％

其中，

Au＝通过样品制备获得的倍他司汀的峰面积。

As＝用标准制剂获得的倍他司汀的平均峰面积。

W₁＝二盐酸倍他司汀工作标准品的重量(以mg计)。

L.C.＝二盐酸倍他司汀的标示量(以mg/片计)。

P＝二盐酸倍他司汀工作标准品的效能(以现有状态百分比计)。

计算每个时间点结束时药物损失百分比的校正因子。将该校正因子添加在随后的时间点获得的溶解％值。

对于0.5小时点：第0.5小时内的溶解％。

对于1小时点：第0.5小时的校正因子+第1小时的溶解％。

对于4小时点：校正因子(第0.5小时+第1小时)+第4小时的溶解％。

对于8小时点：校正因子(第0.5小时+第1小时+第4小时)+第8小时的溶解％。

对于16小时点：校正因子(第0.5小时+第1小时+第4小时+第8小时)+第16小时的溶解％。

对于24小时点：校正因子(第0.5小时+第1小时+第4小时+第8小时+第16小时)+第24小时的溶解％。

结果

从本发明的实例1的组合物中释放的二盐酸倍他司汀的重量百分比在从0.5小时至24小时的时间点经受的不同的溶解条件；以及相对标准差如表2所示：

表2

表2中的溶出曲线结果表明，无论pH如何，本发明的48mg二盐酸倍他司汀的组合物均具有所需的溶出曲线。这意味着至多30％的倍他司汀在1小时内溶解；从35％至45％的倍他司汀在2小时内溶解；从46％至60％的倍他司汀在4小时内溶解；从61％至80％的倍他司汀在8小时内溶解；从81％至97％的倍他司汀在16小时内溶解；以及按重量计从98％至100％的倍他司汀在24小时内溶解。

此外，即使在至多40％的乙醇在0.1N HCl介质中存在长达2小时的情况下进行溶出测试时，也可以保持表2所示的目标溶出曲线。

因此，本发明的组合物是有利的，因为它们显示出pH非依赖性溶解性，并且它们在早期(0至2小时之间)避免了剂量突释效应(即使在乙醇存在下)。此外，本发明的组合物还允许控制二盐酸倍他司汀的释放，即使当二盐酸倍他司汀的溶解已经开始时(即4至16小时之间)，而无需另外的控释层或包衣。这也是有利的，因为本发明的组合物允许治疗有效量的倍他司汀在每日一次给药的数天后(多剂量稳态)维持24小时，并且甚至维持延长的时间段。同样，本发明的组合物由于在延长的时间段内药物稳态释放而在血浆峰浓度和谷浓度之间具有较小波动，从而导致耐受性改善。

实例3-生物利用度测试

研究了本发明的持续释放组合物的生物利用度。

A.研究设计

所述试验以在正常、健康、成年、人类受试者中在餐后条件下的开放性、均衡、随机、两次治疗、两个顺序、两阶段、交叉、口服给药、对比生物利用度研究来进行。

B.志愿者

筛选足够数量的健康、成年、人类志愿者，获得他们的知情同意，招募16名受试者进入研究，并进一步符合以下入选标准：

-18至45岁(包括端值)的健康、成年、人类受试者。

-体重指数(BMI)在18.5至30.0(包括端值)之间，以体重(千克)/身高(m²)计算。

-在筛选、病史、临床检查、实验室评估、12导联ECG和胸部X光记录(后前视图)期间无重大疾病或临床上显著的异常发现。

-研究者认为能够理解并遵守研究程序。

-不吸烟和不酗酒的志愿者。

-能够提供参与研究的自愿书面知情同意。

-如果是女性受试者：

-在参与研究之前至少6个月进行手术绝育；或

-如果有生育能力，则愿意在研究期间使用合适且有效的双屏障避孕方法或子***，并且

-血清妊娠测试必须为阴性。

C.样品

生物利用度测试中使用的样品如下：

a)测试样品：处于片剂形式的实例1的持续释放组合物，包装在含有48mg二盐酸倍他司汀的铝-铝泡罩内；以及

b)参比测试：处于片剂形式的

24mg。

D.测试方法

在环境温度下，以坐姿的方式将测试样品和参比样品与240±02mL的饮用水一起施用至受试者。待吞咽的片剂必须完整，不得咀嚼或压碎。

对于测试样品：

过夜空腹至少10小时后，为受试者提供标准的高脂肪高热量素食早餐，要求他们在30分钟内食用。供应标准的高脂肪高热量素食早餐后，每30分钟施用测试样品一次。

对于参比样品：

过夜空腹至少10小时后，为受试者提供标准的高脂肪高热量素食早餐，要求他们在30分钟内食用。在提供标准化的高脂肪高热量素食早餐后30分钟，首次施用参比样品产品。此外，在第一剂量的11.5小时，再次提供标准化的高脂肪高热量素食早餐，要求他们在30分钟内食用。在12.00小时施用第二剂量(两次连续剂量之间的间隔是12小时±5分钟)。

取样

在施用后的初始时间和每个小时(即每个时间点)，收集血液。

通过放置在受试者前臂静脉中的留置静脉插管(Venflon)收集血液样品。将静脉留置插管保持在原位尽可能长的时间，通过注射0.5mL生理盐水溶液以防止插管在收集期间堵塞所有血液样品的收集。

将血液样品在低于10℃的温度下以3000·100rcf离心5分钟以分离血浆。将分离出的血浆转移到预先标记的聚丙烯管中，并直立保存在含有干冰的盒中或温度在-65℃±10℃的冰箱中，以根据需要临时存储。

最后，将样品放在干冰盒中进行转移，并保存在-65±10℃的生物分析冰箱中，直至分析完成

确定

所述方法涉及在预定的时间点测量24小时的倍他司汀代谢产物2-吡啶基乙酸(2-PAA)的血浆浓度。

确定2-吡啶基乙酸代谢产物的平均血浆浓度。

表3总结了每日一次施用本发明的测试样品后和每日两次施用参比样品后2-吡啶基乙酸浓度的值。此外，在每日两次施用测试样品后的血浆浓度-时间曲线如图1所示。

表3

此外，通过LC-MS/MS法测量了每日一次施用本发明的组合物(实例1)和每日两次施用参比样品后的主要药代动力学参数。

特别地，表4总结了测试样品和参比样品的C_max、T_max、AUC、T_lag、t_1/2(半衰期)和λ_z(消除速率常数)以及标准差(SD)的值。

表4

(a)T_max和T_lag以中位数(min-max)值表示。

(b)仅针对测试配制品进行计算。

表5总结了倍他司汀代谢产物2-吡啶基乙酸的测试样品相比于参比样品的相对生物利用度分析(即几何最小二乘均数、比率、90％置信区间、受试者内CV和把握度)：

表5

(a)T_max和T_lag以中位数(min-max)值表示。

(b)仅针对测试配制品进行计算。

上表中所示的上述药代动力学参数和倍他司汀代谢产物2-吡啶基乙酸的平均血浆浓度值表明，每日一次施用本发明的组合物(含有48mg)相比于每日两次施用参比化合物表现出了较低的最大血药浓度和较高的最小血药浓度。这是有利的，因为改善了活性成分的耐受性以及疗效控制。

上述值还显示血浆浓度波动已经减小。血浆波动的这种减少允许每日施用一次后24小时维持血浆治疗有效量的倍他司汀，并避免与每日两次施用含有24mg二盐酸倍他司汀的立即释放组合物(参比样品)相关的剂量不足或剂量过量的副作用。

此外，出人意料地发现，代表每日一次施用本发明的组合物后表现出的总药物暴露量的AUC值与每日两次施用立即释放参比样品后获得的总药物暴露量是生物等效的。这意味着本发明的组合物具有相当的生物利用度，因为从本发明的组合物中吸收二盐酸倍他司汀的速率和程度与在药物作用部位可得到的速率和程度与参比样品相同。因此，根据欧洲药品管理局(EMA)关于改良释放配制品的指南，每日一次施用本发明的组合物可被认为等效于每日两次施用立即释放组合物。

总之，包含倍他司汀或其药学上可用的盐(等效于48mg二盐酸倍他司汀)的本发明的组合物可以通过减少每日摄入来简化倍他司汀患者的给药剂量学。这是有利的，因为可以减少患者放弃的百分比，从而提高治疗有效性。

引用列表

1.Kovshel A.Yu.et al,“sustained release betahistine tablets:elaboration of their composition and technology”,Pharmacy,2014,vol.6,pp.40.

2.Quality of prolonged release oral solid dosage forms Directive 75/318/EEC October 1992.Section 3AQ19a pp.167-174.

3.Public Assessment Report of the Medicines Evaluation Board in TheNetherlands for betahistine hydrochloride(EU-procedure number:NL/H/1046/01-02/MR；Registration number in the Netherlands:RVG 34738,34739；25 March 2008)

4.“Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation ofmodified release dosage forms”European medicines Agency(EMA)available on june2017 in the website EMA/CPMP/EWP/280/96Corr1.