一种醋酸阿比特龙栓剂及其制备方法
阅读说明：本技术 一种醋酸阿比特龙栓剂及其制备方法 (Abiraterone acetate suppository and preparation method thereof ) 是由 郝贵周 尚萍萍 于 2020-04-20 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药制剂技术领域,具体涉及一种醋酸阿比特龙栓剂及其制备方法。本发明所述醋酸阿比特龙栓剂包含醋酸阿比特龙和基质。称取处方量基质,加热熔融,加入处方量的醋酸阿比特龙,搅拌使溶解,在栓剂灌装线上灌装,即得醋酸阿比特龙栓剂。本发明与现有技术相比,大大提高了生物利用度,制备工艺简单,适合工业化大生产。(The invention belongs to the technical field of medicinal preparations, and particularly relates to an abiraterone acetate suppository and a preparation method thereof. The abiraterone acetate suppository comprises abiraterone acetate and a matrix. Weighing the matrix according to the prescription amount, heating and melting, adding the abiraterone acetate according to the prescription amount, stirring to dissolve, and filling on a suppository filling line to obtain the abiraterone acetate suppository. Compared with the prior art, the invention greatly improves the bioavailability, has simple preparation process and is suitable for industrial mass production.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种醋酸阿比特龙栓剂及其制备方法。
背景技术
醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)是由美国Centocor Ortho公司开发的一种口服有效的CYP17酶不可逆抑制剂，2011年4月经美国FDA批准上市，临床与泼尼松(prednisone)联用治疗去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostatecancer，CRPC)。本品为睾酮合成中关键酶17α-羟化酶-C17,20-裂解酶(人细胞色素P45017酶)的选择性口服抑制剂，能够降低肿瘤标志物前列腺特异性抗原(PSA)的水平，可用于那些已采用药物治疗或经手术切除而肿瘤继续增长的前列腺癌患者。醋酸阿比特龙化学名为3β-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯，分子式C26H33NO2，分子量391.55，化学结构为：
醋酸阿比特龙为白色或类白色非引湿性的结晶性粉末，油水分配系数为5.12(logP)，几乎不溶于水。
由于醋酸阿比特龙的水溶性极差，现有制剂检测溶出度均需加入表面活性剂进行。提高活性成分在制剂中的溶出度是困扰本
技术领域
人员的难题。醋酸阿比特龙生物利用度仅为0.4％，目前国内外上市的醋酸阿比特龙制剂规格为0.25g，每次需服用4片，对于不能吞咽或吞咽困难的患者，其对于片剂的服用是比较困难的，导致患者用药依从性差，造成患者服药困难。为了解决药物的难溶、生物利用度低等问题，研究人员尝试通过固体分散体等制剂技术解决。专利CN103070828报道了一种醋酸阿比特龙和聚维酮的固体分散体，并将制得的固体分散体微粉化从而大大提高了醋酸阿比特龙的水溶性，有利于醋酸阿比特龙在胃肠道体液中快速溶出，但生物利用度提高不明显，且固体分散体制备过程中使用氯仿作为溶剂，在减压干燥的过程中易造成环境污染。
专利CN105267224通过研磨法制备了一种醋酸阿比特龙和无水乳糖的无定形混合物，这种无定形混合物易于粉碎成微粒，用该种微粒制备的固体口服制剂具有更为良好的分散性能和溶出度，但该发明制备的制剂在生理环境下溶出度极低，达不到提高生物利用度的效果。
专利CN105616364提供了一种醋酸阿比特龙片及其制备方法，该方法使用甘露醇和微晶纤维素为填充剂，采用原料药与表面活性剂十二烷基硫酸钠共研磨后湿法制粒的方法制备，所制得的醋酸阿比特龙片可压性好，溶出度达到90％以上，稳定性好，片重小，适合人体口服给药。该发明采用较为常见的工艺制备制剂，所得制剂在生理环境下溶出度较差。
专利CN105640906报道一种阿比特龙舌下片及其制备方法，可提高阿比特龙乙酸酯的吸收，降低用药后的不良反应，但该制剂作为舌下片却使用大量的十二烷基硫酸钠，口感差，导致患者服药顺应性较差。
专利CN108785256涉及一种固体分散体，该固体分散体含有阿比特龙或其衍生物和载体材料醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯，由该固体分散体制成的制剂具有良好的溶出度、稳定性，可以消除患者之间服药后个体性差异，能够一定程度上消除空腹饱腹给药带来的食物效应等。但该发明以肠溶材料醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯为载体材料，在生理环境中溶出缓慢，达不到提高生物利用度的目的。
现有技术中，均未能提供一种吸收好、生物利用度高的醋酸阿比特龙制剂。
发明内容
鉴于现有技术的缺陷，本发明提供一种生物利用度高的醋酸阿比特龙制剂。
具体而言，本发明是通过以下技术方案得以实现：
一种醋酸阿比特龙栓剂，所述醋酸阿比特龙栓剂包含活性成分醋酸阿比特龙和基质。
所述醋酸阿比特龙栓剂中醋酸阿比特龙与基质的重量比为1:10～20。
优选地，所述醋酸阿比特龙与基质的重量比为1：12～18。
所述醋酸阿比特龙栓剂的基质为油脂性基质或水溶性基质。
在一些实施方案中，所述醋酸阿比特龙栓剂的基质为水溶性基质。
具体的，所述油脂性基质包括可可豆脂、半合成脂肪酸甘油酯、山苍子油酯、棕榈酸酯、硬脂酸丙二醇酯、全合成脂肪酸甘油酯、氢化植物油或香果脂。
所述水溶性基质包括甘油明胶、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯或硬脂酸聚烃氧酯。
在一些实施方案中，所述醋酸阿比特龙栓剂的基质选自甘油明胶、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯或硬脂酸聚烃氧酯中的一种或多种。
优选地，所述醋酸阿比特龙栓剂的基质为硬脂酸聚烃氧酯或泊洛沙姆的一种或组合。
进一步优选地，所述醋酸阿比特龙栓剂的基质为硬脂酸聚烃氧酯。
本发明提供了一种醋酸阿比特龙栓剂的制备方法，包括如下步骤：称取处方量基质，加热熔融，加入处方量的醋酸阿比特龙，搅拌使溶解，在栓剂灌装线上灌装，即得醋酸阿比特龙栓剂。
需要说明的是，本发明对加热溶解步骤没有特别限制，本领域常规的加热溶解方法或现有技术公开的加热溶解方法均可用于本发明。
与现有技术相比，具有如下优势：
(1)制备工艺简单；
(2)生物利用度有明显的提高且个体差异较小。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
组份 含量
醋酸阿比特龙 100g
硬脂酸聚烃氧酯 1500g
制备工艺：
处方量称取硬脂酸聚烃氧酯，加热熔融，加入处方量的醋酸阿比特龙，搅拌使溶解，在栓剂灌装线上灌装。
实施例2
组份 含量
醋酸阿比特龙 100g
硬脂酸聚烃氧酯 1000g
制备工艺：
处方量称取硬脂酸聚烃氧酯，加热熔融，加入处方量的醋酸阿比特龙，搅拌使溶解，在栓剂灌装线上灌装。
实施例3
组份 含量
醋酸阿比特龙 100g
硬脂酸聚烃氧酯 2000g
制备工艺：
处方量称取硬脂酸聚烃氧酯，加热熔融，加入处方量的醋酸阿比特龙，搅拌使溶解，在栓剂灌装线上灌装。
实施例4
组份 含量
醋酸阿比特龙 100g
硬脂酸聚烃氧酯 1200g
制备工艺：
处方量称取硬脂酸聚烃氧酯，加热熔融，加入处方量的醋酸阿比特龙，搅拌使溶解，在栓剂灌装线上灌装。
实施例5
组份 含量
醋酸阿比特龙 100g
硬脂酸聚烃氧酯 1800g
制备工艺：
处方量称取硬脂酸聚烃氧酯，加热熔融，加入处方量的醋酸阿比特龙，搅拌使溶解，在栓剂灌装线上灌装。
实施例6
组份 含量
醋酸阿比特龙 100g
泊洛沙姆 1500g
制备工艺：
处方量称取泊洛沙姆，加热熔融，加入处方量的醋酸阿比特龙，搅拌使溶解，在栓剂灌装线上灌装。
实施例7
组份 含量
醋酸阿比特龙 100g
甘油明胶 1400g
制备工艺：
处方量称取甘油明胶，加热熔融，加入处方量的醋酸阿比特龙，搅拌使溶解，在栓剂灌装线上灌装。
实施例8
组份 含量
醋酸阿比特龙 100g
硬脂酸聚烃氧酯 900g
制备工艺：
处方量称取硬脂酸聚烃氧酯，加热熔融，加入处方量的醋酸阿比特龙，搅拌使溶解，在栓剂灌装线上灌装。
实施例9
组份 含量
醋酸阿比特龙 100g
硬脂酸聚烃氧酯 2100g
制备工艺：
处方量称取硬脂酸聚烃氧酯，加热熔融，加入处方量的醋酸阿比特龙，搅拌使溶解，在栓剂灌装线上灌装。
对比实施例1
组份 含量
醋酸阿比特龙 10g
油酸聚乙二醇甘油酯 150g
制备工艺
处方量称取醋酸阿比特龙、油酸聚乙二醇甘油酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。
对比实施例2
制备工艺：
(1)将醋酸阿比特龙和共聚维酮混合均匀，制成物理混合物；
(2)将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为100℃，当达到预设温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；
(3)将步骤(2)中条状物粉碎，过40目筛得到颗粒粒度分布均匀的固体分散体；
(4)将步骤(3)所得固体分散体与稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂按处方中重量百分比混合均匀；
(5)将步骤(4)混合物压片制成片剂。
对比实施例3
制备工艺：
将处方量的醋酸阿比特龙、谷胱甘肽、L—苹果酸预先经60℃干燥然后依次过80目筛；将各原辅料充分混合后测定含量，依规格确定片重，上机压片，检验，包装，即得。
对比实施例4
制备工艺：
(a)将醋酸阿比特龙、大豆磷脂、胆固醇溶于10mL乙醇中，得溶液A，将溶液A于50℃的水浴中通过旋转蒸发成膜，得膜B。
(b)将脂肪酸甘油酯溶于5mL pH＝6.8的磷酸盐缓冲液，得溶液C。
(c)将溶液C加入膜B中，在5℃以下冷藏40分钟使膜充分水合，再涡旋混合60分钟，制得醋酸阿比特龙柔性脂质体。
验证实施例
生物等效性试验
取本发明实施例和对比实施例制备的制剂进行药代动力学实验，市售醋酸阿比特龙片(商品名：泽珂@)为参比制剂，进行单剂量、双周期交叉试验。8只雄性Beagle犬分为两组，禁食12h后分别给予实施例制剂、对比实施例制剂和“泽珂@”片(实施例、对比实施例制剂给药剂量为100mg/只，“泽珂@”片给药剂量为250mg/只)。洗脱期10d后交叉试验，用高效液相色谱-串联质谱法测定血浆中阿比特龙浓度，用Win Nonlin 6.4软件按非房室模型计算药代动力学参数，结果见表1。
表1醋酸阿比特龙制剂生物等效性测定结果
注：相对生物利用度F＝(AUC实施例制剂*250)/(AUC原研制剂*100)*100％
由表可知，实施例生物利用度是市售醋酸阿比特龙20倍以上，极大地提高了制剂的生物利用度。
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