阅读说明：本技术 一种恩替卡韦中间体的合成方法 (Synthetic method of entecavir intermediate ) 是由 张磊 贺绍杰 苏旭 刘纯军 涂金荣 于 2018-08-14 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种恩替卡韦中间体的合成方法,具体而言,涉及一种式Ⅰ化合物的合成方法,该方法先将6-苄氧基鸟嘌呤的氨基进行保护,该步骤避免了柱层析,再发生开环反应,提高了开环反应生成目标产物式Ⅰ化合物的选择性,进而提高了收率和纯度。<Image he="314" wi="534" file="DDA0001764762140000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention relates to a method for synthesizing an entecavir intermediate, in particular to a method for synthesizing a compound shown in a formula I.)

一种恩替卡韦中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种恩替卡韦中间体的合成方法。

背景技术

恩替卡韦(entecavir)是一种碳环鸟嘌呤核苷类似物，是一种有效的抗乙型肝炎病毒的治疗药物。式Ⅰ化合物是合成恩替卡韦的重要中间体。

WO9809964描述了其制备方法，其核心是先合成环氧化环戊烷化合物，然后在碱催化下，用6-苄氧基鸟嘌呤直接来打开氧环来合成碳环核苷，该反应路线有以下缺点：

1.开环反应选择性低，碱催化时，式中Ⅱ化合物中环氧部分的两个C-O键都可能断裂，且进攻位点存在两个：6-苄氧基鸟嘌呤中的N₇或N₉，因此该步开环反应会产生4种异构体，导致开环反应选择性低，进一步导致产率低，WO9809964中开环反应的转化率为51％，开环反应所得粗品纯化的收率为80-85％；WO9809964中下一步鸟嘌呤上的氨基上保护基，收率为82％；故两步总收率低于35％。

2.鸟嘌呤上的氨基在后续反应中需要保护，保护反应困难，分离繁杂并需要使用柱层析例如WO9809964报道鸟嘌呤上的氨基用MMT保护的反应很难完成，产物在后续提纯的过程中需要用硅胶柱层析，并且在硅胶柱很容易分解。

发明内容

本发明的目的在于提供一种恩替卡韦中间体式Ⅰ化合物的合成方法。

本发明提供的合成方法包括：

(1)式Ⅳ化合物与三苯基氯甲烷或取代的三苯基氯甲烷在碱和溶剂中反应生成式Ⅱ化合物，其中所用的溶剂选自DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，其中所用的碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺的一种，

(2)式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物在碱和DMF中反应得式Ⅰ化合物，其中所用的碱选自氢化锂或氢化钠中的一种，

其中，R₁为三苯基甲基或取代的三苯基甲基，R₂、R₃为为苄基或取代的苄基。

在一些实施方案中，步骤(1)所用的溶剂为DMF；在一些实施方案中，步骤(1)所用的溶剂和式Ⅳ化合物的质量比为4～5.5：1。

在一些实施方案中，步骤(1)所用的碱为三乙胺。

在一些实施方案中，步骤(1)的反应温度为-10～-5℃；在一些实施方案中，步骤(1)所得式Ⅱ化合物的精制方法为用二氯甲烷和丙酮打浆。

在一些实施方案中，步骤(2)所用的碱与式Ⅲ化合物的摩尔量的比值为1.1～2：1。

在一个具体的实施方案中，本发明先将6-苄氧基鸟嘌呤的氨基进行保护得到式Ⅱ-a化合物2-[(三苯基甲基)氨基]-6-苄氧基-9H-嘌呤，再将式Ⅱ-a化合物与式Ⅲ-a化合物发生1，2-环氧化合物的开环反应，对开环反应的反应液进行高效液相检测，开环反应的目标产物式Ⅰ-a化合物占63.92％，其他三种异构体的总和为23.95％；WO9809964公开的工艺生成式中Ⅲ化合物步骤中，对反应液进行高效液相检测，开环反应的目标产物式中Ⅲ化合物占51.18％，其他三种异构体的总和为35.44％。本发明的技术方案先将6-苄氧基鸟嘌呤的氨基进行保护，该步骤避免了柱层析。另外，先将亲核试剂6-苄氧基鸟嘌呤的氨基进行保护，再发生开环反应，加大了亲核试剂的空间位阻，提高了开环反应生成目标产物式Ⅰ化合物的选择性，进而提高了收率和纯度。

具体实施方式

实施例1

式Ⅱ-a化合物2-[(三苯基甲基)氨基]-6-苄氧基-9H-嘌呤的合成：

搅拌下将188KgDMF、40kg式Ⅳ化合物加入搪玻璃反应罐中，于-5～+5℃搅拌10分钟溶清(即使有少量未溶清也不影响反应)。控制料液温度在-10～-5℃分19批缓慢加入46.6kg三苯基氯甲烷和24L三乙胺，每批间隔10min。加毕，保温继续搅拌反应0.5～1h。检测，HPLC＜5％。甩滤，滤饼加入搪玻璃反应罐中，加入二氯甲烷、水在35±5℃打浆搅拌2h，分出DCM相，水相加入DCM 40kg提取，合并DCM相蒸干，得到式Ⅱ-a化合物粗品。

精制：

将式Ⅱ-a化合物粗品加入1L反应瓶中，加入1V二氯甲烷和3V丙酮，加热至回流1h，不能溶清，冷却至20-30℃，抽滤，滤饼50℃鼓风干燥过夜，HPLC标定纯度为99.5％，反应和纯化后的总收率79％。

实施例2

式Ⅰ-a化合物的合成

搅拌下将10.0kg无水DMF、2.57kg式Ⅱ-a化合物2-[(三苯基甲基)氨基]-6-苄氧基-9H-嘌呤加入反应罐中，搅拌10min，加入28.5g氢化锂，升温至58-62℃，达温后搅拌30min；控温60±3℃滴加式Ⅲ-a化合物的DMF溶液。滴加完毕后升温至116-120℃搅拌反应0.5h，取样HPLC检测，反应液中式Ⅰ-a化合物为63.92％，其他3种异构体分别为1.52％，6.91％，15.53％，反应完毕后处理。反应结束后，降温70℃，缓慢加入纯化水，减压浓缩至液体基本不流出，即加入乙酸乙酯，搅拌溶清，加入纯化水，降温至10-15℃搅拌析晶12小时以上；甩滤(固体保留)，分出有机相，有机相用10％食盐水分两次洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩至干(加入乙酸乙酯和正己烷分别浓干一遍)，浓干后加入二氯甲烷溶清，放下备用。柱层析：以硅胶干法装柱，径高比为1/5，用二氯甲烷润湿后，加入式Ⅰ-a化合物的二氯甲烷溶液(上样)，吸附后，加入6.0Kg二氯甲烷再吸附一次后，用V二氯甲烷：V甲醇＝100:1进行过柱洗脱，至过柱结束。反应和纯化后的总收率为58.5％。

实施例3

式中Ⅲ化合物的合成

向式Ⅳ化合物6-苄氧基鸟嘌呤(46.489g，192.9mmol)的无水DMF(250ml，在50℃下真空烘箱中干燥过夜)的溶液中加入氢化锂(0.772g，96.45mmol)。在室温下搅拌混合物10分钟后，将混合物在60℃加热15分钟，然后加入式中Ⅱ化合物(29.9g，96.45mmol)的无水DMF(150mL)溶液。将得到的深棕色溶液在60℃下搅拌15分钟，并在45分钟内将混合物的温度升至125℃。在125℃下反应2小时后，取样HPLC检测，反应液中目标产物式中Ⅲ化合物为51.18％，其他3种异构体分别为2.90％，5.30％，27.24％。