阅读说明：本技术 一种恩替卡韦中间体的合成方法 (Synthetic method of entecavir intermediate ) 是由 唐伟 高风明 王振宇 杨文谦 王铁林 于 2018-07-13 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种恩替卡韦中间体的合成方法。具体而言,本发明涉及使用TiCl<Sub>4</Sub>和Ti(OiPr)<Sub>4</Sub>作为Lewis酸合成式N7的化合物。(The invention relates to a method for synthesizing an entecavir intermediate. In particular, the invention relates to the use of TiCl 4 And Ti (OiPr) 4 The compound of formula N7 was synthesized as a Lewis acid.)

一种恩替卡韦中间体的合成方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种恩替卡韦中间体的合成方法。

背景技术

核苷酸类似物作为一类重要的化合物，在药物化学领域的已经得到的广泛的关注。与其相关的研究已经造就了大批具有重要意义的药物，尤其是在抗病毒药物领域。相当数量的抗艾滋病药物和抗乙肝药物都受益于在该领域的深入研究。

全世界有3.5亿～4.0亿乙型肝炎病毒(HBV)感染者，其中每年有近100 万患者死于HBV感染引起的肝硬化和肝癌。在我国有1.2亿以上HBV感染者，占世界总数的1/3以上，居世界第1位，慢性乙型肝炎(乙肝)患者3000 万例，而且这一数字目前正呈上升趋势。慢性的乙肝病毒感染到现在为止还没有能够完全治愈的方法，患者需要长期或者大多数情况下需要终生进行病毒抑制。临床指引建议治疗疗程最少为一年。目前乙肝的治疗药物中核苷类药物的市场占有率超过80％。在核苷类药物中，恩替卡韦凭借其显著的疗效和良好的抗耐药性，自2007年以来，已替代拉米夫定成为一线的抗乙肝病毒药物。恩替卡韦由美国百时美施贵宝公司研制，美国FDA于2005年3月29 日批准上市。于2005年11月15日获得国家食品药品监督管理局批准中国上市。该药物专利已经于2008年到期，但是因为其合成难度巨大，其活性成分 (API)目前市场价格高昂，生产厂家不多。

恩替卡韦的原料药因为其合成难度大，在科学界引起了广泛的关注。关于恩替卡韦的合成方法学研究也因此得到了深入发展。其中较有代表性的合成路线在沈国兵等人所著的《恩替卡韦路线图解》(中国医药工业杂志2007 年38卷10期749-752页)以及该论文所引用的文献中有了详细的介绍。

对于恩替卡韦合成过程中的关键中间体N7，目前大部分专利及生产厂商都是运用TiCl₄+Nysted的反应条件。TiCl₄作为Lewis酸的收率偏低，且TiCl₄的用量比较大，造成后处理中会产生大量的废固，后处理操作繁琐，原子利用率低，环境污染严重，不适合工业化生产。

因此，需要一种新的恩替卡韦中间体N7的合成方法。

发明内容

本发明提供了一种式N7的化合物的合成方法。本发明的制备方法固废少，产品收率较高。原子经济性好，环境友好，适合于工业化生产。

具体而言，本发明的合成方法中使用式N6的化合物为原料，使用TiCl₄和Ti(OiPr)₄作为Lewis酸，并使用Nysted试剂。

在一个实施方式中，TiCl₄与Ti(OiPr)₄的当量比为1:1-6:1，优选3.5:1-4.5:1，更优选4:1。

在一个实施方式中，TiCl₄与Ti(OiPr)₄的当量比为1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、 3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1或6:1，或介于上述数值之间的任意范围。

在一个实施方式中，本发明的合成方法在氮气保护中进行。

在一个实施方式中，本发明的合成方法在适当的反应溶剂中进行，该反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈或者二氧六环，优选二氯甲烷与四氢呋喃。

在一个实施方式中，本发明的合成方法的反应时间为1-48小时，优选1-8 小时。

在一个实施方式中，本发明的合成方法的反应温度为-78℃至25℃，优选 -78～-40℃。

在一个实施方式中，本发明的合成方法反应溶剂体积的选择为1-20V，优选1-10V。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步的说明。但应理解，这些实施例仅 仅是用于更详细具体地说明本发明，而不应理解为用于以任何形式限定本发 明。

本发明实施例中所使用的试剂和采用的方法均是本领域的常规试剂和常规方法。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作温度在室温环境下进行，所示室温是指10℃～30℃，优选 20℃～25℃；所述熔点的可允许误差在±1％；所述的收率为质量百分比。

溶剂体积的单位为V，例如2V表示2倍原料的溶剂量。

实验方法

高效液相色谱(HPLC)检测

使用Agilent 1260HPLC或者Waters 2695HPLC带PDA检测器进行检测，色谱条件如下：

实施例

以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，而非任何对本发明的限制。

以下实施例中使用的Ti(OiPr)₄购自国药集团，批号20151209；TiCl₄购自国药集团，批号20170720；Nysted试剂购自adamas公司，批号P1296447； N6化合物自制，批号LXSH-00495-085-03。

实施例1

室温下将Ti(OiPr)₄(0.2eq)缓慢滴加入TiCl₄(0.2eq)的二氯甲烷溶液(2V) 中，加毕室温搅拌反应1h(待用)；将Nysted(4.0eq)的四氢呋喃溶液加入至反应瓶中(氮气保护)，降温至-75℃，缓慢将上述待用的Ti配体混合溶液缓慢滴加入体系中，保持体系温度不高于-65℃，加毕，保温反应4h，同时将 N6(1.0eq)的溶解于四氢呋喃(2V)中，缓慢滴加入体系中，保持体系温度-65℃，加毕，氮气保护回至室温反应直至结束，垫硅藻土过滤，萃取，合并滤液，减压浓缩至干，柱层析纯化得到目标产物N7(HPLC：大于98.5％，收率：67％)。

1HNMR(400MHz,CDCl₃)：7.86(s,1H),7.41-7.31(m,20H),7.24-7.14(m,9H),6.79-6.77(d,2H),5.28(br,1H),5.09(s,1H),4.55-4.43(m,5H),3.97(s,1H),3.68(s,3H),3.52(br,1H),3.42(s,2H),2.93(br,1H),2.07-2.05(br,1H).

ESI-MS：820.4[M+H]⁺.

实施例2

室温下将Ti(OiPr)₄(0.2eq)缓慢滴加入TiCl₄(0.8eq)的二氯甲烷溶液(6V) 中，加毕室温搅拌反应2h(待用)；将Nysted(4.0eq)的四氢呋喃溶液加入至反应瓶中(氮气保护)，降温至-70℃，缓慢将上述待用的Ti配体混合溶液缓慢滴加入体系中，保持体系温度-60℃，加毕，保温反应1h，同时将N6(1.0eq) 的溶解于四氢呋喃(4V)中，缓慢滴加入体系中，保持体系温度-60℃，加毕，氮气保护回至室温反应直至结束，垫硅藻土过滤，萃取，合并滤液，减压浓缩至干，柱层析纯化得到目标产物N7(HPLC：大于98.5％，收率：90％)。

1HNMR(400MHz,CDCl₃)：7.86(s,1H),7.41-7.31(m,20H),7.24-7.14(m,9H),6.79-6.77(d,2H),5.28(br,1H),5.09(s,1H),4.55-4.43(m,5H),3.97(s,1H),3.68(s,3H),3.52(br,1H),3.42(s,2H),2.93(br,1H),2.07-2.05(br,1H).

ESI-MS：820.4[M+H]⁺.

实施例3

室温下将Ti(OiPr)₄(0.2eq)缓慢滴加入TiCl₄(1.2eq)的二氯甲烷溶液(10V) 中，加毕室温搅拌反应4h(待用)；将Nysted(4.0eq)的四氢呋喃溶液加入至反应瓶中(氮气保护)，降温至-70℃，缓慢将上述待用的Ti配体混合溶液缓慢滴加入体系中，保持体系温度-70℃，加毕，保温反应2h，同时将N6(1.0eq) 的溶解于四氢呋喃(8V)中，缓慢滴加入体系中，保持体系温度-70℃，加毕，氮气保护回至室温反应直至结束，垫硅藻土过滤，萃取，合并滤液，减压浓缩至干，柱层析纯化得到目标产物N7(HPLC：大于98.5％，收率：75％)。

1HNMR(400MHz,CDCl₃)：7.86(s,1H),7.41-7.31(m,20H),7.24-7.14(m,9H),6.79-6.77(d,2H),5.28(br,1H),5.09(s,1H),4.55-4.43(m,5H),3.97(s,1H),3.68(s,3H),3.52(br,1H),3.42(s,2H),2.93(br,1H),2.07-2.05(br,1H).

ESI-MS：820.4[M+H]⁺.

应理解，以上实施例只用于对本发明进行进一步说明，而非对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。