阅读说明：本技术 异噁唑啉衍生物用于治疗或预防家禽中的节肢动物侵袭的用途 (Use of isoxazoline derivatives for treating or preventing arthropod infestations in poultry ) 是由 A.R.赫克罗斯 H.佐勒 A.弗洛奇莱-斯戈格瑙特 B.胡格赫 于 2014-12-19 设计创作，主要内容包括：本发明涉及异噁唑啉衍生物用于治疗或预防家禽中的节肢动物侵袭的用途。特别地,本发明涉及通过经由饮用水施用式(I)的异噁唑啉化合物来治疗或预防家禽动物的节肢动物侵袭的方法和控制家禽动物的环境中的节肢动物侵袭的方法。<Image he="223" wi="251" file="100004_DEST_PATH_IMAGE001.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The present invention relates to the use of isoxazoline derivatives for the treatment or prevention of arthropod infestations in poultry. In particular, the present invention relates to methods of treating or preventing arthropod infestation of poultry animals and methods of controlling arthropod infestation in the environment of poultry animals by administering isoxazoline compounds of formula (I) via drinking water.)

异噁唑啉衍生物用于治疗或预防家禽中的节肢动物侵袭的 用途

本申请是申请号为201480068597.1，申请日为2014年12月19日，发明名称为“异噁唑啉衍生物用于治疗或预防家禽中的节肢动物侵袭的用途”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及预防或治疗家禽动物的和在它们的环境中的寄生节肢动物侵袭。

背景技术

许多寄生节肢动物侵袭家禽动物并损害和烦扰所述动物，且因此提出重大挑战（考虑到经济损失、动物福利问题和疾病传播的流行病学担忧）。

鸡螨，诸如鸡皮刺螨（Dermanyssus gallinae）（鸡红螨）、北方刺脂螨（Ornithonyssus sylviarum）（林禽刺螨）和囊形刺脂螨（Ornithonyssus bursa）（热带鸡螨）是重要的寄生虫问题，特别是在产蛋鸡的生产圈舍中。

寄生节肢动物控制和特别是鸡螨控制的常规方法包括作为喷雾、粗或固体流、薄雾、雾、粉剂和/或作为洗涤溶液应用至空的或有居住的动物圈舍和它们的环境的化学物质。其它控制措施包括给受侵袭的家禽动物撒或喷洒粉末状或液体合成有机化学物质制剂或将粉末状合成有机化学物质加入垫草或粉尘浴中。已经用在这样的化学处理中的合成有机化学物质的例子包括拟除虫菊酯、有机磷酸酯、氨基甲酸酯、多杀菌素等。

最近，由于广泛的抗性发展、以及环境和职业安全性担忧，化学处理日益受到彻查。

可替换地，无定形硅石被用作通过干燥来杀死寄生节肢动物的惰性粉剂。硅石粉末处理可以在有家禽动物存在下进行，但是需要非常强的剂量，且迫使人们在家禽圈舍中到处洒满硅石粉末。此外，已知硅石粉末会在禽类中和在人类中造成许多肺疾病。

另一个问题是，已知有些寄生节肢动物（诸如鸡螨）生存在家禽圈舍的裂纹和裂缝中，且因此在圈舍上使用已知化学处理和硅石粉末处理难以杀死。

已经描述了包括昆虫引诱剂/驱避剂、捕食性螨和疫苗在内的替代方法，但是到目前为止没有提供用于在家禽操作中广泛实现的一致或实用的解决方案。

螨问题经常重新发生在处理以后的受影响的家禽圈舍中。因此，因为有限的效力，需要频繁重新处理。重复处理对于家禽动物而言可以是应激的，且特别可能在产蛋鸡和种鸡中导致蛋产量损失。

因此，这些方法都没有满足家禽生产者的需要。

因而，在本领域中需要找到在不危害动物或人类的同时控制家禽产业中的寄生节肢动物和特别是鸡螨的问题的更佳解决方案。

发明内容

本发明提供了式(I)的异噁唑啉化合物或其盐或溶剂合物在预防或治疗家禽动物的寄生节肢动物侵袭中的用途，其中经由饮用水施用有效量的所述异噁唑啉化合物，

R¹ =卤素、CF₃、OCF₃、CN，

n =0-3的整数，优选1、2或3，

R² =C₁-C₃-卤代烷基，优选CF₃或CF₂Cl，

T =5-或6-元环，其任选地被一个或多个基团Y取代，

Y = 甲基、卤代甲基、卤素、CN、NO₂、NH₂-C=S，或两个邻近的基团Y一起形成链，特别是3或4元链；

Q = X-NR³R⁴或5-元N-杂芳基环，其任选地被一个或多个基团取代；

X =CH₂、CH(CH₃)、CH(CN)、CO、CS，

R³ =氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N,N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、

其中Z^A = 氢、卤素、氰基、卤代甲基(CF₃)；

R⁴ = 氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、氰基甲基氨基羰基甲基或卤代乙基氨基羰基乙基；

或R³和R⁴一起形成选自以下的取代基：

。

本发明也涉及一种药物组合物，其包含有效量的如在本说明书中描述的异噁唑啉化合物和药学上可接受的载体，所述药物组合物用于经由饮用水施用来预防或治疗家禽动物（poultry animals）（特别是家鸡（fowl animals），特别是产蛋鸡）的寄生节肢动物侵袭。

本发明还提供了一种控制家禽动物环境中的节肢动物的方法，其中将如在本说明书中描述的异噁唑啉化合物经由饮用水施用而施用给占据该环境的家禽动物。

具体实施方式

本发明的发明人发现，通过经由饮用水施用有效量的式(I)的异噁唑啉化合物，可以治疗或预防家禽动物（特别是产蛋鸡）的寄生节肢动物侵袭。

这样的方法的益处是：

a)这样的方法可有效地治疗动物的既存寄生节肢动物侵袭和预防动物的新寄生节肢动物侵袭并控制环境中的寄生节肢动物群体，且因此预防所述动物的再次侵袭；

b)这样的异噁唑啉化合物的破坏抗性的性能是非常有利的，即所述寄生节肢动物对这样的异噁唑啉的抑制或杀死效应是非常敏感的；

c)这样的方法比其它化合物在圈舍中的现有技术应用更方便，因为这样的方法可以在家禽动物占据圈舍时使用，例如在产蛋鸡的情况下，在产蛋期过程中，并且这样的方法不需要特殊的安全设备来施用(如例如合成有机化学物质在家禽圈舍中的圈舍应用所要求的)；

d)这样的方法比动物上的现有技术应用(例如喷雾施用或粉剂)更方便，因为它避免了劳动密集型技术且避免了家禽动物在这样的现有技术方法中的应激。此外，杀螨剂的喷雾或粉剂应用会产生关于它的施用期间动物安全性和使用者安全性的担忧；

e)这样的方法易于使用家禽饲养所可得到的水施药设备来应用，且因此不需要或仅需要微小的新设备投资；和

f)通过该方法，可能在确定的时间段内同时施用给大量动物，且因此有效地控制整个生产单元中的寄生节肢动物群体。

经由饮用水给产蛋鸡施用异噁唑啉化合物的另一个优点是，这允许调节剂量和施用方案，所以在仍然有效的同时，因为蛋中非常低浓度的异噁唑啉化合物，特别是fluralaner，故不需要丢弃蛋。蛋中这种不会招致批评的低fluralaner浓度允许使用来自已经用异噁唑啉化合物(特别是fluralaner)处理过的产蛋鸡的蛋用于人消费。

结果，与控制家禽和家禽圈舍中的寄生节肢动物的现有方法相比，施用异噁唑啉化合物的可能性会提供许多益处。

与受感染的、但是未治疗的动物相比，经由饮用水施用有效量的异噁唑啉化合物会增加蛋产量和改善蛋大小和蛋品质。它还可以改善种鸡的繁殖表现。

如已经在实施例中证实的，通过饮用水给家禽动物（诸如产蛋鸡）施用如下所述的式(I)的异噁唑啉化合物、特别是fluralaner，可以有效地控制这样的动物的寄生节肢动物侵袭，特别是红鸡螨和林禽刺螨的侵袭。

用在本发明中的异噁唑啉化合物可以由式(I)描述：

其中

R¹ =卤素、CF₃、OCF₃、CN，

n =0-3的整数，优选1、2或3，

R² =C₁-C₃-卤代烷基，优选CF₃或CF₂Cl，

T =5-或6-元环，其任选地被一个或多个基团Y取代，

Y =甲基、卤代甲基、卤素、CN、NO₂、NH₂-C=S，或两个邻近的基团Y一起形成链CH-CH=CH-CH、N-CH=CH-CH、CH-N=CH-CH、CH-CH=N-CH或CH-CH=CH-N、HC=HC-CH、CH-CH=CH、CH=CH-N、N-CH=CH；

Q = X-NR³R⁴或5-元N-杂芳基环，其任选地被一个或多个基团Z^A、Z^B Z^D取代；

X =CH₂、CH(CH₃)、CH(CN)、CO、CS，

R³ =氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N,N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、

R⁴ = 氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、氰基甲基氨基羰基甲基或卤代乙基氨基羰基乙基；或者

R³和R⁴一起形成选自以下的取代基：

。

其中Z^A = 氢、卤素、氰基、卤代甲基(CF₃)。

在一个优选实施方案中，在式(I)中，T选自

其中在T-1、T-3和T-4中，基团Y是氢、卤素、甲基、卤代甲基、乙基、卤代乙基。

在一个优选的实施方案中，在式(I)中，Q选自

其中R³、R⁴、X和Z^A如上面所定义。

用在本发明中的优选的式(I)的异噁唑啉化合物是：

用在本发明中的特别优选的异噁唑啉化合物是

用在本发明中的一种更优选的异噁唑啉化合物具有式(II),

其中

R^1a、R^1b、R^1c彼此独立地是氢、Cl或CF₃，优选地R^1a和R^1c是Cl或CF₃，且R^1b是氢，

T是

其中

Y是甲基、溴、Cl、F、CN或C(S)NH₂，且

Q如上所述。

在另一个优选的实施方案中，在式(II)中，R³是H且R⁴是-CH₂-C(O)-NH-CH₂-CF₃、-CH₂-C(O)-NH-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-CF₃或-CH₂-CF₃。

在一个优选的实施方案中，所述异噁唑啉化合物是4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-甲基-N-[(2,2,2-三氟-乙基氨甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺(CAS RN 864731-61-3 - USAN fluralaner)。

在另一个实施方案中，所述异噁唑啉化合物是(Z)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-N-[(甲氧基亚氨基)甲基]-2-甲基苯甲酰胺(CAS RN928789-76-8)。

在另一个实施方案中，所述异噁唑啉化合物是在WO2009/0080250中公开的4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-N-(硫杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺(CAS RN 1164267-94-0)。

在另一个实施方案中，所述异噁唑啉化合物是乙酮, 1-[5'-[(5S)-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]螺[氮杂环丁烷-3,1'(3'H)-异苯并呋喃]-1-基]-2-(甲基磺酰基)- (Sarolaner) (CAS RN- 1398609-39-6)。

在另一个实施方案中，所述异噁唑啉化合物是2-噻吩甲酰胺, 5-((5S)-4,5-二氢-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基)-3-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-(INN Lotilaner) (CAS RN- 1369852-71-0)。

在另一个优选的实施方案中，所述异噁唑啉化合物是在WO2007/079162-中公开的4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺(CAS RN 1093861-60-9, USAN -afoxolaner)。

在另一个实施方案中，所述异噁唑啉化合物是在WO2010/070068中公开的5-[5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-3-甲基-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]- 2-噻吩甲酰胺(CAS RN 1231754-09-8)。

异噁唑啉化合物和它们作为抗寄生虫药的用途例如描述在美国专利申请US2007/0066617和国际专利申请WO 2005/085216、WO 2007/079162、WO 2009/002809、WO2009/024541、WO 2009/003075、WO 2010/070068和WO 2010/079077中。

本发明的方法(或用途)包括使用外消旋混合物，例如，等量的如上所述的这样的异噁唑啉化合物的对映异构体。另外，本发明的方法包括与外消旋混合物相比富含式1的对映异构体的异噁唑啉化合物。还包括这样的异噁唑啉化合物的基本上纯的对映异构体。

当对映异构地富集时，一种对映异构体以比另一种更大的量存在，并且富集程度可以通过对映体过量(“ee”)的表达来定义，所述对映体过量(“ee”)定义为(2x-1)-100％，其中x是混合物中优势对映异构体的摩尔分数(例如，20％的ee对应于60:40的对映异构体比率)。优选地，用在本发明中的组合物具有至少50%对映体过量、更优选地至少75%对映体过量、仍更优选地至少90%对映体过量和最优选地至少94%对映体过量的更有活性的异构体。特别指出的是更有活性的异构体的对映异构纯的实施方案。

如上所述的异噁唑啉化合物可以包含额外的手性中心。本发明的方法包括外消旋混合物以及富集的和基本上纯的在这些额外手性中心处的立体构型。

在本说明书中对异噁唑啉化合物的提及包括可以通过常规方法生产的其对映异构体、盐和溶剂合物以及N-氧化物。

许多不同的寄生节肢动物可以导致家禽动物（特别是产蛋鸡）的侵袭。在寄生节肢动物的至少一个成员(成年寄生虫或发育/幼虫期的一个成员)连续地或暂时地存在于动物上的情况下，存在寄生节肢动物的侵袭。

寄生节肢动物通常是生活在这样的动物的皮肤和羽毛的表面上或内部的外寄生虫。根据它们的生物学生命周期，它们可以分成固定的或暂时的寄生节肢动物。

固定寄生节肢动物是在它们的宿主（即家禽动物）上度过它们的全部(成年)生命的那些。家禽、特别是家鸡的重要的固定寄生节肢动物的例子是林禽刺螨（北方刺脂螨）、吸着蚤（禽角头蚤（Echidnophaga gallinacean））、母鸡蚤（鸡角叶蚤（Ceratophyllus gallinae））、鳞腿螨（鳞足螨（Knemidokoptes mutans））和鸡虱，例如鸡体虱（Menacanthus stramineus）和鸡羽虱（鸡虱（Menopon gallinae））。

暂时寄生节肢动物以它们的宿主（即家禽动物）为食，但是不永久地生活在所述宿主上，而是在这样的宿主家禽动物的环境中度过它们的(成年)生命的大部分。家禽动物的暂时寄生节肢动物的例子是鸡蜱（波斯锐缘蜱（Argas persicus））、鸡红螨（鸡皮刺螨）、热带鸡螨（囊形刺脂螨）和臭虫（温带臭虫（Cimex lectularius））。

已知暂时寄生虫的控制是特别困难的，因为它们可以存在于家禽动物上和环境中。

本发明的发明人发现，通过经由饮用水给家禽动物施用一种或多种如上定义的异噁唑啉化合物，可以有效地控制家禽动物的固定寄生节肢动物和暂时寄生节肢动物，并且可以治疗家禽动物的既存侵袭和可以预防来自环境的对动物的再次侵袭。

此外，如上定义的异噁唑啉化合物（特别是fluralaner）的饮用水施用会有效地减少家禽动物环境中的寄生节肢动物的数目。

此外，有效地治疗或预防节肢动物侵袭的剂量的如上定义的异噁唑啉化合物（特别是fluralaner）的饮用水施用可以用在处于产蛋期的产蛋鸡中，因为不需要针对人消费丢弃来自所述动物的蛋。

在下面更详细地描述了通过根据本发明的方法和应用可以对抗的一些重要的寄生节肢动物：

螨：螨是侵袭哺乳动物和家禽动物的蛛形纲寄生虫。下面描述了商业上重要的鸡螨的例子。

常见的自由存活的家禽外寄生螨属于皮刺螨科（Dermanyssidae），且包括例如鸡螨、林禽刺螨和热带鸡螨。它们是吸血虫且可以在皮肤和羽毛上快速地奔跑。

鸡红螨(鸡皮刺螨)（也称为鸡螨、红螨或栖架螨）遍布于全球，且在温带的较热区域是特别严重的。螨仅仅为了进食而停留在宿主上，然后移动进邻近的裂纹和裂缝进行产卵。在有利的条件下，该寄生虫的生命周期可以在1周内完成，并且可以快速地建立大群体。这些螨不仅可以造成贫血，由此严重地降低产量和增加饲料转化率，而且实际地杀死禽类，特别是小鸡和抱窝母鸡或产蛋母鸡。生产中的蛋鸡可能拒绝在受侵袭的巢中产蛋。鸡红螨是一种暂时寄生节肢动物。

螨发生在组式笼和地面系统中。但是，由于对螨而言众多合适的隐匿地方的存在，该问题在地面和“富集的”笼系统（其由于动物福利担忧已经在欧洲建立）中更常见和广泛。

林禽刺螨(北方刺脂螨（Omithonyssus sylviarum）是美国的所有主要家禽生产区中最常见的和最重要的家禽固定寄生虫。它也被公认为遍布于其它国家的温带的严重害虫。这些螨吸血，且造成的疥癣可能损害外表美丽的（dressed）家禽的外观。更担心的是，该螨对来自受侵袭的笼养产蛋鸡的蛋生产的经济重要性。林禽刺螨是一种固定寄生节肢动物。

热带鸡螨(囊形刺脂螨)遍布于全世界的较热区域，且可能替代这些区域中的林禽刺螨。热带鸡螨是一种暂时寄生节肢动物。

虱：虱是禽类的常见外部寄生虫。它们属于食毛目（Mallophaga），羽虱。已经报道了来自驯化家禽的超过40个物种。鸟虱存在许多种，但是仅少数是常见的。鸡虱是例如鸡体虱(Menacanthus stramineus)和鸡羽虱(鸡虱（Menopon gallinae）)。如果这些宿主紧密接触，虱将从一个禽物种转移至另一个。虱对于成熟的禽类而言不是高致病性的，但是虱感染的小鸡可能死亡。临床证据指示，虱可能刺激神经末梢，因而干扰休息和睡眠。蚤病经常伴有较差健康诸如内部寄生、传染性疾病和营养不良、以及较差卫生的表现。这些是固定寄生节肢动物。

臭虫：臭虫是寄生节肢动物的另一个家族。半翅目（Hemiptera）中的臭虫科（Cimicidae）包括禽类的几种吸血寄生虫。这些臭虫中最广泛的是普通臭虫(温带臭虫)，其攻击人类、大多数其它哺乳动物和家禽。它在温带和亚热带气候中最盛行。家禽圈舍和鸽房可能变成被严重侵入。最重要的禽臭虫是家禽臭虫（鸡臭虫（Haematosiphon inodora））。这些是暂时寄生节肢动物。

蚤: 蚤是寄生节肢动物的另一个家族。蚤(蚤目(Siphonaptera))是处于成熟体阶段的寄生虫，但是作为幼虫是自由存活的。吸着蚤(禽角头蚤)最经常存在于美国南部。在鸡中的另一个蚤种是母鸡蚤(鸡角叶蚤)。刺激和失血可以严重地损害家禽，特别是在其中可能发生死亡的低龄禽类。在更老的禽类中的产量下降。这些是固定寄生节肢动物。

技术人员会明白，寄生节肢动物的群体可以由一个或超过一个(寄生)节肢动物物种构成。这些寄生节肢动物可以是暂时或固定寄生虫物种，或它可以是暂时和固定寄生虫(例如鸡皮刺螨和北方刺脂螨)的混合侵袭。

通过经由饮用水施用来施用有效量的在本申请中描述的异噁唑啉化合物，可以治疗或预防这样的寄生节肢动物(寄生虫)对家禽动物（特别是家鸡，特别是产蛋鸡）的侵袭。

“家禽动物”是为了产蛋或产肉而饲养的禽类动物，诸如家鸡、鸭、鹅、火鸡、雉鸡等。“家鸡”是鸡(家鸡(Gallus gallus domesticus))。

术语“产蛋鸡”或“蛋鸡”是主要为产蛋而饲养的成年母鸡(家鸡)的普通术语。这样的蛋通常用于作为人食品来消费。本申请中的术语“产蛋鸡”包括为了生产将来用于孵化产蛋鸡的蛋而饲养的种鸡。

“替代鸡”（也被称作生长鸡或小母鸡）是12-17周龄的母鸡动物。术语“替代”是指，它们将替代注定要在产蛋鸡的产蛋周期的末尾除去的更老的产蛋鸡。

“肉鸡”是为了产肉而专门繁殖和饲养的鸡类驯化家禽。

“治疗”（“treating”或“treat”或“treatment”）是指，将化合物或组合物应用或施用给具有寄生虫侵袭的动物以根除所述寄生虫或减少侵袭所述动物的寄生虫的数目。

效果可以是例如杀卵的、杀幼虫的和/或杀成虫的或它们的组合。所述效果可以如下显现它自身：直接地，即立即或在已经逝去一段时间以后杀死寄生虫，例如当蜕皮发生时，或通过破坏它们的卵；或间接地，例如降低产卵数量和/或孵化率。

“预防”（“Prophylaxis”或“prevention”）是指，如下阻止具有寄生虫的动物的新侵袭：在宿主的侵袭之前杀死成年寄生虫和能够侵袭宿主的任何发育/幼虫期，或者当寄生虫侵袭已经用如前所述的异噁唑啉化合物治疗过的动物时杀死或抑制所述寄生虫，或者阻止寄生虫的后代的产生，例如降低产卵数量和/或孵化率。

“有效量”是治疗或预防动物的寄生节肢动物侵袭（即减轻或减少动物上的寄生虫数目和/或完全地或部分地抑制动物上的寄生虫感染的发展）所需的如上所述的异噁唑啉化合物的量或数量。

通过在经由饮用水将如上所述的异噁唑啉化合物施用给这样的动物之前和之后观察或检测动物上的寄生虫数目而容易地确定该量，例如在第一次施用以后寄生虫计数减少了5%至约100%，优选地减少了超过50%、超过70%、超过90%、超过95%、超过99%。

影响有效量的因素可以包括，例如，要治疗的寄生虫物种和寄生虫的发育阶段，受侵袭的动物的类型(例如物种和品种)、年龄、大小、性别、饮食、活动和状况；环境条件(温度、湿度)，药理学考虑，诸如施用的具体异噁唑啉化合物的活性、效力、药代动力学和毒理学特性；以及所述异噁唑啉化合物是否作为活性成分的组合的一部分来施用。因而，根据本发明的化合物的优选量可以变化。

已经发现，可以将有效量的如上所述的异噁唑啉化合物施用给产蛋鸡，所述有效量能够有效地对抗寄生节肢动物，并同时不需要因为残留而丢弃蛋。

在一个实施方案中，将异噁唑啉化合物（特别是fluralaner）的这样的有效量分成两个间隔7或14天施用的剂量。优选地，所述分次剂量(它们中的每一个含有例如常规剂量的50%)间隔7天施用，例如2次0.5 mg/kg体重的异噁唑啉化合物(例如fluralaner)的剂量。

在一个实施方案中，使用在本申请中描述的剂量方案，将如上所述的异噁唑啉化合物经由饮用水施用来施用以治疗或预防家鸡上的螨侵袭。商业上重要的螨侵袭是皮刺螨属种（Dermanyssus sp.）（例如鸡皮刺螨）和/或禽刺螨属种（Ornithonyssus sp.）螨的侵袭。优选的是治疗或预防鸡皮刺螨侵袭。另一个优选的实施方案是治疗或预防北方刺脂螨侵袭。

用于治疗或预防寄生节肢动物侵袭的如上所述的异噁唑啉化合物的有效量通常大于约0.01 mg/kg (即，毫克的根据本发明的化合物/千克治疗的动物体重)。

在某些实施方案中，所述有效量是约0.01至约50 mg/kg、约0.05至约20 mg/kg、约0.1-10 mg/kg或约0.15-5 mg/kg体重，特别是0.2-2 mg/kg体重。

在某些实施方案中，所述有效量是约0.5至约1.5 mg/kg、约0.75至约1 mg/kg。

在根据本发明的方法中，经由饮用水施用所述异噁唑啉化合物。对于“经由饮用水的施用”，将有效量的如上所述的异噁唑啉化合物掺入饮用水中，所述饮用水被提供给被寄生节肢动物侵袭的动物(其需要治疗)或提供给没有被侵袭、但是处于被寄生节肢动物侵袭的风险中的动物(寄生节肢动物的预防)。优选地，将如上定义的异噁唑啉化合物施用给包含被寄生节肢动物侵袭的家禽动物的群体。

通过将有效量的如上所述的异噁唑啉化合物掺入供给动物的饮用水中，形成“含药饮用水”。通过家禽圈舍中的平常饮用水系统施用这样的含药饮用水。

通过将如下所述的(浓缩的)药物组合物加入饮用水中(或与饮用水混合)来形成含药饮用水，所述药物组合物溶解在饮用水中、可与饮用水混溶或产生异噁唑啉化合物在饮用水中的混悬液。

含药水中的异噁唑啉化合物需要在治疗期(如下面所定义)中均匀地分配，并允许将有效且准确量的化合物施用给所有可获得这样的含药水的动物。优选地，同时治疗在单元（例如家禽圈舍）中的所有动物，即某个生产单元中的所有家禽动物都可得到含药水。

因此，本发明也涉及一种药物组合物，其包含有效量的如上所述的异噁唑啉化合物和药学上可接受的载体，所述药物组合物用于预防或治疗产蛋鸡的寄生节肢动物侵袭，所述产蛋鸡生产用于人消费的蛋。这样的药物组合物也被称作“浓缩药物组合物”或称作“浓缩溶液”或“浓缩混悬液”。

如上公开的异噁唑啉化合物通常以约0.1 mg/ml至约500 mg/ml的量存在于这样的浓缩药物组合物中。根据本发明的一种优选药物组合物是浓缩溶液。这样的浓缩溶液包含1.5 mg/ml至100 mg/ml的异噁唑啉化合物，特别是fluralaner。

异噁唑啉化合物（特别是fluralaner）的合适浓缩溶液的一个例子是包含异噁唑啉化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，所述载体包含二乙二醇单乙基醚和聚山梨酯表面活性剂。

用在本发明中的一种替代性浓缩药物组合物包含浓缩混悬液（特别是浓缩水性混悬液）形式的如上所述的异噁唑啉化合物。这样的浓缩混悬液包含100 mg/ml至500 mg/ml的异噁唑啉化合物，特别是fluralaner。

在一个实施方案中，这样的浓缩混悬液是湿法研磨的异噁唑啉化合物（特别是fluralaner）颗粒在包含聚山梨酯表面活性剂的组合物中的水性混悬液。另外，这样的水性混悬液组合物可以包含防腐剂（诸如苯甲醇）和消泡剂（诸如西甲硅油）。

这样的药物组合物可以通过本领域已知的方法来制备。这些方法包括，例如，多个已知的混合、溶解和乳化过程。

为了制备含药饮用水，在第一步中制备作为(胶束)溶液或作为混悬液的浓缩药物组合物，其包含如上所述的异噁唑啉化合物和药学上可接受的载体。然后将这样的浓缩药物组合物用水稀释(在一个或多个步骤中)以形成含药饮用水。

如下生产含药水：稀释一定量(体积)的(浓缩的)包含如上所述的异噁唑啉化合物的药物组合物，所述异噁唑啉化合物的剂量会提供(在稀释后)对于用一定体积的饮用水治疗的所有动物而言的有效量，所述体积对应于在治疗期中在较大程度上被这样的动物消费的体积。

然后将这样的含药饮用水通过饮用水系统提供给动物用于消费。这样的用于商业饲养所的饮用水系统可以是桶、管道、盘管、围栏饮水器和杯子和/或橡皮头的复杂系统。一个普通围栏（average stable）可以含有数百米的管道，所述管道具有许多盘管和数百个单独的杯子和/或橡皮头。

平常实践是确保动物在有限的时间段(治疗期)（通常小于24小时，例如4-5小时至8小时）内仅可得到含药饮用水作为唯一饮用水源，目的是确保每只动物在该时间内消费有效量的如上所述的异噁唑啉化合物。

可以使含药饮用水在治疗期中可被单个动物得到；或同时被一组动物或单个围栏(圈舍)或饲养场中的所有动物得到。

借助于在中央水桶或单独的药物和贮存桶中用饮用水混合和稀释如上所述的浓缩药物组合物以形成供给动物用于消费的含药饮用水的方式，可以通过选择的饮用水系统递送如上所述的异噁唑啉化合物。

可替换地，使用剂量分配器或计量泵系统或比例器给药系统，将如上所述的浓缩药物组合物连续地注射进用于饮用水分配的高或低压环系统中。

计量泵系统依赖于以1-5%的典型稀释度将测量的量的浓缩组合物递送进水管中的泵。在计量泵系统内，可以使用电子计量泵系统诸如来自Buerkert的KONTI-DOS或机械计量泵诸如DOSATRON^®水力计量泵、DOSMATIC^®水驱动的比例用药器。

现场安装的种类也涉及供水系统本身：具有不同管材料(例如PVC、镀锌铁)的不同长度的盲端或闭环系统和适合于目标动物的饮水器诸如铃式饮水器、橡皮头。

含药饮用水中的异噁唑啉化合物浓度取决于有效量、治疗的动物的总体重、动物水消耗和治疗期。

用药器使用例如10 ml浓缩组合物并以约1:200比率用水进一步稀释以得到含药饮用水，其具有0.001至约1 mg/ml、特别是约0.05至约0.2 mg/ml的浓度的异噁唑啉化合物例如fluralaner。在一个实施方案中，所述含药水具有0.002至0.02 mg/ml的异噁唑啉化合物浓度。

在一个具体实施方案中，对于具体的异噁唑啉化合物fluralaner，计算浓度以提供在约0.5 mg至约2 mg fluralaner /千克体重/天范围内的按照正在治疗的家禽动物的体重(BW)的fluralaner的有效量，所述量存在于在2至24小时治疗期、优选4-5至8小时内被正在治疗的家禽动物正常消费的饮用水体积内。

有效量的如上所述的异噁唑啉化合物的单次施用可以足以治疗寄生虫侵袭。但是，可以使用多次剂量的异噁唑啉化合物。一个使如上所述的含药水可被家禽动物得到的阶段(持续时间通常多达一天)是经由饮用水的单次施用。

饮用水施用的治疗频率取决于被治疗或预防的寄生虫(和它的生物学生命周期，其可能取决于家禽圈舍中的环境条件，例如温度)和被治疗的宿主家禽动物的生产周期。

结果，在家禽动物的一个生产周期中经由饮用水施用将如上所述的异噁唑啉化合物（特别是fluralaner）施用至少一次或超过一次，即2次或3次。在产蛋鸡的情况下，这是产蛋期。在其它家禽动物的情况下，生产周期是一组家禽动物保留在家禽圈舍中的阶段(例如在肉鸡的情况下，育肥期)。优选的是每个产蛋期两次的施用频率。产蛋期的持续时间会变化，但是通常是在一年至两年之间。

特别优选的是在产蛋鸡的16-72周龄之间经由饮用水施用2次。

优选的是间隔大约7天或14天施用两剂如上所述的异噁唑啉化合物(取决于寄生虫生命周期和宿主动物的生产周期)。特别优选的是间隔7天施用有效量的异噁唑啉化合物。在一个优选的实施方案中，将1 mg fluralaner /千克体重分成2次间隔7天经由饮用水施用的0.5 mg/kg施用。

通过该间隔大约7或14天施用的施用方案，可以实现针对寄生节肢动物的效力的较长持续时间，因为通过这样的施用可以达到寄生虫的不同生命周期阶段。

具体的时间间隔可以在不同的寄生节肢动物之间变化，且可以取决于影响寄生虫生命周期的环境条件。

凭借第二剂的施用，可以到达寄生虫，其从不敏感或困难发育成(遵循寄生虫的生命周期)寄生虫阶段，例如其在该阶段中从寄生虫的幼龄阶段(诸如卵、若虫或蛹)成熟。

通过这样的施用方案，可以使寄生虫群体显著减少至这样的水平：其在该生产周期中或甚至超过一个生产周期中仅造成对动物的微小损伤和微小生产损失。这样的施用方案的一个具体益处是，可以施用低剂量的异噁唑啉化合物，使得蛋中的残留可以通过这样的施用方案最小化，同时维持寄生节肢动物的有效控制。

本发明的另一个方面是一种控制家禽动物（特别是家鸡）的环境中的有害节肢动物的方法，其中将如上所述的异噁唑啉化合物经由饮用水施用给占据该环境的家禽动物（特别是家鸡，特别是产蛋鸡）。

“占据该环境的”的家禽动物是指这样的动物：其永久地或暂时地圈养在这样的环境中，在有限的时间内(暂时地，诸如对于自由散养的母鸡而言，围栏)或永久地(诸如对于肉鸡而言，家禽圈舍)可接近这样的环境。

在这种在家禽动物的环境中控制(寄生)节肢动物的(非医学)方法的背景下，有效量是如上所述的异噁唑啉化合物的这样的量：其能够减少动物的环境（例如家禽圈舍或围栏）中的节肢动物数目和/或抑制节肢动物的发展(成为显著减少的群体)。通过在家禽动物的环境中在暴露的地方使用特殊陷阱，可以监测这样的节肢动物数目的减少。

通过在经由饮用水将异噁唑啉化合物施用给一只或多只占据这样的环境的动物之前和之后观察或检测动物的环境中的寄生虫数目(例如通过陷阱)而容易地确定该量，例如节肢动物数目减少了5%至100%，特别是超过50%、超过75%、超过90%。优选地，环境中的节肢动物数目减少至这样的水平：其不允许在生产周期中建立群体，所述群体导致占据这样的环境的家禽动物群体的生产损失(蛋产量或肉产量或动物死亡数等)。

通过这样的方法可以控制的寄生节肢动物可以是存在于动物环境中的如上所述的固定寄生节肢动物的阶段或暂时寄生节肢动物的阶段。

寄生节肢动物的阶段可以是技术人员已知的生命周期的所有阶段，即幼龄发育/幼虫期和成熟体阶段。

在一个实施方案中，控制存在于家禽动物（特别是家鸡，优选产蛋鸡）的环境中的如上所述的寄生节肢动物的阶段。

在一个实施方案中，这样的节肢动物是家鸡的寄生节肢动物。

经由饮用水施用而施用的有效量的异噁唑啉化合物可用于控制育种和产蛋家禽动物和其它类型的家禽（将其饲养超过大约8周的时段的生产周期）的环境中的节肢动物，特别是如果这样的动物在商业规模饲养的话，例如，产蛋鸡、饲养的小母鸡或替代鸡、蛋种鸡和肉用的饲养的小母鸡和种鸡。

一般而言，这样的方法也可以用在其它类型的家禽动物中，例如火鸡、鹅、鸭、鸽子、鹌鹑或雉鸡。

在一个优选的实施方案中，这样的寄生节肢动物是皮刺螨属种螨和/或禽刺螨属种螨，优选地是鸡皮刺螨。

该方法也涉及控制家禽动物（特别是家鸡、鸡，和尤其是产蛋鸡和肉鸡）的环境中的节肢动物，所述节肢动物通常不直接侵袭动物，而是给动物提供危害。

在一个实施方案中，提供了一种通过给家禽动物施用如上所述的异噁唑啉化合物来控制拟步虫的方法，所述家禽动物占据在其中存在拟步虫的环境。拟步虫(Alphitobius diaperinus)是在家禽设施的垫草中最常遇到的甲虫。由于它在黄昏时的最高活性，它也称为黑暗或夜晚甲虫。

拟步虫如下影响禽类和家禽生产者：降低性能和生产，增加疾病潜力和传播，和由于设备破坏增加建筑和能量成本。拟步虫是家禽圈舍中的普遍昆虫。

甲虫生活在垫草中，在此处它们以掉出的家禽饲料、粪便和死亡的或垂死的禽类为食。甲虫可以遍布于家禽圈舍中；卵、幼虫、蛹和成虫是在垫草和土壤中。用任何单一方案难以控制，因为甲虫使用许多小生境。

在一个实施方案中，在肉鸡或产蛋鸡的环境中控制节肢动物，特别是拟步虫。对于这样的控制，可能使用如上所述的异噁唑啉的喷雾施用替代饮用水施用或与饮用水施用相结合。

在这样的控制家禽环境中的(寄生)节肢动物的方法中，一般而言，可以使用在本说明书前面描述的用于预防和治疗寄生节肢动物的相同异噁唑啉化合物、施用方案、含药饮用水和药物组合物。

本发明的另一个方面是控制如上定义的暂时寄生节肢动物或家禽动物的环境中的节肢动物的方法，所述方法包括下述步骤：

1. 如下评价在家禽圈舍中的暂时寄生节肢动物(例如鸡皮刺螨)的数目：将陷阱放入被这样的暂时寄生虫偏好的家禽动物的环境中的地方，并评价被捕获在这样的陷阱中的寄生虫的数量。

2. 基于生产周期的持续时间和来自陷阱的暂时寄生虫的数目和环境条件(例如温度)，确定占据这样的家禽圈舍的家禽动物在生产周期中的“预期寄生虫压力”。

3. 确定在每个生产周期中控制寄生节肢动物群体以达到不会在家禽动物中造成生产损失的水平所需的治疗的次数。所述治疗由如上所述的异噁唑啉化合物（特别是fluralaner）间隔7天的2次饮用水施用组成。

4. 通过如在步骤1)中所述评价节肢动物的数目，测量治疗的成功。

5. 如果节肢动物的数目超过某个阈值，则调整治疗计划。

实施例

实施例1

研究了经由含药饮用水口服地施用的fluralaner用于控制人工诱导的产蛋鸡的鸡红螨侵袭(鸡皮刺螨)的效力。组A - D (n=6)用2、1和0.5 mg fluralaner/kg体重（一次）或1mg fluralaner/kg体重（分次剂量）(0.5 mg/kg体重，分成2次)的剂量治疗。

材料和方法：

在施用前3天测量各自的饮用水消耗以计算平均每日水消耗。通过如在下表中所示稀释fluralaner溶液(10 mg/mL)至计算的fluralaner浓度，制备含药水。

在D0天(组D另外在D7天)，在组A-D中的母鸡经由含药饮用水接受fluralaner。组E随意接受不含药饮用水。

基于在治疗前一天(D-1、D6)得到的每个治疗组的平均体重计算要施用的剂量。将fluralaner储备溶液在饮用水中稀释以制备准备用于消耗的含药水。

制备含药饮用水，从而根据下述定量施用方案施用fluralaner：

在D0天(组D还在D7天)每组提供的含药水的体积是预先在各个组中测量的计算的平均每日水摄入量的大约50%，以便确保整个剂量的消耗。

一旦所有含药水被消耗，其它50%体积的平均每日水摄入量在相同饮水器中作为自来水供给。

在第1天、第5天、第8天、第12天、第15天、第19天和第22天，将每组6只母鸡中的4只用大约200个有活力的鸡皮刺螨(在侵袭前饥饿7天的未饲喂的若虫和成虫)侵袭。

从每只受侵袭的母鸡，收集大约25个充盈的螨并温育大约24小时。使用双目肉眼计数死亡的、受伤的和/或活的螨。

如果确定没有活动或螨以背卧位躺着，则将螨归类为死亡。如果它们的活动共济失调，则将螨归类为受伤。

相对于未治疗的阴性对照组计算每个治疗组的螨死亡率和螨抑制百分比。

结果：

Fluralaner在母鸡中被良好地耐受。

在经由饮用水口服地接受fluralaner的母鸡的侵袭以后大约24小时评估的红螨(鸡皮刺螨)的%死亡率和%抑制在表1和2中给出。对于所有施用的剂量，证实了快速的起效。

表1：侵袭以后24小时评估的鸡皮刺螨的%死亡率

表2: 侵袭以后24小时评估的鸡皮刺螨的%抑制

在每个评估时间点，从未治疗的对照组观察到的螨是有活力的且表现出它们的正常行为。