阅读说明：本技术 一种稠环类化合物及其制备方法和用途 (Condensed ring compound and preparation method and application thereof ) 是由 安林坤 张晓茹 王浩文 唐文林 胡德玄 张宇 于 2018-07-25 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种稠环类化合物及其制备方法和用途。本发明的化合物如式(I)所示的化合物或如式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯或药学上可接受的盐或前药。本发明的化合物可用于预防或治疗癌症或其他相关增殖性疾病。<Image he="487" wi="534" file="DDA0001742805100000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention provides a condensed ring compound and a preparation method and application thereof. The compound of the invention is a compound shown as a formula (I) or a stereoisomer, a geometric isomer, a tautomer, a nitrogen oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, an ester or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug of the compound shown as the formula (I). The compounds of the invention are useful in the prevention or treatment of cancer or other related proliferative diseases.)

一种稠环类化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一类稠环化合物、组合物及其制备方法和用途。

背景技术

人DNA拓扑异构酶，包括DNA拓扑异构酶1(topoisomerase 1,Top1)和拓扑异构酶2(topoisomerase 2,Top2)，广泛存在于人体细胞中，参与许多重要的细胞过程，例如DNA的复制、转录和染色质重塑等。基于其在DNA复制中的重要作用，DNA拓扑异构酶已经成为癌症治疗的重要靶点。DNA拓扑异构酶抑制剂，例如拓扑替康和伊立替康等喜树碱类Top1抑制剂、依托泊苷和多柔比星等Top2抑制剂，能够稳定酶-DNA断裂复合物，从而阻止DNA的复制，导致DNA损伤，杀死肿瘤细胞(Pommier Y.Nat.Rev.Cancer 2006,6,789；NitissJ.L.Nat.Rev.Cancer 2009,9,388；Pommier Y.et al.Chem.Biol.2010,17,421)。

近年来发现，酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1(tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1,TDP1)可以修复由DNA拓扑异构酶介导的DNA损伤，包括由DNA拓扑异构酶抑制剂、烷化试剂等化疗试剂引起的DNA损伤，从而降低肿瘤细胞中DNA损伤水平，使得肿瘤细胞对这些化疗药物耐受。研究发现，TDP1在多种肿瘤细胞或组织中高表达，如肺癌、横纹肌肉瘤、甲状腺癌、乳腺癌、肝癌、子宫内膜癌和卵巢癌等。在高表达TDP1的非小细胞肺癌组织中，TDP1活性与肿瘤的体积呈正相关。

因此，TDP1可作为潜在的肿瘤治疗靶点，其抑制剂可作为肿瘤治疗药物或具有增强化疗药物或放疗措施的功效(Dexheimer T.S.et al.Anti-CancerAgent.Med.Chem.2008,8,381；Pommier Y.et al.DNA Repair 2014,19,114)。

发明内容

定义和一般术语

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。

本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。

像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。

一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。

术语“未取代的”，表示指定基团不带有取代基。

术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被……所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代。本发明所述的取代基包括，但不限于D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、N₃、CN、NO₂、OH、SH、NH₂、羧基、醛基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、碳环基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，等等。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C_1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。

在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有3-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。

烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH₃)，乙基(Et、-CH₂CH₃)，正丙基(n-Pr、-CH₂CH₂CH₃)，异丙基(i-Pr、-CH(CH₃)₂)，正丁基(n-Bu、-CH₂CH₂CH₂CH₃)，异丁基(i-Bu、-CH₂CH(CH₃)₂)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH₃)CH₂CH₃)，叔丁基(t-Bu、-C(CH₃)₃)，正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，正己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)，3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))，2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)，3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)，正庚基，正辛基，等等。

术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH₂-)，亚乙基(-CH₂CH₂-)，亚异丙基(-CH(CH₃)CH₂-)，亚丙基(-(CH₂)₃-)，亚丁基(-(CH₂)₄-)等等。

术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH₃)，乙氧基(EtO、-OCH₂CH₃)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH₂CH₂CH₃)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH₃)₂)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH₂CH₂CH₂CH₃)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH₂CH(CH₃)₂)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH₃)CH₂CH₃)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH₃)₃)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊氧基(-OCH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊氧基(-OCH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，等等。

术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代；所述烷基具有本发明所描述的含义。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C_1-6烷基连接到氮原子上形成的的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C_1-3的较低级的烷基连接到氮原子上形成的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等等。

术语“卤代烷基”，“卤代烷氧基”或“卤代烷基氨基”表示烷基，烷氧基或烷基氨基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基，烷氧基或烷基氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基氨基等。

术语“羟基烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基等。

术语“烷氧基烷基”表示烷氧基基团通过烷基与分子其余部分相连，其中烷氧基和烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于，甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基等。

术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环的烃基基团。在一实施方案中，环烷基包含7-12个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“碳环”或“碳环基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环的烃基基团。碳双环基包括螺碳双环基和稠合碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。在一实施方案中，碳环基包含3-10个碳原子；在一实施方案中，碳环基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，碳环基包含3-6个碳原子。碳环基基团的实例进一步包括，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。所述碳环基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的非芳香性的单价或多价单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子；杂环基包括螺杂环基和稠合杂环基。其中，在一些实施方案中，杂环基的3-12个环原子中含有2-9个碳原子；在又一些实施方案中，杂环基的3-12个环原子中含有2-8个碳原子；在又一些实施方案中，杂环基的3-12个环原子中含有2-6个碳原子；在又一些实施方案中，杂环基的3-12个环原子中含有2-5个碳原子。除非另外说明，杂环基可以通过碳原子与分子中其他基团连接，也可以通过氮原子与分子中其他基团连接，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂

基、二氮杂

基、硫氮杂

基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH₂-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环基，而十氢萘基是10个原子组成的碳环基基团。

在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。

术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。

术语“卤素”或“卤原子”是指氟原子(F)、氯原子(Cl)、溴原子(Br)或碘原子(I)。

术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环或三环的全碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。在一实施方案中，芳基为由6-10个环原子组成的，且其中至少含有一个芳香环的碳环体系。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“芳氧基”或“芳基氧基”是指任选取代的芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中芳基基团具有如本发明所述的含义。芳氧基的实例包括，但不限于，苯氧基，卤代苯氧基，氰基取代的苯氧基，羟基取代的苯氧基，等等。

术语“芳基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个芳基基团所取代；其中烷氧基基团和芳基基团具有如本发明所述的含义。芳基烷氧基的实例包括，但不限于，苄氧基，氟代苄氧基，氯代苄氧基，氰基取代的苄氧基，甲磺酰基取代的苄氧基，苯基乙氧基，等等。

术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子的单环、双环或三环，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个杂原子，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。其中，在一些实施方案中，杂芳基的5-12个环原子中含有1-9个碳原子；在又一些实施方案中，杂芳基的5-12个环原子中含有1-7个碳原子；在又一些实施方案中，杂芳基的5-12个环原子中含有1-5个碳原子；所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，杂芳基为包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5-10个环原子组成的杂芳基；在另一实施方案中，杂芳基为包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5-6个环原子组成的杂芳基。

杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基)、噁***基(如1,2,3,4-噁***基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、异噻唑基、2-噻二唑基(如1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基)、噻***基(如1,2,3,4-噻***基)、四唑基(如2H-1,2,3,4-四唑基、1H-1,2,3,4-四唑基)、***基(如2H-1,2,3-***基、1H-1,2,4-***基、4H-1,2,4-***基)、2-噻吩基、3-噻吩基、1H-吡唑基(如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基)、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、2-吡嗪基、三嗪基(如1,3,5-三嗪)、四嗪基(如1,2,4,5-四嗪、1,2,3,5-四嗪)；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基，等等。

术语“Ts”指“对甲苯磺酰基”；术语“Bn”指“苄基”。

像本发明所描述的，一个连接键连接到环体系上(如式d所示)代表连接键可以在环体系上任何可连接的位置与分子其余部分相连。式d代表环上任何可能连接的位置均可与分子其余部分相连，如式d1～式d5所示。

术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH₂CH₂SO₂Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N⁺(C_1-4烷基)₄的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

如本发明所使用的术语“组合物”是指包含规定量的规定成分的产物，以及规定量的规定成分的组合所直接或间接地产生的任何产物。与药物组合物相关的这种术语的含义包括包含活性成分(单个或者多个)和组成载体的惰性成分(单个或者多个)的产物，以及由任何两种或多种成分混合、复合或聚集，或者由一种或多种成分分解，或者由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而直接或间接产生的任何产物。因此，本发明药物组合物包括通过将本发明化合物与可药用载体混合而制备的任何组合物。

术语“癌症”和“癌的”是指或描述患者中通常以失控的细胞生长为特征的生理学病症。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病，或恶性淋巴增殖性疾病(lymphoid malignancies)。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌和肺鳞状癌)、腹膜癌、肝细胞癌(hepatocellular cancer)、胃癌(gastricor stomach cancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、恶性胶质瘤、***、卵巢癌、肝癌(livercancer)、膀胱癌、肝细胞瘤(hepatoma)、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌(kidney or renal cancer)、***癌、外阴癌、甲状腺癌、肝脏癌(hepatic carcinoma)、***癌、***癌以及头颈癌。

本发明化合物的描述

本发明提供了一类具有Top1和/或TDP1抑制活性的化合物，单独用药或与能诱发DNA损伤的化疗药物联合用药，用于预防或治疗癌症和相关增殖性疾病，比如胶质瘤、急性骨髓性白血病、急性髓性白血病、骨髓增生异常肿瘤、肉瘤、慢性骨髓白血病、非霍奇金淋巴瘤、星形细胞瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、***、直肠癌、卵巢癌、胆管癌、软骨肉瘤或结肠癌等；本发明化合物能够很好地抑制Top1或者TDP1，或者同时抑制Top1和TDP1，同时具有优良的理化性质以及药代动力学性质。

本发明也提供了这些化合物的制备方法和包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物或组合物治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的方法。

一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物或如式(I)所示化合物的立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，

其中，Q、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰具有本发明所述的含义。

在一些实施方案中，Q为-C(＝O)-NR^a-、-CR^xR^y-NR^a-或-CR^b＝N-；其中，R^a、R^x、R^y和R^b具有本发明所述的含义。

在一些实施方案中，各R^a独立地为-L¹-G¹或-L¹-L²-G²；其中，L¹、L²、G¹和G²具有本发明所述的含义。

在一些实施方案中，L¹为C_1-6亚烷基，所述的C_1-6亚烷基可任选地被选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-COOH、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基所取代。

在一些实施方案中，G¹为-NR^cR^d、C_3-8碳环基、C_6-10芳基、3-12元杂环基或5-10元杂芳基；G¹可任选地被1、2、3或4个R¹¹所取代；其中，R^c、R^d和R¹¹具有本发明所述的含义。

在一些实施方案中，R^c为氢、氘、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-C(＝O)-C_1-6烷基、-S(O)₂-C_1-6烷基、C_3-8碳环基或3-12元杂环基。

在一些实施方案中，R^d为氢、氘、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-C(＝O)-C_1-6烷基、-S(O)₂-C_1-6烷基、C_3-8碳环基或3-12元杂环基。

在一些实施方案中，各R¹¹独立地为氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氨基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-8碳环基、-(CH₂)_1-4-C_3-8碳环基、3-12元杂环基、-(CH₂)_1-4-3-12元杂环基、C_6-10芳基、-(CH₂)_1-4-C_6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH₂)_1-4-5-10元杂芳基、-NHC(＝O)-C_1-6烷基、-NHC(＝O)-3-12元杂环基、-NHC(＝O)-C_3-8碳环基、-C(＝O)-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-C(＝O)-C_1-6烷基、-C(＝O)-C_1-6烷氧基、-C_1-6亚烷基-C(＝O)-C_1-6烷氧基或-C_1-6亚烷基-C(＝O)-3-12元杂环基；各R¹¹任选地被选自氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、甲氧基和三氟甲基的基团所取代。

在一些实施方案中，L²为-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-NH-、-S(O)_t-、-S(O)₂-O-或-S(O)₂-NH-；其中，t具有本发明所述的含义。

在一些实施方案中，G²为氢、氘、羟基、氨基、C_2-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氨基、C_3-8碳环基、3-8元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基；所述C_2-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氨基、C_3-8碳环基、3-8元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基可任选地被1、2或3个R¹²所取代；其中，R¹²具有本发明所述的含义。

在一些实施方案中，各R¹²独立地为氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氨基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-6碳环基、3-6元杂环基、C_6-10芳基或5-6元杂芳基。

在一些实施方案中，R^x为氢、氘、氟、氯、溴、碘、、羟基、氨基、硝基、氰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基或C_1-3卤代烷氧基。

在一些实施方案中，R^y为氢、氘、氟、氯、溴、碘、、羟基、氨基、硝基、氰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基或C_1-3卤代烷氧基。

在一些实施方案中，R^b为-L^x-L^y-E；其中，L^x、L^y和E具有本发明所述的含义。

在一些实施方案中，L^x为-NR^j-、-O-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-NH-、-S(O)₂-、-S(O)₂-O-或-S(O)₂-NH-；其中，R^j具有本发明所述的含义。

在一些实施方案中，R^j为氢、氘、甲基、C_1-3卤代烷基或C_1-3羟基烷基。

在一些实施方案中，L^y为C_1-6亚烷基，所述的C_1-6亚烷基可任选地被选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、、羟基、氨基、硝基、氰基、-COOH、C_1-3烷氧基的取代基所取代；或所述的C_1-6亚烷基中1-3个亚甲基任选地被选自-O-、-NH-、-C(＝O)-和-S(O)_t-的基团所替代。

在一些实施方案中，E为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基、-NR^kR^q、C_3-8碳环基、3-8元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基、-NR^kR^q、C_3-8碳环基、3-8元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基可任选地被1、2、3、4或5个选自氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-OR^e、-NR^fR^g、-S(O)₂R^e、-NR^eS(O)₂R^e、-S(O)₂NR^fR^g、-C(＝O)OR^e、-OC(＝O)OR^e、-OC(＝O)R^e、-C(＝O)NR^fR^g、-NR^eC(＝O)R^e、-NR^eC(＝O)OR^e、-OC(＝O)NR^fR^g、-NR^eC(＝O)NR^fR^g、-C(＝O)R^e、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-6碳环基、3-6元杂环基、C_6-10芳基、5-6元杂芳基、-NHC(＝O)-C_1-6烷基、-NHC(＝O)-3-6元杂环基、-NHC(＝O)-C_3-6碳环基、-C(＝O)-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-C(＝O)-C_1-6烷基、-C(＝O)-C_1-6烷氧基、-C_1-6亚烷基-C(＝O)-C_1-6烷氧基和-C_1-6亚烷基-C(＝O)-3-6元杂环基的基团所取代；其中，R^k、R^q、R^e、R^f和R^g具有本发明所述的含义。

在一些实施方案中，各R^k独立地为氢、氘、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6氨基烷基、-C(＝O)-C_1-6烷基、-S(O)_t-C_1-6烷基、C_3-6碳环基或3-6元杂环基。

在一些实施方案中，各R^q独立地为氢、氘、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6氨基烷基、-C(＝O)-C_1-6烷基、-S(O)_t-C_1-6烷基、C_3-6碳环基或3-6元杂环基。

在一些实施方案中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-OR^ee、-NR^ffR^gg、-S(O)₂R^ee、-NR^eeS(O)₂R^ee、-S(O)₂NR^ffR^gg、-C(＝O)OR^ee、-OC(＝O)OR^ee、-OC(＝O)R^ee、-C(＝O)NR^ffR^gg、-NR^eeC(＝O)R^ee、-NR^eeC(＝O)OR^ee、-OC(＝O)NR^ffR^gg、-NR^eeC(＝O)NR^ffR^gg、-C(＝O)R^ee、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氨基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-6碳环基、3-6元杂环基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、C_6-10芳基-C_1-6烷氧基或5-6元杂芳基；或者R¹与R²、R²与R³、R³与R⁴、R⁵与R⁶、R⁶与R⁷、R⁷与R⁸和与它们共同相连的碳原子一起形成C_4-8元碳环、4-8元杂环、苯环或5-6元杂芳环，其中，所述的C_4-8元碳环、4-8元杂环、苯环和5-6元杂芳环可任选地被选自氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氨基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基和C_1-6卤代烷氧基的基团所取代；其中，R^ee、R^ff和R^gg具有本发明所述的含义。

在一些实施方案中，各R^e和R^ee独立地为氢、氘、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或C_1-6羟基烷基。

在一些实施方案中，各R^f、R^g、R^ff和R^gg独立地为氢、氘、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

在一些实施方案中，各t独立地为0、1或2。

在一些实施方案中，本发明所述的化合物是，当Q为-C(＝O)-NR^a-，R^a不为苄基；当Q为-CR^xR^y-NR^a-时，R^a不为苄基或苯乙基；当Q为-CR^b＝N-时，R^b不为-NH(CH₂)₂NH₂、-NH(CH₂)₂N(CH₃)₂、-NH(CH₂)₃N(CH₃)₂、甲氧基、-OC(＝O)CH₃、-OS(O)₂-CF₃或-C(＝O)CH₃。

在另一些实施方案中，L¹为C_1-4亚烷基，所述的C_1-4亚烷基可任选地被选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-COOH、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的取代基所取代。

还在一些实施方案中，L¹为-CH₂-、-(CH₂)₂-、-CH(CH₃)-、-(CH₂)₃-或-(CH₂)₄-，所述的-CH₂-、-(CH₂)₂-、-CH(CH₃)-、-(CH₂)₃-和-(CH₂)₄-可任选地被选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-COOH、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基所取代。

在另一些实施方案中，G¹为-NR^cR^d、

其中，各Y¹、Y²、Y³和Y⁵独立地为键、-O-、-S-、-NH-、-CH₂-；

各Y⁴各自独立地为N或CH；

各X¹、X²、X³和X⁴独立地为N或CH；

所述的G¹可任选地被1、2、3或4个R¹¹所取代；其中，R^c、R^d和R¹¹具有本发明所述的含义。

还在一些实施方案中，G¹为-NR^cR^d、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、

所述的G¹可任选地被1、2、3或4个R¹¹所取代；其中，R^c、R^d和R¹¹具有本发明所述的含义。

在另一些实施方案中，R^c为氢、氘、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、-C(＝O)-C_1-3烷基、-S(O)₂-C_1-3烷基、C_3-6碳环基或3-6元杂环基。

还在一些实施方案中，R^c为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、乙酰基、丙酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。

在另一些实施方案中，R^d为氢、氘、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、-C(＝O)-C_1-3烷基、-S(O)₂-C_1-3烷基、C_3-6碳环基或3-6元杂环基。

还在一些实施方案中，R^d为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、乙酰基、丙酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。

在另一些实施方案中，各R¹¹独立地为氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基、C_1-3卤代烷基、C_1-3羟基烷基、C_1-3卤代烷氧基、C_3-6碳环基、-(CH₂)_1-4-C_3-6碳环基、3-8元杂环基、-(CH₂)_1-4-3-8元杂环基、C_6-10芳基、-(CH₂)_1-4-C_6-10芳基、5-6元杂芳基、-(CH₂)_1-4-5-6元杂芳基、-NHC(＝O)-C_1-3烷基、-NHC(＝O)-3-8元杂环基、-NHC(＝O)-C_3-6碳环基、-C(＝O)-C_1-3烷基、-C_1-3亚烷基-C(＝O)-C_1-3烷基、-C(＝O)-C_1-3烷氧基、-C_1-3亚烷基-C(＝O)-C_1-3烷氧基或-C_1-3亚烷基-C(＝O)-3-8元杂环基。

还在一些实施方案中，各R¹¹独立地为氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基、羟甲基、2-羟乙基、2-羟基丙基-2-基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶-1-基-甲基、2-(吡咯烷-1-基)-乙基、3-(哌嗪-1-基)-丙基、苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢化萘基、苄基、苯乙基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、恶唑基、三氮唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、-NHC(＝O)-CH₃、-NHC(＝O)-C₂H₅、-NHC(＝O)-吡咯烷基、-NHC(＝O)-哌嗪基、-NHC(＝O)-环丙基、-NHC(＝O)-环己基、乙酰基、丙酰基、-CH₂-C(＝O)-CH₃、-CH₂-C(＝O)-C₂H₅、-C(＝O)-OCH₃、-C(＝O)-OC₂H₅、-CH₂-C(＝O)-OCH₃、-CH₂-C(＝O)-OC₂H₅、

在另一些实施方案中，G²为氢、氘、羟基、氨基、C_2-4烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基、C_3-6碳环基、3-6元杂环基、C_6-10芳基或5-6元杂芳基；所述C_2-4烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基、C_3-6碳环基、3-6元杂环基、C_6-10芳基和5-6元杂芳基可任选地被1、2或3个R¹²所取代；其中，R¹²具有本发明所述的含义。

还在一些实施方案中，G²为氢、氘、羟基、氨基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢化萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、三氮唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；所述乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢化萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、三氮唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基可任选地被1、2或3个R¹²所取代；其中，R¹²具有本发明所述的含义。

在另一些实施方案中，各R¹²独立地为氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基、C_1-3卤代烷基、C_1-3卤代烷氧基、C_3-6碳环基、3-6元杂环基、C_6-10芳基或5-6元杂芳基。

还在一些实施方案中，各R¹²独立地为氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二氟甲基、三氟甲基、1,2-二氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、恶唑基、三氮唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。

在另一些实施方案中，L^y为-CH₂-、-(CH₂)₂-、-CH(CH₃)-、-(CH₂)₃-或-(CH₂)₄-，所述的-CH₂-、-(CH₂)₂-、-CH(CH₃)-、-(CH₂)₃-和-(CH₂)₄-可任选地被选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-COOH、甲氧基和乙氧基的取代基所取代；或L^y为

在另一些实施方案中，E为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-3羟基烷基、C_1-3烷氧基、-NR^kR^q、C_3-6碳环基、3-8元杂环基、C_6-10芳基或5-6元杂芳基；其中，所述的C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-3羟基烷基、C_1-3烷氧基、-NR^kR^q、C_3-6碳环基、3-6元杂环基、C_6-10芳基和5-6元杂芳基可任选地被1、2、3、4或5个选自氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-OR^e、-NR^fR^g、-S(O)₂R^e、-NR^eS(O)₂R^e、-S(O)₂NR^fR^g、-C(＝O)OR^e、-OC(＝O)OR^e、-OC(＝O)R^e、-C(＝O)NR^fR^g、-NR^eC(＝O)R^e、-NR^eC(＝O)OR^e、-OC(＝O)NR^fR^g、-NR^eC(＝O)NR^fR^g、-C(＝O)R^e、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-3卤代烷氧基、C_3-6碳环基、3-6元杂环基、C_6-10芳基、5-6元杂芳基、-NHC(＝O)-3-6元杂环基、-NHC(＝O)-C_3-6碳环基、-C_1-3亚烷基-C(＝O)-C_1-3烷基、-C_1-3亚烷基-C(＝O)-C_1-3烷氧基、-C_1-3亚烷基-C(＝O)-C_1-3烷氧基和-C_1-3亚烷基-C(＝O)-3-8元杂环基的基团所取代；其中，R^k、R^q、R^e、R^f和R^g具有本发明所述的含义。

还在一些实施方案中，E为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、二氟乙基、三氟甲基、1,2-二氟乙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、-NR^kR^q、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、氮杂环庚基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、

苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢化萘基、二氢吡咯及、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、三氮唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；其中，所述的甲基、乙基、异丙基、二氟乙基、1,2-二氟乙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、-NR^kR^q、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、氮杂环庚基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、

苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢化萘基、四氢异喹啉基、2,5-二氢吡咯基、4,5-二氢噻唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三氮唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基可任选地被1、2、3、4或5个选自氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-OR^e、-NR^fR^g、-S(O)₂R^e、-NR^eS(O)₂R^e、-S(O)₂NR^fR^g、-C(＝O)OR^e、-OC(＝O)OR^e、-OC(＝O)R^e、-C(＝O)NR^fR^g、-NR^eC(＝O)R^e、-NR^eC(＝O)OR^e、-OC(＝O)NR^fR^g、-NR^eC(＝O)NR^fR^g、-C(＝O)R^e、甲基、乙基、异丙基、二氟乙基、三氟甲基、1,2-二氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢化萘基、四氢异喹啉基、2,5-二氢吡咯基、4,5-二氢噻唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三氮唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、-NHC(＝O)-CH₃、-NHC(＝O)-C₂H₅、-NHC(＝O)-吡咯烷基、-NHC(＝O)-哌嗪基、-NHC(＝O)-环丙基、-NHC(＝O)-环己基、乙酰基、丙酰基、-CH₂-C(＝O)-CH₃、-CH₂-C(＝O)-C₂H₅、-C(＝O)-OCH₃、-C(＝O)-OC₂H₅、-CH₂-C(＝O)-OCH₃和-CH₂-C(＝O)-OC₂H₅的基团所取代；其中，R^k、R^q、R^e、R^f和R^g具有本发明所述的含义。

在另一些实施方案中，R^k和R^q各自独立地为氢、氘、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-3氨基烷基、-C(＝O)-C_1-3烷基、-S(O)₂-C_1-3烷基、C_3-6碳环基或3-6元杂环基。

还在一些实施方案中，R^k和R^q各自独立地为氢、氘、甲基、乙基、三氟甲基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、乙酰基、丙酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。

在另一些实施方案中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-OR^ee、-NR^ffR^gg、-S(O)₂R^ee、-NR^eeS(O)₂R^ee、-S(O)₂NR^ffR^gg、-C(＝O)OR^ee、-OC(＝O)OR^ee、-OC(＝O)R^ee、-C(＝O)NR^ffR^gg、-NR^eeC(＝O)R^ee、-NR^eeC(＝O)OR^ee、-OC(＝O)NR^ffR^gg、-NR^eeC(＝O)NR^ffR^gg、-C(＝O)R^ee、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基、C_1-3卤代烷基、C_1-3羟基烷基、C_1-3卤代烷氧基、C_3-6碳环基、3-6元杂环基、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、C_6-10芳基-C_1-3烷氧基或5-6元杂芳基；或者R¹与R²、R²与R³、R³与R⁴、R⁵与R⁶、R⁶与R⁷、R⁷与R⁸和与它们共同相连的碳原子一起形成C_4-8元碳环、4-6元杂环、苯环或5-6元杂芳环，其中，所述的C_4-8元碳环、4-6元杂环、苯环和5-6元杂芳环可任选地被选自氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基、C_1-3卤代烷基、C_1-3羟基烷基和C_1-3卤代烷氧基的基团所取代；其中，R^ee、R^ff和R^gg具有本发明所述的含义。

还在一些实施方案中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-OR^ee、-NR^ffR^gg、-S(O)₂R^ee、-NR^eeS(O)₂R^ee、-S(O)₂NR^ffR^gg、-C(＝O)OR^ee、-OC(＝O)OR^ee、-OC(＝O)R^ee、-C(＝O)NR^ffR^gg、-NR^eeC(＝O)R^ee、-NR^eeC(＝O)OR^ee、-OC(＝O)NR^ffR^gg、-NR^eeC(＝O)NR^ffR^gg、-C(＝O)R^ee、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙胺基、三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、羟甲基、羟乙基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、1,2-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、氮杂环庚基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢化萘基、苯氧基、苄氧基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、恶唑基、三氮唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；或者R¹与R²、R²与R³、R³与R⁴、R⁵与R⁶、R⁶与R⁷、R⁷与R⁸和与它们共同相连的碳原子一起形成

其中，所述

可任选地被选自氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙胺基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基、羟乙基和三氟甲氧基的基团所取代；其中，R^ee、R^ff和R^gg具有本发明所述的含义。

在另一些实施方案中，各R^e和R^ee独立地为氢、氘、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基或C_1-3羟基烷基；各R^f、R^g、R^ff和R^gg独立地为氢、氘、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基。

还在一些实施方案中，各R^e和R^ee独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基、羟乙基或羟丙基；各R^f、R^g、R^ff和R^gg独立地为氢、氘、甲基、乙基、三氟甲基或二氟甲基。

在一些实施方案中，本发明所述化合物为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：

其中，R^a、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁸、R⁹和R¹⁰具有本发明所述的含义。

在一些实施方案中，本发明所述化合物为如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，

其中，R^b、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁸、R⁹和R¹⁰具有本发明所述的含义。

在一些实施方案中，本发明所述化合物为如式(IV)所示的化合物或式(IV)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，

其中，R^a、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁸、R⁹和R¹⁰具有本发明所述的含义。

在一些实施方案中，本发明所述化合物为如式(V)所示的化合物或式(V)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰具有本发明所述的含义。

在一些实施方案中，本发明涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于这些化合物：

除非另作说明，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)所示化合物的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、盐和药学上可接受的前药都包含在本发明范围内。

另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，及药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的组合。

在一些实施方案中，药物组合物进一步包含其他一种或多种选自依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱、金精三羧酸、HU-331和喜树碱类的药物；其中，所述喜树碱类的药物包括但不限于伊立替康、拓扑替康、贝洛替康、10-羟基喜树碱。

在一实施方案中，药物组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶或喷雾剂型。

另一方面，本发明涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗哺乳动物，包括人类的癌症或其他相关增殖性疾病。

在一些实施方案中，本发明涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗胶质瘤、急性骨髓性白血病、急性髓性白血病、骨髓增生异常肿瘤、肉瘤、慢性骨髓白血病、非霍奇金淋巴瘤、星形细胞瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、***、直肠癌、卵巢癌、胆管癌、软骨肉瘤或结肠癌。

另一方面，本发明涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。

另一方面，本发明涉及制备式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)所示化合物的中间体。

本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。

在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。

式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)所示化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些互变异构体，都包括在本发明范围内。

式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)所示化合物可以以盐的形式存在。在一实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上相容。在另一实施方案中，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)所示化合物和/或用于分离本式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)所示化合物的对映体的中间体。

可药用的酸加成盐可由本发明公开化合物与无机酸或有机酸作用形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

可药用碱加成盐可由本发明公开化合物与无机碱或有机碱作用形成。

本发明化合物的药物组合物、制剂和给药

本发明提供一种药物组合物，其包含本发明公开化合物，例如实施例中所列化合物；和药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的组合。

本发明提供治疗、预防或改善疾病或病症的方法，包括给予安全有效量的包含本发明公开化合物与一种或多种治疗活性剂的联合药物。其中，联合药物包含一种或多种其他预防或治疗癌症或其他相关增殖性疾病。

本发明公开的药物组合物中化合物的量是指能有效抑制生物样本或患者体内Top1和/或TDP1。本发明组合物中活性组分的剂量可以改变，但是，活性组分的量必须是可以获得适当剂型的量。活性组分可以以提供最佳药物效力的剂量给药于需要这种治疗的患者(动物和人)。所选择的剂量取决于期望的治疗效果，取决于给药途径和治疗持续时间。剂量将会随患者而异，这取决于疾病的属性和严重程度、病人的重量、病人的具体饮食、同时使用的药物以及本领域技术人员将会认识到的其它因素。剂量范围通常为每个患者每天约0.5mg到1.0g，可以单剂或多剂的形式给药。在一个实施方案中，剂量范围为每个患者每天约0.5mg至500mg；在另一实施方案中为每个患者每天约0.5mg至200mg；在还另一实施方案中为每个患者每天约5mg至50mg。

也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在并用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受的衍生物包括药学上可接受的前药、盐、酯、这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。

本发明公开的药物或药物组合物可制备并包装为散装(bulk)形式，其中可提取安全有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)所示的化合物，然后以粉末或糖浆形式给予患者。通常，以每日0.0001到10mg/kg体重之间的剂量水平向患者，给药以获得对TDP1有效的抑制作用。或者，本发明公开的药物组合物可制备并包装为单位剂型，其中每个物理上离散的单位含有安全有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)所示的化合物。当以单位剂型制备时，本发明公开的药物组合物通常可含，例如，0.5mg至1g、或1mg至700mg、或5mg至100mg的本发明公开的化合物。

当本发明的药物组合物除含有本发明化合物之外还含有一种或多种其它活性组分时，本发明化合物与第二活性组分的化合物重量比可以变化并且取决于每种组分的有效剂量。通常，使用每种的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一种药剂混合时，本发明化合物与另一种药剂的重量比范围通常为约1000∶1至约1∶1000，例如约200∶1到约1∶200。本发明化合物与其它活性组分的混合物通常也在上述范围内，但是在每种情况下，都应当使用每种活性组分的有效剂量。

本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。

合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明公开化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的赋形剂。

合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。

本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。

因此，另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明公开化合物和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明公开化合物的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。

本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。

本发明化合物和组合物的用途

本发明所公开的化合物或药物组合物可以用于制备用于治疗、预防、改善、控制或减轻哺乳动物，包括人类的与TDP1相关的癌症或其他相关增殖性疾病。

具体而言，本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地抑制TDP1，本发明的化合物可以作为预防或治疗胶质瘤、急性骨髓性白血病、急性髓性白血病、骨髓增生异常肿瘤、肉瘤、慢性骨髓白血病、非霍奇金淋巴瘤、星形细胞瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、***、直肠癌、卵巢癌、胆管癌、软骨肉瘤或结肠癌的药物。

本发明的化合物或组合物可以应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的胶质瘤、急性骨髓性白血病、急性髓性白血病、骨髓增生异常肿瘤、肉瘤、慢性骨髓白血病、非霍奇金淋巴瘤、星形细胞瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、***、直肠癌、卵巢癌、胆管癌、软骨肉瘤或结肠癌。

本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。

联合疗法

本发明描述的药物组合物，也可以与其它熟知的治疗试剂联合使用，它们的治疗值被选择用于要治疗的病症。其它治疗试剂的实例，包括但不限于，化疗剂或抗增殖剂。

在其中一些实施方案中，其他治疗试剂包括但不限于，依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱、金精三羧酸、HU-331和喜树碱类的药物；其中，所述喜树碱类的药物包括但不限于伊立替康、拓扑替康、贝洛替康、10-羟基喜树碱。

具体实施方式

一般合成步骤

为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

制备本发明公开化合物的典型合成步骤如下面的合成方案所示。除非另外说明，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R^a和R^b具有如本发明所述的定义。

合成方案1

化合物(9a)和(10a)可以通过下列过程制备得到：

化合物(1a)与化合物(2a)反应生成化合物(3a)；

化合物(4a)与化合物(5a)反应偶联反应生成化合物(6a)，化合物(3a)与化合物(6a)通过偶联反应并进一步关环得到化合物(7a)，化合物(7a)经氧化后得到化合物(8a)，化合物(8a)自身关环得到化合物(9a)，化合物(9a)经还原后得到化合物(10a)。

合成方案2

其中，“-PMB”表示对甲氧基苄基；化合物(9a)和(10a)可以通过下列过程制备得到：

化合物(1b)与化合物(2b)反应生成化合物(3b)；化合物(3b)与化合物(6a)偶联并关环得到化合物(4b)，化合物(4b)经氧化后得到化合物(5b)，化合物(5b)脱去保护基后得到化合物(6b)，化合物(6b)再关环得到化合物(7b)，最后生成化合物(8b)。

合成方案3

化合物(6c)和(7c)可通过下列过程制备得到：

化合物(1c)反应生成酰氯化合物(2c)，化合物(2c)与化合物(3c)发生取代反应生成化合物(4c)，化合物(4c)经反应得到化合物(5c)，化合物(5c)关环得到化合物(6c)，化合物(6c)被还原后得到化合物(7c)。

以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。

实施例

实施例1 5-(2-(二甲氨基)乙基)苯并[c][1,3]二氧戊环[4,5-j]菲啶-6(5H)-酮

第一步(E)-N¹-((6-溴苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)亚甲基)-N²,N²-二甲基乙基-1,2-二胺

将6-溴苯并[d][1,3]二氧戊环-5-甲醛(1g,4.4mmol)加入到装有甲醇溶液(15ml)的圆底烧瓶中，搅拌下，滴加N,N-二甲基乙二胺(0.56ml，4.8mmol)。室温搅拌24h，减压除去溶剂，得产物为淡黄色液体，产率100％。

ESI-MS m/z:299.1[M+H]⁺.

第二步4-苯基-3-炔-1-丁醇

在手套箱中，N₂保护下，向100ml二颈圆底烧瓶中加入Pd(PPh₃)₄(727mg,0.63mmol)、CuI(241mg,1.26mmol)，将该二颈烧瓶用冷凝管及橡胶塞密封，然后从手套箱中取出。用注射器依次加入预先除气的蒸馏水(100ml)，3-炔-1-丁醇(2.4ml,31.5mmol)，吡咯烷(7.8ml,94.7mmol)，溴苯(3ml,28.7mmol)至烧瓶。室温下搅拌30min,然后将油浴温度升至60℃，搅拌3h。反应液用DCM萃取(30mlx3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥。过滤有机相，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂(石油醚：乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.2)，得到产物为黄色液体，产率75％。

ESI-MSm/z:147.1[M+H]⁺.

第三步6-(2-(二甲基氨基)乙基)-8-(2-羟乙基)-7-苯基-[1,3]二氧戊环[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮

在手套箱中，N₂保护下，向100ml二颈圆底烧瓶中加入(E)-N¹-((6-溴苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)亚甲基)-N²,N²-二甲基乙基-1,2-二胺(1.3g,4.3mmol)，Ni(cod)₂(93mg,0.34mmol),P(o-Tol)₃(231mg,0.68mmol)。将该二颈烧瓶用橡胶塞密封，从手套箱中取出。用注射器加入4-苯基-3-炔-1-丁醇(500mg,3.4mmol)的重蒸MeCN(20ml)溶液、重蒸的THF(20ml)。加热回流，控制油浴温度约100℃，反应12h。用注射器向反应液中先后加入K₃[Fe(CN)₆](15g,45.45mmol)的水溶液(40ml)、甲醇(40ml)和CsOH(50％,12.5ml,138mmol)的水溶液。保持温度100℃，继续反应3h。停止加热，冷却反应液。过滤，滤液减压浓缩除去有机相，滤渣用DCM萃取3次，浓缩后的有机相用DCM萃取(50mlx3)，合并有机相，无水MgSO₄干燥，减压浓缩，残余物用柱层析纯化(氯仿：丙酮＝1:1),得到产物为黄色固体，产率60％。

ESI-MSm/z:381.2[M+H]⁺.

第四步2-(6-(2-(二甲氨基)乙基)-5-氧-7-苯基-5,6-二氢-[1,3]二氧戊环[4,5-g]异喹啉-8-基)乙醛

向100ml圆底烧瓶中，加入30ml无水CH₂Cl₂，(COCl)₂(0.91ml,9.86mmol)，降温至-65℃，保持温度，充分搅拌30min，向反应液中逐滴加入DMSO(1.41ml,19.72mmol)，滴加完毕后，-65℃条件下反应30min，继而向反应液中逐滴加入6-(2-(二甲基氨基)乙基)-8-(2-羟乙基)-7-苯基-[1,3]二氧戊环[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮(770mg,2.02mmol)的CH₂Cl₂溶液(3ml)，-65℃条件下反应2h，然后向反应液中逐滴加入无水Et₃N(4.72ml,39.13mmol)，充分反应30min，提至室温，反应3h，加水终止反应，反应液用CH₂Cl₂萃取(50mlx3)，合并有机相，用饱和食盐水溶液(20mlx3)洗涤，合并有机相，无水MgSO4干燥，减压浓缩，残余物用柱层析纯化(DCM：MeOH＝30:1,Rf＝0.2)，得到产物为黄色固体，产率75％。

ESI-MSm/z:379.2[M+H]⁺.

第五步5-(2-(二甲氨基)乙基)苯并[c][1,3]二氧戊环[4,5-j]菲啶-6(5H)-酮

向30ml耐压管中加入2-(6-(2-(二甲氨基)乙基)-5-氧-7-苯基-5,6-二氢-[1,3]二氧戊环[4,5-g]异喹啉-8-基)乙醛(495mg,1.31mmol)，加入AcOH(10.0ml)，HCl(10ml,35％-38％水溶液)反应过夜,TLC监测反应完全。加入NaOH溶液(1M)水溶液，调节反应液pH至7。用CH₂Cl₂萃取(50mlx3)，合并有机相，无水MgSO₄干燥，减压浓缩，残余物用柱层析纯化(氯仿：丙酮＝5:1),得到淡黄色液体，用少量DCM溶解，滴加正己烷至浑浊，静置过夜，次日析出产物为白色固体，产率50％。

ESI-MSm/z:361.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.25(d,J＝5.5Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(s,2H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(s,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,2H),6.07(s,2H),4.65(t,J＝6.8Hz,2H),2.73(t,J＝6.8Hz,3H),2.11(s,6H)。

实施例2 2,3-甲氧基-13-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶

第一步(E)-N-(2-溴-4,5-二甲氧基苯亚甲基)-1-(4-甲氧基苯基)甲胺

在250mL圆底烧瓶中加入6-溴藜芦醛(4.85g,19.8mmol)、对甲氧基苄胺(2.23mL,20.4mmol)以及60mL甲醇，常温搅拌12小时。减压浓缩，得到白色固体，产率100％。

ESI-MSm/z:364.0[M+H]⁺.

第二步3-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-4-(2-羟乙基)-6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)异喹啉-1(2H)-酮

氮气保护下，在100mL二颈烧瓶中加入(E)-N-(2-溴-4,5-二甲氧基苯亚甲基)-1-(4-甲氧基苯基)甲胺(922mg,2.76mmol)、4-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)丁-3-炔-1-醇(520mg,2.73mmol)、双-(1,5-环辛二烯)镍(40mg,0.14mmol)、三(邻甲基)苯基磷(80mg,0.26mmol)、4mL无水乙腈，80℃下反应3小时。加入20mL铁***水溶液(6.6g,20mmol)、甲醇(20mL)、50％氢氧化铯水溶液(3.6mL,40mmol)，80℃下反应12小时。终止反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝4:1)，得到产物为白色固体，产率47％。

ESI-MSm/z:490.2[M+H]⁺.

第三步2-(3-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-6,7-二甲氧基-2-(4-二甲氧苄基)-1-氧-1,2-二氢异喹啉-4-基)乙醛

在25mL圆底烧瓶中加入4.5mL无水二氯甲烷，然后加入草酰氯(215μl,2.5mmol)并降温到-60℃。往反应液逐滴加入二甲基亚砜(365μL,5mmol)反应15分钟，加入溶有3-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-4-(2-羟乙基)-6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)异喹啉-1(2H)-酮(230mg,0.5mmol)的二氯甲烷溶液反应30分钟，加入无水三乙胺(1.5mL,10mmol)，提至室温反应2小时。加水终止反应，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝8:1)，得到黄色液体，产率82％。

ESI-MSm/z:488.2[M+H]⁺.

第四步2,3-甲氧基-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶-13(12H)-酮

在25mL圆底烧瓶中加入2-(3-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-6,7-二甲氧基-2-(4-二甲氧苄基)-1-氧-1,2-二氢异喹啉-4-基)乙醛(270mg,0.5mmol)，加入冰醋酸(4mL)、浓盐酸(0.4mL,35％-38％)室温搅拌过夜。过滤出沉淀物，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤固体，干燥，得到白色固体，产率62％。

ESI-MSm/z:350.1[M+H]⁺.

第五步13-(3-氯丙基氧基)-2,3-二甲氧基-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶

在100mL圆底烧瓶中加入2,3-甲氧基-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶-13(12H)-酮(300mg,0.86mmol)、氢化钠(60％,105mg,2.7mmol)，加入DMF(20mL)常温反应30分钟。缓慢加入1-溴-3-氯丙烷(0.6mL,5.8mL)，常温反应3小时。加入乙酸乙酯稀释反应液，饱和食盐水洗涤有机层。减压浓缩，柱层析(石油醚:二氯甲烷＝1:1)，得到白色固体，产率86％。

ESI-MSm/z:426.2[M+H]⁺.

第六步2,3-甲氧基-13-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶

50ml圆底烧瓶中加入13-(3-氯丙基氧基)-2,3-二甲氧基-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶(120mg,0.26mmol)，无水DMF(5ml)，无水K₂CO₃(359mg,2.6mmol)，KI(26mg,0.16mmol)，哌啶(110.5mg,1.3mmol)，室温下搅拌过夜，减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤有机相，取有机相加入无水硫酸镁进行干燥，过滤，滤液减压浓缩并用柱层析纯化，白色固体，产率81％。

ESI-MSm/z:475.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.51(s,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.69-7.60(m,2H),7.21(s,1H),6.10(s,2H),4.78(t,J＝6.2Hz,2H),4.12(s,3H),4.06(s,3H),2.66(t,2H),2.59-2.40(m,4H),2.28-2.20(m,2H),1.72-1.58(m,4H),1.55-1.41(m,2H)。

实施例3 2,3-甲氧基-13-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶

合成方法参照实施例2第六步。使用吡咯烷做原料，得到目标产物为白色固体，产率80％。

ESI-MSm/z:461.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.48(s,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.67-7.57(m,2H),7.18(s,1H),6.09(s,2H),4.77(t,J＝5.7Hz,2H),4.10(s,3H),4.05(s,3H),2.78(t,2H),2.62(s,4H),2.29-2.19(m,2H),1.83(s,4H).

实施例4 2,3-甲氧基-13-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶

合成方法参照实施例2第六步。使用氮杂环丁烷做原料，得到目标产物为白色固体，产率80％。

ESI-MSm/z:447.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.54(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.70(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(s,1H),6.11(s,2H),4.80(t,J＝6.4Hz,2H),4.14(s,3H),4.08(s,3H),3.34(t,J＝6.8Hz,4H),2.76(t,J＝6.8Hz,2H),2.18-2.06(m,4H).

实施例5 2,3-甲氧基-13-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶

第一步13-氯-2,3-二甲氧基-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶

将2,3-甲氧基-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶-13(12H)-酮(合成方法见实施例2第四步)(350mg,1mmol)置于10mL三氯氧磷中，滴加2滴DMF做催化剂，在100℃下反应过夜终止反应。用乙酸乙酯稀释后，用饱和碳酸钠溶液中和反应液，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相。用无水硫酸镁干燥有机相，减压浓缩后，柱层析(石油醚:二氯甲烷＝5；4)分离纯化得到产物为白色固体，产率46％。

ESI-MSm/z:368.1[M+H]⁺.

第二步2,3-甲氧基-13-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶

将(230mg,2.0mmol)N-(2-羟乙基)吡咯烷与氢化钠(2.0mmol)加入到50mL DMF中，常温搅拌2小时。然后加入13-氯-2,3-二甲氧基-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶(0.4mmol)，70℃反应过夜。减压除去DMF，用氯仿溶解固体，之后用饱和氯化钠溶液洗涤有机相3次。用无水硫酸镁干燥有机相，浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)分离纯化得到产物为白色固体，产率53％。

ESI-MS m/z:447.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.54(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.72(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(s,1H),6.11(s,2H),4.94(t,J＝6.0Hz,2H),4.14(s,3H),4.07(s,3H),3.16(t,J＝6.0Hz,2H),2.82-2.74(m,4H),1.89-1.82(m,4H).

实施例6 2-((2,3-二甲氧基-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶-13-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺

合成方法参照实施例5第二步，以2-(二甲氨基)乙醇为原料，得到目标产物为白色固体，产率62％。ESI-MSm/z:421.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.54(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.73(s,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(s,1H),6.11(s,2H),4.91(t,J＝5.6Hz,2H),4.14(s,3H),4.07(s,3H),3.00(t,J＝5.6Hz,2H),2.46(s,6H).

实施例7 12-(2-(二甲氨基)乙基)-2,3-二甲氧基-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶-13(12H)-酮

第一步(E)-2-((2-溴-4,5-二甲氧基苯亚甲基)氨基)乙醇

往500mL圆底烧瓶中加入6-溴藜芦醛(9.8g,40mmol)、乙醇胺(2.5mL,42mmol)以及200mL甲醇，常温搅拌12小时。减压浓缩，得到目标产物，产率95％。

ESI-MSm/z:288.0[M+H]⁺

第二步(E)-N-(2-溴-4,5-二甲氧基苯亚甲基)-2-(甲氧基甲基氧基)乙胺

往500mL三颈烧瓶中加入100mL四氢呋喃、氢化钠(60％,6.69g,167mmol)，降温至0℃，逐滴加入溶有(E)-2-((2-溴-4,5-二甲氧基苯亚甲基)氨基)乙醇的四氢呋喃溶液反应1小时，加入氯甲基甲醚(15mL,198mmol)反应1小时。缓慢加入乙醇终止反应，减压除去四氢呋喃，加入二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗涤有机层，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)，得到目标产物，产率70％。

ESI-MSm/z:332.0[M+H]⁺

第三步4-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)丁-3-炔-1-醇

氮气保护下，往100mL二颈烧瓶中加入四(三苯基膦)钯(347mg,0.3mmol)、碘化亚铜(114mg,0.6mmol)、水(60mL)、3-炔基-1-丁醇(1.13mL,15mmol)、吡咯烷(3.7mL,45mmol)、5-溴-苯并[1,3]二氧戊环(1.68mL,14mmol)，60℃反应3小时。***萃取反应液，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析(PE:EA＝7:3)，得到目标产物，产率59％。

ESI-MSm/z:191.1[M+H]⁺

第四步3-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-4-(2-羟乙基)-6,7-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基氧基)乙基)异喹啉-1(2H)-酮

氮气保护下，往100mL二颈烧瓶中加入4-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)丁-3-炔-1-醇、(E)-N-(2-溴-4,5-二甲氧基苯亚甲基)-2-(甲氧基甲基氧基)乙胺(520mg,2.73mmol)、双-(1,5-环辛二烯)镍(40mg,0.14mmol)、三(邻甲基)苯基磷(80mg,0.26mmol)、4mL无水乙腈，回流3小时。再加入20mL铁***水溶液(6.6g,20mmol)、甲醇(20mL)、50％氢氧化铯水溶液(3.6mL,40mmol)，70℃反应12小时。终止反应后用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝4:1)，得到目标产物，产率53％。

ESI-MSm/z:460.2[M+H]⁺

第五步2-(3-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-6,7-二甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基氧基)乙基)-1-氧-1,2-二羟基异喹啉-4-基)乙醛

往25mL圆底烧瓶中加入4.5mL无水二氯甲烷，加入草酰氯(215μl,2.5mmol)并降温到-65℃。往反应液逐滴加入二甲基亚砜(365μL,5mmol)反应15分钟，加入溶有3-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-4-(2-羟乙基)-6,7-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基氧基)乙基)异喹啉-1(2H)-酮(230mg,0.5mmol)的二氯甲烷溶液反应30分钟，加入无水三乙胺(1.5mL,10mmol)，在室温下反应2小时。缓慢加水终止反应，用饱和食盐水洗涤有机层，加入无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析(DCM:EA＝8:1)，得到目标产物，产率82％。

ESI-MSm/z:458.2[M+H]⁺

第六步12-(2-羟乙基)-2,3-二甲氧基-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶-13(12H)-酮

往25mL圆底烧瓶中加入2-(3-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-6,7-二甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基氧基)乙基)-1-氧-1,2-二羟基异喹啉-4-基)乙醛(270mg,0.5mmol)，加入冰醋酸(4mL)、浓盐酸(0.4mL,35％-38％)室温搅拌过夜。过滤出沉淀物，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤固体，干燥，得到目标产物，产率85％。

ESI-MSm/z:394.1[M+H]⁺

第七步12-(2-溴乙基)-2,3-二甲氧基-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶-13(12H)-酮

往100mL圆底烧瓶中加入12-(2-羟乙基)-2,3-二甲氧基-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶-13(12H)-酮(1g,2.54mmol)，加入无水氯仿(50mL)溶解，然后加入三溴化磷(1mL,95mmol)，室温反应1小时。过滤出固体，然后依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、丙酮、氯仿洗涤固体。干燥后得到目标产物，产率95％。

ESI-MSm/z:456.0[M+H]⁺

第八步12-(2-(二甲氨基)乙基)-2,3-二甲氧基-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶-13(12H)-酮

往50ml圆底烧瓶中加入12-(2-溴乙基)-2,3-二甲氧基-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶-13(12H)-酮(500mg,1.1mmol)，KI(100mg,0.6mmol)，N₂保护，加入无水DMF(5ml)，无水三乙胺(1.8ml,13.2mmol)，盐酸二甲胺(11mmol)，室温下避光反应2天，TLC监测，减压浓缩，残余物加入EA(30ml)溶解，饱和食盐水洗涤有机相，加入无水MgSO₄干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩并用柱层析纯化，得相应目标产物，产率24％。

ESI-MSm/z:421.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.66(s,1H),7.58-7.53(m,2H),7.18(s,1H),6.10(s,2H),4.66(t,J＝7.2Hz,2H),4.10(s,3H),4.05(s,3H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H),2.21(s,6H).

实施例8 2,3-甲氧基-12-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶-13(12H)-酮

合成方法参照实施例7第八步，以吡咯烷为原料，合成得到目标化合物，产率27％。

ESI-MSm/z:447.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.93-7.88(m,2H),7.65(s,1H),7.52(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(s,1H),6.08(s,2H),4.66(t,J＝7.2Hz,2H),4.08(s,3H),4.05(s,3H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.52-2.42(m,4H),1.73-1.61(m,4H).

实施例9 2,3-甲氧基-12-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-12,13-二氢-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶

将2,3-甲氧基-12-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶-13(12H)-酮(合成方法参见实施例8)(0.45mmol)加入到100mL四氢呋喃中，置于0℃下加入氢化铝锂(9.0mmol,2.5mmol/mL)。反应10分钟后逐渐升温到回流温度，反应过夜，终止反应。将反应液置于0℃下，缓慢加入0.36mL水，充分反应后，加入0.36mL 15％氢氧化钠水溶液，充分搅拌后，加入1.44mL水，加入无水硫酸镁干燥，过滤出滤液，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝25:1)，将油状物重结晶，得到目标产物，产率55％。

ESI-MSm/z:433.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.70-7.64(m,2H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(s,1H),7.10(s,1H),6.81(s,1H),6.04(s,2H),4.21(s,2H),3.98(s,3H),3.95(s,3H),3.12(d,J＝7.2Hz,2H),2.86(d,J＝7.2Hz,2H),2.73-2.64(m,4H),1.87-1.81(m,4H).

实施例10 2-(2,3-甲氧基-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶-12(13H)-基)-N,N-二甲基乙胺

合成方法参照实施例9，以12-(2-(二甲氨基)乙基)-2,3-二甲氧基-[1,3]二氧戊环[4',5':4,5]苯并[1,2-c]菲啶-13(12H)-酮为原料(合成方法参见实施例7)，得到目标产物，产率60％。

ESI-MSm/z:407.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.74(s,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.12(s,1H),6.80(s,1H),6.06(s,2H),4.21(s,2H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),2.88(t,J＝6.4Hz,2H),2.60(t,J＝6.4Hz,2H),2.24(s,6H).

通过本发明实施例1的类似合成方法，以及本发明中描述的合成方法，以合适的可选起始原料，制备得到表1所示的化合物：

表1化合物及其表征数据

通过本发明实施例2的类似合成方法，以及本发明中描述的合成方法，以合适的可选起始原料，制备得到表2所示的化合物：

表2化合物及其表征数据

通过本发明实施例7的类似合成方法，以及本发明中描述的合成方法，以合适的可选起始原料，制备得到表3所示的化合物：

表3化合物及其表征数据

通过本发明实施例9的类似合成方法，以及本发明中描述的合成方法，以合适的可选起始原料，制备得到表4所示的化合物：

表4化合物及其表征数据

生物活性测试

试验例1Top1抑制实验

1)试验方法

本发明所使用的Top1抑制剂的测试方法参考相关文献N.Wu et al.,Biochemistry(2010)49:10131-10136。

将一定浓度的化合物的DMSO溶液(1μL)、pBR322DNA(0.5μg)和Top1(1unit)加入到反应缓冲溶液(20mM Tris,pH 7.5,0.1mM EDTA,10mM MgCl₂,100mM KCl,50μg/mLacetylated BSA)，于37℃孵育30分钟。然后加入Loading buffer[99.5％(v/v)甲酰胺、5mMEDTA、0.01％(w/v)二甲苯蓝及0.01％(w/v)溴酚蓝]终止反应。反应液经凝胶电泳分离、成像、扫描，最后进行光密度分析，计算化合物抑制活性。

2)试验结果

试验结果表明，本发明化合物可有效抑制Top1的生物活性。以本定量抑制剂活性表示(在25μM下，化合物相对于喜树碱的抑制效果，其中：*，1％—10％；**，11％—50％；***，51％—80％；****，81％—100％。)。其中，实施例7、47、125对Top1的抑制活性为****；实施例8、36、65、82、102、107、108、124、125、139对Top1的抑制活性为***；实施例12、13、14、15、18、20、25、27、29、31、37、39、44、66、67、69、76、77、99、101、105、110、112、113、114、115、117、122、123、128、130、131、133、136对Top1抑制活性为**。

试验例2 TDP1抑制试验

1)试验方法

本发明所使用的TDP1抑制剂的测试方法参考相关文献Dean,et al.,Journal ofbiomolecular screening 2014,19(10),1372-82。

将不同浓度的化合物的DMSO溶液(1μL)和TDP1(100nM)加入到反应缓冲液(10mMTris-HCl，pH 7.5，50mM KCl，1mM EDTA，1mM DTT)中，37℃下孵育15分钟，加入单链DNA底物(5’-/6-FAM/AGGATCTAAAAGACTT/3BHQ-1/-3’)，37℃反应15分钟，总反应体积为60μL。检测Ex₄₈₅/Em₅₁₀nm处的荧光值，并计算化合物抑制活性。

2)试验结果

测试结果表明本发明化合物对TDP1具有很好的抑制活性。其中，实施例1、2、3、4、5、6、8、10、13、21、27、29、35、57、59、61、62、63、70、71、77、82、111、112、115、117、119、125、127、129、132、133和141对TDP1的IC₅₀值小于10μM；实施例7、9、11、16、17、22、23、25、28、32、52、53、54、58、64、66、73、79、114、121、122、126、134、135、138对TDP1的IC₅₀值大于10μM小于50μM。

试验例3细胞毒性评价

1)试验方法

收集对数期细胞，调整细胞密度为5×10⁴个/mL—1×10⁵个/mL，接种100μL于96孔板中，于37℃、5％CO₂条件下培养24小时；加入不同浓度(100μM,10μM,1μM,0.1μM,0.01μM)的含药培养基，并于37℃、5％CO₂条件下培养72小时；每孔加入20μL 2.5mg/mL的MTT溶液，并于37℃、5％CO₂条件下培养4小时；除去孔内溶液，并于每孔加入100μL DMSO。将96孔板置于酶标仪，检测570/490处的吸光值；计算化合物对细胞的抑制率，并根据抑制率求出半数抑制浓度GI₅₀值。

2)试验结果

测试结果表明本发明化合物对HCT-116，DU145细胞的增殖具有良好的抑制活性。部分结果如表5所示：

表5化合物细胞毒性数据

试验例3药代动力学评价

1)试验方法

将SD大鼠隔夜禁食15小时后称重，根据体重进行随机分组，受试化合物配制溶媒为5％DMSO+5％Solutol+90％Saline。对于静脉注射给药的试验组，对试验动物给予1mg/kg的剂量；对于口服给药的试验组，对试验动物给予5mg/kg的剂量。然后，在时间点为0、0.083(仅静脉注射组)、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24小时取静脉血(约0.2mL)，置于EDTAK₂抗凝管中，在11000rpm离心2分钟，收集血浆，并于-20℃或-70℃下保存直到进行LC/MS/MS分析。测定各时间点血浆中药物浓度，根据药物浓度-时间曲线计算药动学参数。

本发明化合物的药代动力学性质通过以上试验测试。

2)试验结果

结论：本发明化合物在口服给药后大鼠体内具有良好的药代动力学特征，例如实施例7的药代动力学参数如表6所示。

表6实施例7的药代动力学参数

最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。