阅读说明：本技术 7-甲基胡桃醌的合成方法 (Synthesis method of 7-methyl juglone ) 是由 贾金平 崔家华 李育倍 钱嘉珺 于 2019-10-22 设计创作，主要内容包括：本发明专利公开了一种7-甲基胡桃醌的合成方法。该方法以2,5-二烷氧基苯甲醛(Ⅱ)为原料,通过醛与直链烷基醇的丁二酸酯在钠氢的存在下发生缩合反应、缩合产物在乙酸钠-乙酸酐体系中环合的方法,制备中间体4-乙酰氧基-5,8-二烷氧基-2-萘甲酸酯衍生物(Ⅲ)；该中间体经氢化锂铝还原后,于有机溶剂中溶解,在催化剂的催化作用下发生脱羟基反应,生成中间体5,8-二烷氧基-3-甲基-1-萘酚(Ⅴ)；中间体(Ⅴ)经甲氧基甲基醚(MOM)保护、硝酸铈铵氧化及脱保护反应,生成7-甲基胡桃醌。该合成方法简便、效果好；使用的原料易得、且价格低廉；各步反应收率较高、条件温和,适合于大规模制备。(The invention discloses a synthesis method of 7-methyljuglone. The method takes 2, 5-dialkoxy benzaldehyde (II) as a raw material, and prepares an intermediate 4-acetoxyl group-5, 8-dialkoxy group-2-naphthoate derivative (III) by a method of carrying out condensation reaction on aldehyde and succinate of straight-chain alkyl alcohol in the presence of sodium hydrogen and cyclizing a condensation product in a sodium acetate-acetic anhydride system; the intermediate is reduced by lithium aluminum hydride, dissolved in an organic solvent and subjected to dehydroxylation reaction under the catalytic action of a catalyst to generate an intermediate 5, 8-dialkoxy-3-methyl-1-naphthol (V); and (3) protecting the intermediate (V) by methoxy methyl ether (MOM), oxidizing by ammonium cerium nitrate and carrying out deprotection reaction to obtain the 7-methyl juglone. The synthesis method is simple and convenient and has good effect; the used raw materials are easy to obtain and low in price; the reaction yield of each step is high, the condition is mild, and the method is suitable for large-scale preparation.)

7-甲基胡桃醌的合成方法

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域的制备方法，具体涉及一种7-甲基胡桃醌的合成方法。

背景技术

7-甲基胡桃醌(Ⅰ)为胡桃科植物胡桃楸(Juglans mandshurica Maxim.)根皮中的主要萘醌类化合物，具有抗菌、杀虫、抗炎、抗病毒等多种生物活性(Armelle T.Mbaveng etal,African Health Sciences,2014,14(1),201-205)，其结构式如下式：

7-甲基胡桃醌对于革兰氏阳性菌Streptococcus mutans及S.sanguis的最小抑菌浓度(MIC)分别为156及78μg/mL；对于革兰氏阴性菌Prevotella gingivalis及P.intermedia的最小抑菌浓度分别为39和78μg/mL。其对于结核杆菌Mycobacteriumtuberculosis H37Rv具有非常强的生长抑制活性，其抑菌的MIC值仅为0.5μg/mL。对于耐药的结核杆菌，该化合物同样有效。Anita Mahapatra等人的研究表明，7-甲基胡桃醌具有抑制人免疫缺陷病毒HIV-1逆转录酶的活性(Anita Mahapatra,et al.,Chemistry ofNatural Compounds,2012,47(6),883-887)。近年来，以7-甲基胡桃醌为代表的萘醌类化合物，其抗肿瘤活性研究引人关注，以其为先导化合物开发抗肿瘤、抗病毒新药的研究已经成为该领域的热点。此外，7-甲基胡桃醌可用于制备高效的杀螺剂，本身也是极好的天然色素，应用于印染工业。由于7-甲基胡桃醌的广泛用途，其需求量较大。

从自然界植物的根皮、树皮中进行7-甲基胡桃醌的提取分离，不仅对自然资源造成破坏，同时也耗时费力，成本较高。随着以7-甲基胡桃醌为原料的药物开发的进展，市场对其需求也在不断增长。因此，用化学合成法制备7-甲基胡桃醌，是一条方便可行的途径，受到越来越多研究人员的关注。

现有文献报道的7-甲基胡桃醌的全合成方法，不仅不适合大规模制备，而且部分方法还存在反应条件苛刻、环境污染严重等问题。目前应用最广泛的方法是通过4-氯-3-甲基苯酚与顺丁烯二酸酐、过量的无水三氯化铝和氯化钠在融熔条件下，发生Friedel-Crafts反应生成双环化合物中间体，再通过乙酰化反应及还原反应制备(R.G.Cooke etal,Australian Journal of Chemistry,1953,6(1),53-57；Oliver C Musgrave et al,Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1,2001,2001(11),1318-1320；Hartmut Laatsch,Tetrahedron Letters,1978,19(36),3345-3348)。该方法反应条件苛刻，高温下产生大量的副产物，分离纯化过程繁琐，产物收率低。同时，氯代苯酚多具有致敏性，在高温下生成的氯代苯酚不仅危害生产者的健康，同时也对环境造成了严重的污染。

合成7-甲基胡桃醌的另一种方法是通过对苯醌与硅烷保护的共轭二烯发生Diels-Alder环加成反应、将加成反应物在酸性条件下水解制备(Karsten Krohn et al,Journal of Organic Chemistry,1984,49(20),3766-3771；B.M.O’Keefe et al,Tetrahedron,2011,67(35),6524-6538；Jacques Savard et al,Tetrahedron,1984,40(18),3455-3464)。该方法存在反应总收率低且共轭二烯不易制备等问题，不适合产物的大量制备。

Parke等人也报道了合成7-甲基胡桃醌的方法(K.A.Parker et al,Tetrahedron,1984,40(22),4781-4788)。该路线选以3-甲基-4-氰基-4-(2,5-二甲氧基苯基)丁酸乙酯为原料，通过构建稠环的方法制备目标化合物。在该合成路线中，氰基的消除反应需要在零下78℃条件下，于金属钠/液氨体系中进行，反应条件苛刻，仅适用于毫克级别产物的制备，难以工业化生产。另外该路线采用了含氰基的原料，原料制备需要使用***，对环境及人体健康的危害严重。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足，提供一种通过构建B环的方法制备7-甲基胡桃醌的全合成方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

第一方面，本发明涉及一种7-甲基胡桃醌的合成方法，所述方法包括如下步骤：

步骤一，在钠氢的存在下，2,5-二烷氧基苯甲醛(Ⅱ)与直链烷基醇的丁二酸酯发生缩合反应，缩合产物在乙酸钠-乙酸酐体系中环合，得到4-乙酰氧基-5,8-二烷氧基-2-萘甲酸酯衍生物(Ⅲ)；其中R₁代表含1-4个碳原子的直链烷基，包括甲基、乙基、丙基及正丁基；R₂代表含1-6个碳原子的直链烷基；

步骤二，将所述4-乙酰氧基-5,8-二烷氧基-2-萘甲酸酯衍生物(Ⅲ)溶于无水四氢呋喃中，在无水条件下，由氢化锂铝还原为5,8-二烷氧基-3-羟甲基-1-萘酚(Ⅳ)；

步骤三，将所述5,8-二烷氧基-3-羟甲基-1-萘酚(Ⅳ)溶于含质子酸的有机溶剂中，在反应体系中通入氢气；在催化剂的作用下反应生成5,8-二烷氧基-3-甲基-1-萘酚(Ⅴ)；

步骤四，在氢化钠的存在下，所述5,8-二烷氧基-3-甲基-1-萘酚(Ⅴ)与氯甲基甲基醚发生醚化反应，生成5,8-二烷氧基-3-甲基-1-萘酚甲氧基甲基醚(Ⅵ)；

步骤五，所述5,8-二烷氧基-3-甲基-1-萘酚甲氧基甲基醚(Ⅵ)经硝酸铈胺氧化、脱除甲氧基甲基(MOM)保护基团的反应，得7-甲基胡桃醌。

进一步，步骤一中，2,5-二烷氧基苯甲醛(Ⅱ)与直链烷基醇的丁二酸酯的摩尔比为1:1～1:6；所述环合的反应温度为0～55℃，反应时间为2～12小时。

进一步，步骤二中，所述4-乙酰氧基-5,8-二烷氧基-2-萘甲酸酯衍生物(Ⅲ)与氢化锂铝的摩尔比为1:4～1:10；所述还原的反应温度为0～60℃；反应时间为0.5～24h。

进一步，步骤三中，所述有机溶剂为含有1～10个碳原子的直链或含支链的烷基醇、含有2～20个碳原子的醚或含有2～20个碳原子的酯；所述质子酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、盐酸、硫酸或磷酸；所述质子酸在有机溶剂中的体积比为0.1％～2％。

进一步，步骤三中，所述5,8-二烷氧基-3-羟甲基-1-萘酚(Ⅳ)与含质子酸的有机溶剂用量比为1mol:2L～1mol:20L。

进一步，步骤三中，所述催化剂为金属钯、氢氧化钯或Pd(OH)₂/C；所述反应的温度为10～100℃，反应时间为2～24h。

进一步，步骤四中，所述5,8-二烷氧基-3-甲基-1-萘酚(Ⅴ)与氯甲基甲基醚的摩尔比为1:1～1:3；所述醚化反应的反应温度为0～60℃，反应时间为0.5～12h。

进一步，步骤五中，所述硝酸铈胺的用量为5,8-二烷氧基-3-甲基-1-萘酚甲氧基甲基醚(Ⅵ)的2.1～2.8倍当量；所述氧化的反应温度为0～60℃，反应时间为0.5～12h。

进一步，步骤五中，所述脱除甲氧基甲基保护基团的反应中，反应温度为0～30℃，反应时间为8～24h。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1)本发明首次利用廉价的化工原料2,5-二烷氧基苯甲醛，通过构建B环的方法实现了7-甲基胡桃醌的合成；

2)本发明的方法使用的原料易得、且价格低廉；

3)本发明的方法中，各步反应收率较高、条件温和；

4)本发明的方法适合于大规模制备。

附图说明

通过阅读以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：

图1为本发明的7-甲基胡桃醌的合成路线示意图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

实施例1

本实施例涉及一种具有结构式(Ⅲ)的4-乙酰氧基-5,8-二甲氧基-2-萘甲酸乙酯(Ⅲ-1，R₁＝CH₃，R₂＝CH₂CH₃)的合成，合成路线如图1所示，具体包括如下步骤：

将氢化钠(60％，4.0g，100mmol)加入到无水甲苯(50mL)中，N₂保护冰浴下，滴加10滴无水乙醇，然后滴加2,5-二甲氧基苯甲醛(6.98g，42mmol)的丁二酸二乙酯(17.5g，120mmol)溶液，使反应液温度不超过55℃。反应完毕后，将反应液倒入冰水中，用稀HCl调至酸性，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得油状液体，直接加入乙酸酐(25mL)和乙酸钠(7.5g，91.5mmol)，120℃反应3h。待反应完毕后，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，逐渐有淡黄色固体析出，过滤，乙醇重结晶得黄色固体8.82g，产率66％(以2,5-二甲氧基苯甲醛计算收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.88(d,J＝1.7Hz,1H),7.68(d,J＝1.7Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),3.95(s,3H),3.86(s,3H),2.36(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。

实施例2

本实施例涉及一种具有结构式(Ⅲ)的4-乙酰氧基-5,8-二甲氧基-2-萘甲酸甲酯(Ⅲ-2，R₁＝CH₃，R₂＝CH₃)的合成，合成路线如图1所示，具体包括如下步骤：

本实施例步骤同实施例1步骤相同，以丁二酸二甲酯代替丁二酸二乙酯。产物呈黄色固体，产率68％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.88(d,J＝1.7Hz,1H),7.67(d,J＝1.7Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),4.21(s,3H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),2.35(s,3H)。

实施例3

本实施例涉及一种具有结构式(Ⅲ)的4-乙酰氧基-5,8-二甲氧基-2-萘甲酸丁酯(Ⅲ-3，R₁＝CH₃，R₂＝CH₂CH₂CH₂CH₃)的合成，合成路线如图1所示，具体包括如下步骤：

本实施例步骤同实施例1步骤相同，以丁二酸二丁酯代替丁二酸二乙酯。产物呈黄色固体，产率59％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.89(d,J＝1.7Hz,1H),7.69(d,J＝1.7Hz,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),4.43(t,J＝6.9Hz,2H),3.95(s,3H),3.87(s,3H),2.36(s,3H),1.45(m,2H),1.30(m,2H),0.79(m,3H)。

实施例4

本实施例涉及一种具有结构式(Ⅲ)的4-乙酰氧基-5,8-二乙氧基-2-萘甲酸甲酯(Ⅲ-4，R₁＝CH₂CH₃，R₂＝CH₂CH₃)的合成，合成路线如图1所示，具体包括如下步骤：

本实施例步骤同实施例1步骤相同，以2,5-二乙氧基苯甲醛代替2,5-二甲氧基苯甲醛。产物呈黄色固体，产率52％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.90(d,J＝1.7Hz,1H),7.69(d,J＝1.7Hz,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),4.43(q,J＝6.9Hz,2H),4.18～3.85(m,4H),2.35(s,3H),1.54～1.34(m,9H)。

实施例5

本实施例涉及一种具有结构式(Ⅳ)的5,8-二甲氧基-3-羟甲基-1-萘酚(Ⅳ-1，R₁＝CH₃)的合成，合成路线如图1所示，具体包括如下步骤：

将氢化铝锂(3.8g，100mmol)与无水THF(50mL)混合，N₂保护，冰浴下滴加4-乙酰氧基-5,8-二甲氧基-2-萘甲酸乙酯(Ⅲ-1，3.2g，10mmol)的THF溶液，搅拌过夜。待反应完毕后，依次加入含水的乙酸乙酯及饱和NH₄Cl溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得绿色固体2.3g，产率98％。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ9.46(s,1H),7.68(d,J＝1.2Hz,1H,),6.92(d,J＝1.2Hz,1H),6.65(s,2H),4.77(s,2H,CH₂),4.00(s,3H,OCH₃),3.93(s,3H,OCH₃),1.81(s,1H,OH)。

实施例6

本实施例涉及一种具有结构式(Ⅳ)的5,8-二甲氧基-3-羟甲基-1-萘酚(Ⅳ-1，R₁＝CH₃)的合成，合成路线如图1所示，具体包括如下步骤：

本实施例步骤同实施例1步骤相同，以4-乙酰氧基-5,8-二甲氧基-2-萘甲酸甲酯(Ⅲ-2，R₁＝CH₃，R₂＝CH₃)代替4-乙酰氧基-5,8-二甲氧基-2-萘甲酸乙酯(Ⅲ-1，R₁＝CH₃，R₂＝CH₂CH₃)。产物呈绿色固体，产率98％。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ9.46(s,1H),7.69(d,J＝1.5Hz,1H),6.92(d,J＝1.5Hz,1H),6.65(s,2H),4.77(s,2H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),1.82(s,1H)。

实施例7

本实施例涉及一种具有结构式(Ⅳ)的5,8-二甲氧基-3-羟甲基-1-萘酚(Ⅳ-1，R₁＝CH₃)的合成，合成路线如图1所示，具体包括如下步骤：

本实施例步骤同实施例1步骤相同，以4-乙酰氧基-5,8-二甲氧基-2-萘甲酸丁酯(Ⅲ-3，R₁＝CH₃，R₂＝CH₂CH₂CH₂CH₃)代替4-乙酰氧基-5,8-二甲氧基-2-萘甲酸乙酯(Ⅲ-1，R₁＝CH₃，R₂＝CH₂CH₃)。产物呈绿色固体，产率96％。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ9.46(s,1H),7.69(d,J＝1.5Hz,1H),6.92(d,J＝1.5Hz,1H),6.65(s,2H),4.77(s,2H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),1.82(s,1H)。

实施例8

本实施例涉及一种具有结构式(Ⅳ)的5,8-二乙氧基-3-羟甲基-1-萘酚(Ⅳ-2，R₁＝CH₂CH₃)的合成，合成路线如图1所示，具体包括如下步骤：

本实施例步骤同实施例1步骤相同，以4-乙酰氧基-5,8-二乙氧基-2-萘甲酸乙酯(Ⅲ-4，R₁＝CH₂CH₃，R₂＝CH₂CH₃)代替4-乙酰氧基-5,8-二甲氧基-2-萘甲酸乙酯(Ⅲ-1，R₁＝CH₃，R₂＝CH₂CH₃)。产物呈淡绿色固体，产率93％。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ9.45(s,1H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H),6.91(d,J＝1.5Hz,1H),6.63(s,2H),4.75(s,2H),4.25～3.89(m,4H),1.80(s,1H),1.56～1.37(m,6H)。

实施例9

本实施例涉及一种具有结构式(Ⅴ)的5,8-二甲氧基-3-羟甲基-1-萘酚(Ⅴ-1，R₁＝CH₃)的合成，合成路线如图1所示，具体包括如下步骤：

将5,8-二甲氧基-3-羟甲基-1-萘酚(Ⅳ-1，2.34g,10mmol)溶于40mL甲醇中，加入200μL的冰醋酸及80mg的Pd(OH)₂/C催化剂。将反应体系中通入氢气，室温反应4h后将反应液抽滤，减压蒸发溶剂至小体积。残留物用乙酸乙酯溶解后，有机层经饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水依次清洗后干燥过夜。回收溶剂得5,8-二甲氧基-3-甲基-1-萘酚，产物2.1g，淡棕色结晶，收率95％。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.37(s,1H),7.51(d,J＝0.8Hz,2H),6.78(d,J＝1.6Hz,1H),6.65–6.55(m,2H),4.00(s,3H),3.94(s,3H),2.45(s,3H)。

实施例10

本实施例涉及一种具有结构式(Ⅵ)的5,8-二甲氧基-3-甲基-1-萘酚甲氧基甲基醚(Ⅵ-1，R₁＝CH₃)的合成，合成路线如图1所示，具体包括如下步骤：

氮气保护下，将5,8-二甲氧基-3-甲基-1-萘酚(Ⅴ-1，2.2g，10mmol)溶于15mL的无水DMF中，依次加入钠氢(60％，0.4g，10mmol)及氯甲基甲基醚(0.8g)。反应液搅拌过夜后，加入100mL水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得5,8-二甲氧基-3-甲基-1-萘酚甲氧基甲基醚2.5g，收率96％。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.75(d,J＝1.9Hz,1H),6.97(d,J＝1.9Hz,1H),6.62(m,2H),5.22(s,2H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.57(s,3H),2.45(s,3H)。

实施例11

本实施例涉及一种具有结构式(Ⅶ)的5-羟基-7-甲基-1,4-萘醌甲氧基甲基醚(Ⅶ)的合成，合成路线如图1所示，具体包括如下步骤：

将5,8-二甲氧基-3-甲基-1-萘酚甲氧基甲基醚(Ⅵ-1，2.6g，10mmol)溶解于二氯甲烷-乙腈混合液(V/V,1:3)中，加入2.5倍当量的硝酸铈铵的水溶液(硝酸铈铵在水溶液中的浓度为40％,w/v)，10℃下搅拌0.5h后，乙酸乙酯萃取。有机层经水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱层析，得到5-羟基-7-甲基-1,4-萘醌甲氧基甲基醚2.0g，收率85％。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.61(d,J＝0.9Hz,1H),7.33(d,J＝0.9Hz,1H),6.84(d,J＝10.3Hz,1H),6.83(d,J＝10.3Hz,1H),5.34(s,2H),3.54(s,3H),2.45(s,3H)。

实施例12

本实施例涉及一种具有结构式(Ⅶ)的5-羟基-7-甲基-1,4-萘醌甲氧基甲基醚(Ⅶ)的合成，合成路线如图1所示，具体包括如下步骤：

本实施例步骤与实施例9，实施例10及实施例11步骤相同，在实施例9中，以5,8-二乙氧基-3-羟甲基-1-萘酚(Ⅳ-2，R₁＝CH₂CH₃)代替5,8-二甲氧基-3-羟甲基-1-萘酚(Ⅳ-1，R₁＝CH₃)。产物呈棕红色固体，总收率52％。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.61(d,J＝0.9Hz,1H),7.33(d,J＝0.9Hz,1H),6.84(d,J＝10.3Hz,1H),6.83(d,J＝10.3Hz,1H),5.34(s,2H),3.53(s,3H),2.44(s,3H)。

实施例13

7-甲基胡桃醌(Ⅰ)的合成，合成路线如图1所示，具体包括如下步骤：

将5-羟基-7-甲基-1,4-萘醌甲氧基甲基醚(Ⅶ，2.3g，10mmol)溶于甲醇中，加入5滴10％的硫酸溶液，于10℃～30℃搅拌12h。反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱层析，得7-甲基胡桃醌1.4g，收率73％。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.84(s,1H,OH),7.43(s,1H),7.07(s,1H),6.90(s,2H),2.43(s,3H,CH₃)。

综上，本发明提供一种7-甲基胡桃醌的新颖全合成路线。该路线首次利用廉价的化工原料2,5-二烷氧基苯甲醛，通过构建B环的方法实现了7-甲基胡桃醌的合成；各步反应操作简单，总收率高，适合大规模制备。

以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。