一种双噁唑啉配体化合物及其合成方法
阅读说明：本技术 一种双噁唑啉配体化合物及其合成方法 (Bisoxazoline ligand compound and synthetic method thereof ) 是由 马志强 李颖 徐学涛 于 2019-06-28 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种双噁唑啉配体化合物及其合成方法,本发明通过L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐1合成(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯2,然后合成(S)-(3-羟基-3-甲基-1-苯基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯3或(S)-(3-丁基-3-羟基-1-苯基庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯5,利用上述物质合成(S)-3-氨基-2-甲基-4-苯基丁-2-醇4或(S)-3-氨基-2-甲基-4-苯基丁-2-醇6,最后合成本发明的化合物,本发明制备方法简单易于纯化、产率较高；本发明制备的物质与氧原子相连的碳上连有取代基的PyboxLigand,本发明合成的物质具有较好的ee值,并且在不对称合成中有较好的应用。(The invention provides a bisoxazoline ligand compound and a synthesis method thereof, wherein the invention synthesizes (tert-butoxycarbonyl) -L-phenylalanine methyl ester 2 through L-phenylalanine methyl ester hydrochloride 1, then synthesizes (S) - (3-hydroxy-3-methyl-1-phenylbutan-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester 3 or (S) - (3-butyl-3-hydroxy-1-phenylhept-2-yl) carbamic acid tert-butyl ester 5, synthesizes (S) -3-amino-2-methyl-4-phenylbutan-2-ol 4 or (S) -3-amino-2-methyl-4-phenylbutan-2-ol 6 by utilizing the substances, finally, the compound is synthesized, and the preparation method is simple and easy to purify and has higher yield; the substance synthesized by the method has a good ee value and is better applied to asymmetric synthesis.)
技术领域
本发明涉及有机物合成技术领域，尤其是一种双噁唑啉配体化合物及其合成方法。
背景技术
手性合成是目前有机化学和催化化学的前沿研究方向，随着手性药物在市场上所占比例的日益增加，并已被成功地用于双经基化反应，Aldol反应，硅氢化反应等不对称合成。鉴于双噁唑林配体在一些不对称合成反应中的优异表现，从而引起了我们对于具有双氮配体的兴趣。Diels-Alder(DA)反应在天然产物和精细化学品的合成中具有广泛的应用，是合成六元环状化合物的重要方法，它能够通过一步反应形成多达四个手性中心。在诸多的催化剂中，手性的双噁唑啉配体和Lewis酸结合的催化剂表现出很好的催化性能，在DA反应中可以获得极好的对映体选择性。目前尽管人们发现吡啶双噁唑啉配体在酸催化反应中有一定的应用，但是，很多应用还处于探索阶段。
Fukuzawa等发现2,6-双[4′(S)-异丙基噁唑啉-2′-]吡啶配体和钪盐(III)形成的络合物能够用于催化α，β-不饱和N-酰基噁唑烷酮的DA反应，但是催化剂的用量较多(10％mol)，产物的对映体选择性大都(65％～82％)相对较低，个别较好的对映体选择性(90％ee)还需要催化剂的制备在-78℃这样一个苛刻的条件下完成。
Desimoni等发现2，6-双[4′(S)-异丙基噁唑啉-2′-]吡啶配体和三氟甲磺酸钪形成的络合物以及2，6-双[4′(S)-苯基噁唑啉-2′-]吡啶配体和三氟甲磺酸镧形成的络合物能够催化α，β-不饱和N-丙烯酰基噁唑烷酮的反应，反应16小时后，均可以得到定量产率并且两种催化剂得到的对映体选择性分别为84％和78％。但是一方面这类催化剂的用量较多(10％mol)；另一方面，反应的温度较为苛刻(-78℃)；并且催化剂的活性和对映体选择性也相对较低。
Desimoni等最近还发现(4’S，5’S)-2，6-双[4’-(三异丙硅基)氧甲基-5’-苯基-1’，3’-噁唑啉-2’-]吡啶和三氟甲磺酸钪配体形成的络合物用于催化α，β-不饱和N-丙烯酰基噁唑烷酮的DA反应能够达到99％的对映体选择性，但是同样存在催化剂用量多(10％mol)和反应温度苛刻(-50℃)的缺点。
从上述可以看出，虽然该配体的体系已经很健全，但是与PyboxLigand相比，BoxLigand缺少了一类结构中与氧原子相连的碳上含有取代基的相应配体。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种双噁唑啉配体化合物及其合成方法。
本发明提供一种双噁唑啉配体化合物，其结构式7或8如下：
其中，nBu为正丁基，Me为甲基，N为氮原子，O为氧原子。
本发明的技术方案为：一种双噁唑啉配体的合成方法，包括以下步骤：
S1)、将5-10g的L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐1溶于100-200mL的DCM中，再加入8-16.2mL的Et3N或iPr2Net，然后于冰浴下滴加6-13.8mL的Boc2O，后转移至室温搅拌5h后，TLC监测，原料反应完毕，后加入约100-200mL浓度为5％的柠檬酸水溶液淬灭反应，DCM萃取，后有机相用浓度为5％的NaHCO3(aq.)洗涤，水洗，无水Na2SO4干燥、过滤、旋干、过柱，得到(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯2；
S2)、将2.6-5g步骤S1)制备的(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯2溶于10-20mL的THF，后于冰浴下或室温下缓慢滴加45-90mL甲基溴化镁的四氢呋喃溶液，后转移至室温搅拌，TLC监测原料反应完全，后加入NH4Cl(aq.,sat.)淬灭反应，EA萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，柱层析分离，得到白色的(S)-(3-羟基-3-甲基-1-苯基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯3；
S3)、将步骤S2)中合成的(S)-(3-羟基-3-甲基-1-苯基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯3溶于DCM与CF3COOH的混合溶液中，并于室温下搅拌，TLC监测原料反应完全，后加入NaHCO3(aq.,sat.)中和至pH为8，DCM萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，柱层析分离提纯得到无色油状的(S)-3-氨基-2-甲基-4-苯基丁-2-醇4；
S4)、将(S)-3-氨基-2-甲基-4-苯基丁-2-醇4溶于DCM中，加入Et3N后冰浴下缓慢滴加二甲基丙二酰二氯的DCM溶液，后转移至室温搅拌过夜，TLC监测反应完全，加入1NHCl洗涤，DCM萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得到相应的酰胺粗产品；
S5)、将粗产品溶于DCM中，于冰浴下滴加MsOH(10equiv.)，后升温至50℃，反应过夜，TLC监测反应完全，加入NaHCO3(aq.,sat.)淬灭反应，DCM萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，柱层析分离提纯得到白色的固体物质
(4S，4’S)-2,2’-(丙烷-2,2-二基)双(4-苄基-5,5-二甲基-4,5-二氢恶唑)7
进一步的，步骤S1)中，过柱时，PE：EA＝5：1。
进一步的，步骤S2)中，柱层析分离时，PE：EA＝5：1。
进一步的，步骤S3)中，所述的DCM与CF3COOH的体积比为4：1或7：1。
本发明还提供另一种双噁唑啉配体的合成方法，具体包括以下步骤：
S21)、将5-10g的L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐1溶于100-200mL的DCM中，再加入8-16.2mL的Et3N或iPr2Net，然后于冰浴下滴加6-13.8mL的Boc2O，后转移至室温搅拌5h后，TLC监测，原料反应完毕，后加入约100-200mL浓度为5％的柠檬酸水溶液淬灭反应，DCM萃取，后有机相用浓度为5％的NaHCO3(aq.)洗涤，水洗，无水Na2SO4干燥、过滤、旋干、过柱，得到(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯2；
S22)、将2.6g-5g的(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯2溶于10ml-20ml的THF中，后于冰浴下或室温下缓慢滴加刚制备好的的正丁基溴化镁的四氢呋喃溶液，后转移至室温搅拌，TLC监测原料反应完全，后加入NH4Cl(aq.)淬灭反应，EA萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，柱层析分离，得到白色的固体物质(S)-(3-丁基-3-羟基-1-苯基庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯5；
S23)、将(S)-3-丁基-3-羟基-1-苯基庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯5(1.0equiv.)溶于DCM和CF3COOH的混合溶液中，并于室温下搅拌，TLC监测原料反应完全，后加入NaHCO3中和至pH为8，DCM萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，柱层析分离提纯得到淡黄色油状的(S)-3-氨基-2-甲基-4-苯基丁-2-醇6；
S24)、将(S)-3-氨基-2-甲基-4-苯基丁-2-醇6(2.1equiv.)溶于DCM中，加入Et3N(4equiv.)，后于冰浴下缓慢滴加二甲基丙二酰二氯(1equiv.)的DCM溶液，后转移至室温搅拌过夜，TLC监测反应完全，加入1NHCl洗涤，DCM萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得到相应的酰胺粗产品；
S25)、将粗产品溶于DCM中，后于冰浴下滴加MsOH(10equiv.)，后升温至50℃，反应过夜，TLC监测反应完全，加入NaHCO3(aq.,sat.)淬灭反应，DCM萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，柱层析分离提纯得到淡黄色油状物质
(4S，4’S)-2,2’-(丙烷-2,2-二基)双(4-苄基-5,5-二丁基-4,5-二氢恶唑)8：
进一步的，步骤S22)中，所述柱层析分离过程中，PE：EA＝5：1。
进一步的，步骤S23)中，DCM和CF3COOH的体积比为4：1或7：1。
本发明的有益效果为：本发明制备方法简单易于纯化、产率较高；本发明制备的物质与氧原子相连的碳上连有取代基的PyboxLigand，在不对称反应中具有较好的对映体选择性ee值。具有广泛的应用。
附图说明
图1为本发明制备的(S)-(3-羟基-3-甲基-1-苯基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯的氢谱图；
图2为本发明制备的(S)-(3-羟基-3-甲基-1-苯基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯的碳谱图；
图3为(4S，4’S)-2,2’-(丙烷-2,2-二基)双(4-苄基-5,5-二甲基-4,5-二氢恶唑)的氢谱图；
图4为(4S，4’S)-2,2’-(丙烷-2,2-二基)双(4-苄基-5,5-二甲基-4,5-二氢恶唑)的碳谱图；
图5为(S)-3-丁基-3-羟基-1-苯基庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯的氢谱图；
图6为(S)-3-丁基-3-羟基-1-苯基庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯的碳谱图；
图7为(4S，4’S)-2,2’-(丙烷-2,2-二基)双(4-苄基-5,5-二丁基-4,5-二氢恶唑)的氢谱图；
图8为(4S，4’S)-2,2’-(丙烷-2,2-二基)双(4-苄基-5,5-二丁基-4,5-二氢恶唑)的碳谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步说明：
实施例1
一种双噁唑啉配体化合物
其结构式7或8如下：
其中，nBu为正丁基，Me为甲基，N为氮原子，O为氧原子。
实施例2
一种双噁唑啉配体的合成方法，包括以下步骤：
S1)、将5g的L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐1溶于100mL的DCM中，再加入8mL的Et3N或iPr2Net，然后于冰浴下滴加6mL的Boc2O，后转移至室温搅拌5h后，TLC监测，原料反应完毕，后加入约100mL浓度为5％的柠檬酸水溶液淬灭反应，DCM萃取，后有机相用浓度为5％的NaHCO3(aq.)洗涤，水洗，无水Na2SO4干燥、过滤、旋干、过柱，得到(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯2；
S2)、将2.6g步骤S1)制备的(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯2溶于10mL的THF，后于冰浴下或室温下缓慢滴加45mL甲基溴化镁的四氢呋喃溶液，后转移至室温搅拌，TLC监测原料反应完全，后加入NH4Cl(aq.,sat.)淬灭反应，EA萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，柱层析分离，得到白色的(S)-(3-羟基-3-甲基-1-苯基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯3；
S3)、将步骤S2)中合成的(S)-(3-羟基-3-甲基-1-苯基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯3溶于DCM与CF3COOH的混合溶液中，并于室温下搅拌，TLC监测原料反应完全，后加入NaHCO3(aq.,sat.)中和至pH为8，DCM萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，柱层析分离提纯得到无色油状的(S)-3-氨基-2-甲基-4-苯基丁-2-醇4；
S4)、将(S)-3-氨基-2-甲基-4-苯基丁-2-醇4溶于DCM中，加入Et3N后冰浴下缓慢滴加二甲基丙二酰二氯的DCM溶液，后转移至室温搅拌过夜，TLC监测反应完全，加入1NHCl洗涤，DCM萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得到相应的酰胺粗产品；
S5)、将粗产品溶于DCM中，于冰浴下滴加MsOH(10equiv.)，后升温至50℃，反应过夜，TLC监测反应完全，加入NaHCO3(aq.,sat.)淬灭反应，DCM萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，柱层析分离提纯得到白色的固体物质
(4S，4’S)-2,2’-(丙烷-2,2-二基)双(4-苄基-5,5-二甲基-4,5-二氢恶唑)7
实施例3
一种双噁唑啉配体的合成方法，具体包括以下步骤：
S21)、将10g的L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐1溶于200mL的DCM中，再加入16.2mL的Et3N或iPr2Net，然后于冰浴下滴加13.8mL的Boc2O，后转移至室温搅拌5h后，TLC监测，原料反应完毕，后加入约200mL浓度为5％的柠檬酸水溶液淬灭反应，DCM萃取，后有机相用浓度为5％的NaHCO3(aq.)洗涤，水洗，无水Na2SO4干燥、过滤、旋干、过柱，得到(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯2；
S22)、将5g的(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯2溶于10ml-20ml的THF中，后于冰浴下或室温下缓慢滴加刚制备好的的正丁基溴化镁的四氢呋喃溶液，后转移至室温搅拌，TLC监测原料反应完全，后加入NH4Cl(aq.)淬灭反应，EA萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，柱层析分离，得到白色的固体物质(S)-(3-丁基-3-羟基-1-苯基庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯5；
S23)、将(S)-3-丁基-3-羟基-1-苯基庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯5(1.0equiv.)溶于DCM和CF3COOH的混合溶液中，并于室温下搅拌，TLC监测原料反应完全，后加入NaHCO3中和至pH为8，DCM萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，柱层析分离提纯得到淡黄色油状的(S)-3-氨基-2-甲基-4-苯基丁-2-醇6；
S24)、将(S)-3-氨基-2-甲基-4-苯基丁-2-醇6(2.1equiv.)溶于DCM中，加入Et3N(4equiv.)，后于冰浴下缓慢滴加二甲基丙二酰二氯(1equiv.)的DCM溶液，后转移至室温搅拌过夜，TLC监测反应完全，加入1NHCl洗涤，DCM萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得到相应的酰胺粗产品；
S25)、将粗产品溶于DCM中，后于冰浴下滴加MsOH(10equiv.)，后升温至50℃，反应过夜，TLC监测反应完全，加入NaHCO3(aq.,sat.)淬灭反应，DCM萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，柱层析分离提纯得到淡黄色油状物质
(4S，4’S)-2,2’-(丙烷-2,2-二基)双(4-苄基-5,5-二丁基-4,5-二氢恶唑)8：
实施例4
一种双噁唑啉配体的合成方法，包括以下步骤：
S1)、将10g的L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐1溶于200mL的DCM中，再加入16.2mL的Et3N或iPr2Net(2.5equiv.)，然后于冰浴下滴加13.8mL的Boc2O，后转移至室温搅拌5h后，TLC监测，原料反应完毕，后加入约200mL浓度为5％的柠檬酸水溶液淬灭反应，DCM萃取(200mLx3)，后有机相用浓度为5％的NaHCO3(aq.)洗涤，水洗，无水Na2SO4干燥、过滤、旋干、过柱，得到(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯2(12g，92％)；
S2)、将2.6g步骤S1)制备的(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯2溶于10mL的THF，后于冰浴下或室温下缓慢滴加45mL甲基溴化镁的四氢呋喃溶液，后转移至室温搅拌，TLC监测原料反应完全，后加入NH4Cl(aq.,sat.)淬灭反应，EA萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，柱层析分离(石油醚(PE)：乙酸乙酯(EA)＝5：1)，得到白色的(S)-(3-羟基-3-甲基-1-苯基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯3；
S3)、将步骤S2)中合成的(S)-(3-羟基-3-甲基-1-苯基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯3溶于体积比为7：1的DCM与CF3COOH的混合溶液中，并于室温下搅拌，TLC监测原料反应完全，后加入NaHCO3(aq.,sat.)中和至pH为8，DCM萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，柱层析分离提纯得到无色油状的(S)-3-氨基-2-甲基-4-苯基丁-2-醇4；
S4)、将(S)-3-氨基-2-甲基-4-苯基丁-2-醇4溶于DCM中，加入Et3N后于冰浴下缓慢滴加二甲基丙二酰二氯的DCM溶液，后转移至室温搅拌过夜，TLC监测反应完全，加入1NHCl洗涤，DCM萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得到相应的酰胺粗产品；
S5)、将粗产品溶于DCM中，于冰浴下滴加MsOH(10equiv.)，后升温至50℃，反应过夜，TLC监测反应完全，加入NaHCO3(aq.,sat.)淬灭反应，DCM萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，柱层析分离提纯得到白色的固体物质
(4S，4’S)-2,2’-(丙烷-2,2-二基)双(4-苄基-5,5-二甲基-4,5-二氢恶唑)7
其中，图1、3、5、7分别为实施例3和4中制备的(S)-(3-羟基-3-甲基-1-苯基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯，(4S，4’S)-2,2’-(丙烷-2,2-二基)双(4-苄基-5,5-二甲基-4,5-二氢恶唑)，(S)-3-丁基-3-羟基-1-苯基庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯，(4S，4’S)-2,2’-(丙烷-2,2-二基)双(4-苄基-5,5-二丁基-4,5-二氢恶唑)的氢谱图；
图2、4、6、8分别为实施例3和4中制备的(S)-(3-羟基-3-甲基-1-苯基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4S，4’S)-2,2’-(丙烷-2,2-二基)双(4-苄基-5,5-二甲基-4,5-二氢恶唑)，(S)-3-丁基-3-羟基-1-苯基庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯，(4S，4’S)-2,2’-(丙烷-2,2-二基)双(4-苄基-5,5-二丁基-4,5-二氢恶唑)的碳谱图。
上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理和最佳实施例，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。