阅读说明：本技术 一种腈类有机化合物的脱氰基方法 (Process for removing cyano group from nitrile organic compounds ) 是由 安杰 罗仕晖 丁宇轩 于 2019-10-25 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种腈类有机化合物的脱氰基方法,通式(1)所示的腈类有机化合物与钠试剂、冠醚和质子供体在有机溶剂I中发生脱氰基反应生成通式(2)所示的有机化合物。本发明采用Na/15-crown-5/H<Sub>2</Sub>O体系能够将腈类有机物转化为脱氰基产物,并抑制胺类副产物的生成。这一新方法无需使用液氨作为溶剂,操作更为安全、便捷。所需钠分散体价格低廉；15-crown-5可以回收并反复使用。本发明方法具有化学选择性好、底物适用范围广、官能团兼容性好等优点。(The present invention provides a method for removing cyano group from nitrile organic compounds, which is characterized in that the nitrile organic compound shown as a general formula (1) is mixed with a sodium reagent, crown ether and proton donorThe compound is subjected to a decyanation reaction in an organic solvent I to generate an organic compound shown in a general formula (2). The invention adopts Na/15-crown-5/H 2 The O system can convert nitrile organic matters into a decyanation product and inhibit the generation of amine byproducts, the novel method does not need to use liquid ammonia as a solvent, the operation is safer and more convenient, the needed sodium dispersion is low in price, and 15-crown-5 can be recycled and reused.)

一种腈类有机化合物的脱氰基方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种腈类有机化合物的脱氰基方法。

背景技术

在有机合成中，C-CN键的断裂是一个有重要作用的化学反应。氰基的α-C-H酸性、邻位定位效应和吸电子效应使其成为构建C-C键的反应中重要的定位基团。然而，当氰基完成它的使命后，需要通过一步脱氰基反应来得到最终产物。

近年来报道的铁(Chem.Commun.2005,4004–4006.)、镍(Org.Lett.2018,20,6746–6749.)或铑(J.Am.Chem.Soc.2009,131,3174–3175.)催化的还原脱氰反应可以实现腈类有机化合物的脱氰基过程。然而，β-C-H消除造成的副反应、对水和空气敏感的试剂的使用以及苛刻的反应条件限制了上述反应的应用。因此，尽管传统的伯奇还原条件下的脱氰基反应存在官能团兼容性差、易生成胺类副产物和需要使用液氨作为溶剂等缺点，其仍在在脱氰基过程中被广泛应用(Beilstein J.Org.Chem.2017,13,267–284；Chem.Rev.1995,95,2021–2040；Eur.J.Org.Chem.2010,3473–3480.)。

发明内容

为了解决现有技术中伯奇还原条件下的腈类有机化合物的脱氰基反应需要采用有毒溶剂液氨，以及存在官能团兼容性差、反应中有胺类还原副产物生成的缺陷，有鉴于此，本发明的目的在于提供一种腈类有机化合物的脱氰基方法，该方法操作安全、条件温和、广泛适用于腈类有机化合物的脱氰基反应。

本发明提供了一种腈类有机化合物的脱氰基方法，通式(1)所示的腈类有机化合物与钠试剂、冠醚和质子供体在有机溶剂I中发生脱氰基反应生成通式(2)所示的有机化合物；

通式(1)中，R¹、R²选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；所述取代基为烷基、烷氧基、羟基、吡咯烷基、二甲氨基。

所述的一种腈类有机化合物的脱氰基方法，包括以下步骤：

步骤1：将反应器进行氩气保护后，恒温处理，加入钠试剂；

步骤2：将冠醚加入反应器中，搅拌一定时间；

步骤3：将通式(1)所示的腈类有机化合物和有机溶剂I配制成溶液后加入反应器中，搅拌20分钟；

步骤4：将质子供体加入反应器中，继续搅拌一个小时后，淬灭反应；

步骤5：加入有机溶剂II和无机盐的水溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，柱层析纯化得到通式(2)化合物；

优选地，步骤1中，反应器为圆底烧瓶；

优选地，步骤1中，恒温处理的温度为0℃；

优选地，步骤2中，搅拌时间为五分钟；更优选地，搅拌直至混合溶液变为深蓝色；

优选地，步骤2、3、4中，搅拌为剧烈搅拌；

优选地，步骤4中，加入饱和碳酸氢钠的水溶液淬灭反应；

优选地，步骤5中，加入***与饱和氯化钠水溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，经柱层析得到通式(2)化合物，或加入盐酸环戊基甲醚溶液得到通式(2)的盐酸铵盐。

所述的一种腈类有机化合物的脱氰基方法，有机溶剂I与通式(1)所示的腈类有机化合物的质量比为1mL︰20～30mg。

所述的一种腈类有机化合物的脱氰基方法，钠试剂选自钠金属块或钠在分散剂中的分散体或Na-SG(I)；

所述钠分散体中的钠金属的粒径为5-100μm；

所述分散剂为正己烷、矿物油、石蜡或甲苯；

优选地，钠试剂选用钠分散体，更优选地钠试剂选用钠在正己烷中的分散体。

所述的一种腈类有机化合物的脱氰基方法，冠醚选自18-冠-6，15-冠-5，12-冠4，二苯并-18-冠-6和[2.2.2]穴醚中的一种或几种的任意比例混合；

优选地，冠醚选用15-冠-5。

所述的一种腈类有机化合物的脱氰基方法，质子供体选自H₂O,MeOH、EtOH、n-PrOH、i-PrOH、n-BuOH和t-BuOH中的一种或几种的任意比例混合；

优选地，质子供体选用水。

所述的一种腈类有机化合物的脱氰基方法，所述有机溶剂I选自小分子烷烃类、环烷烃类、醚类、环醚类溶剂中的一种或两种以上的组合；

优选地，有机溶剂I选自己烷、***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二恶烷中的一种或两种以上的组合；

优选地，有机溶剂I为四氢呋喃。

所述，质子供体选用重水时，将生成通式(3)所示的产物。

通式(3)。

本发明的有益效果：

(1)本发明采用Na/15-crown-5/H₂O体系能够将腈类有机物转化为脱氰基产物，并抑制胺类副产物的生成。这一新方法无需使用液氨作为溶剂，操作更为安全、便捷。所需钠分散体价格低廉；15-crown-5可以回收并反复使用。

(2)本发明方法具有化学选择性好、底物适用范围广、官能团兼容性好等优点。

具体实施方式

实施例1

向氩气保护下的10mL单口圆底烧瓶中，加入钠分散体在正己烷中的悬浮液(19.5wt％,5.00mmol)后加入无水四氢呋喃(1.0mL)，在0℃下加入15-冠-5(5.00mmol)并剧烈搅拌5min。加入1a(69.1mg,0.5mmol)在无水四氢呋喃(2.0mL)中的溶液，0℃下剧烈搅拌20分钟。之后加入H₂O(5.00mmol)。反应混合物在0℃下剧烈搅拌1小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)淬灭反应。加入无水***与饱和氯化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到29.9mg目标化合物2a的盐酸盐，收率40％。

对采用上述合成方法得到的目标产物2a进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.19(br,1H),3.43(m,2H),3.15–2.84(m,4H),2.01–1.78(m,4H),1.67(m,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)；

¹³C NMR(75MHz,DMSO-d₆)δ55.7,53.1,22.8,18.9,11.2.

实施例2

向氩气保护下的10mL单口圆底烧瓶中，0℃下加入1a(69.1mg,0.5mmol)在无水正己烷(3.0mL)中的溶液，加入钠分散体在矿物油中的悬浮液(30.8wt％,5.00mmol)，剧烈搅拌20分钟。之后加入H₂O(5.00mmol)，反应混合物继续剧烈搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)淬灭反应。加入无水***与饱和氯化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到55.4mg目标化合物2a的盐酸盐，收率74％。

对采用上述合成方法得到的目标产物2a进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果结构与实施例1相同。

实施例3

向氩气保护下的10mL单口圆底烧瓶中，加入钠分散体在正己烷中的悬浮液(19.5wt％,5.00mmol)后加入无水四氢呋喃(1.0mL)，在0℃下加入15-冠-5(5.00mmol)并剧烈搅拌5min。加入1b(58.5mg,0.5mmol)在无水四氢呋喃(2.0mL)中的溶液，0℃下剧烈搅拌20分钟。之后加入H₂O(5.00mmol)。反应混合物在0℃下剧烈搅拌1小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)淬灭反应。加入无水***与饱和氯化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得到39.2mg目标化合物2b，收率85％。

对采用上述合成方法得到的目标产物2b进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.29–7.22(m,2H),7.21–7.12(m,3H),2.35(s,3H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ137.9,129.1,128.3,125.4,77.1,21.5.

实施例4

向氩气保护下的10mL单口圆底烧瓶中，加入钠分散体在矿物油中的悬浮液(30.8wt％,5.00mmol)后加入无水四氢呋喃(1.0mL)，在0℃下加入18-冠-6(5.00mmol)并剧烈搅拌5min。加入1c(79.6mg,0.5mmol)在无水四氢呋喃(2.0mL)中的溶液，0℃下剧烈搅拌20分钟。之后加入MeOH(5.00mmol)。反应混合物在0℃下剧烈搅拌1小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)淬灭反应。加入无水***与饱和氯化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得到55.7mg目标化合物2c，收率83％。

对采用上述合成方法得到的目标产物2c进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.93(s,2H),2.36–2.33(m,9H),2.23(s,3H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ136.3,134.6,131.8,128.4,20.8,20.5,15.0.

实施例5

向氩气保护下的10mL单口圆底烧瓶中，加入钠分散体在石蜡中的悬浮液(25.1wt％,5.00mmol)后加入无水四氢呋喃(1.0mL)，在0℃下加入12-冠-4(5.00mmol)并剧烈搅拌5min。加入1d(73.6mg,0.5mmol)在无水四氢呋喃(2.0mL)中的溶液，0℃下剧烈搅拌20分钟。之后加入EtOH(5.00mmol)。反应混合物在0℃下剧烈搅拌1小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)淬灭反应。加入无水***与饱和氯化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得到41.6mg目标化合物2d，收率68％。

对采用上述合成方法得到的目标产物2d进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.23–7.13(m,2H),6.92–6.82(m,2H),3.85(s,3H),2.25(s,3H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ157.8,130.7,126.9,126.7,120.4,110.0,55.3,16.2.

实施例6

向氩气保护下的10mL单口圆底烧瓶中，加入钠分散体在甲苯中的悬浮液(28.7wt％,5.00mmol)后加入无水四氢呋喃(1.0mL)，在0℃下加入二苯并-18-冠-6(5.00mmol)并剧烈搅拌5min。加入1e(73.6mg,0.5mmol)在无水四氢呋喃(2.0mL)中的溶液，0℃下剧烈搅拌20分钟。之后加入n-PrOH(5.00mmol)。反应混合物在0℃下剧烈搅拌1小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)淬灭反应。加入无水***与饱和氯化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得到47.7mg目标化合物2e，收率78％。

对采用上述合成方法得到的目标产物2e进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.21(m,1H),6.83–6.72(m,3H),3.82(s,3H),2.37(s,3H)；¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ159.7,139.5,129.3,121.6,114.8,110.9,55.2,21.6.

实施例7

向氩气保护下的10mL单口圆底烧瓶中，加入钠分散体在正己烷中的悬浮液(19.5wt％,5.00mmol)后加入无水四氢呋喃(1.0mL)，在0℃下加入[2.2.2]穴醚(5.00mmol)并剧烈搅拌5min。加入1f(73.6mg,0.5mmol)在无水四氢呋喃(2.0mL)中的溶液，0℃下剧烈搅拌20分钟。之后加入i-PrOH(5.00mmol)。反应混合物在0℃下剧烈搅拌1小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)淬灭反应。加入无水***与饱和氯化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得到43.4mg目标化合物2f，收率71％。

对采用上述合成方法得到的目标产物2f进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.14–7.08(m,2H),6.86–6.80(m,2H),3.80(s,3H),2.31(s,3H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ157.6,129.9×2,113.8,55.3,20.5.

实施例8

向氩气保护下的10mL单口圆底烧瓶中，加入钠块(115mg,5.00mmol)后加入无水四氢呋喃(1.0mL)，在0℃下加入15-冠-5(5.00mmol)并剧烈搅拌5min。加入1g(88.6mg,0.5mmol)在无水四氢呋喃(2.0mL)中的溶液，0℃下剧烈搅拌20分钟。之后加入n-BuOH(5.00mmol)。反应混合物在0℃下剧烈搅拌1小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)淬灭反应。加入无水***与饱和氯化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得到57.1mg目标化合物2g，收率75％。

对采用上述合成方法得到的目标产物2g进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.78(m,1H),6.74–6.69(m,2H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),2.32(s,3H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ148.9,147.0,130.5,120.9,112.6,111.4,56.1,55.9,21.0.

实施例9

向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入钠分散体在正己烷中的悬浮液(19.5wt％,10.00mmol)后加入无水四氢呋喃(1.0mL)，在0℃下加入15-冠-5(10.00mmol)并剧烈搅拌5min。加入1g(177.2mg,1.00mmol)在无水四氢呋喃(2.0mL)中的溶液，0℃下剧烈搅拌20分钟。之后加入t-BuOH(5.00mmol)。反应混合物在0℃下剧烈搅拌1小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)淬灭反应。加入无水***与饱和氯化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得到99.0mg目标化合物2g，收率65％。

对采用上述合成方法得到的目标产物2g进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果结构与实施例8相同。

实施例10

向氩气保护下的10mL单口圆底烧瓶中，加入钠分散体在正己烷中的悬浮液(19.5wt％,5.00mmol)后加入无水四氢呋喃(1.0mL)，在0℃下加入15-冠-5(5.00mmol)并剧烈搅拌5min。加入1h(81.6mg,0.5mmol)在无水四氢呋喃(2.0mL)中的溶液，0℃下剧烈搅拌20分钟。之后加入H₂O(5.00mmol)。反应混合物在0℃下剧烈搅拌1小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氯化钠溶液萃取，有机相去除溶剂后，加入无水***与饱和氯化钠溶液，,水相用盐酸(3M)将酸碱性调节成pH＝1，无水***萃取水相，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得到51.1mg目标化合物2h，收率74％。

对采用上述合成方法得到的目标产物2h进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.83(m,1H),6.71–6.65(m,2H),5.47(br,1H),3.88(s,3H),2.31(s,3H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ146.4,143.5,129.7,121.6,114.2,111.8,55.9,21.1.

实施例11

向氩气保护下的10mL单口圆底烧瓶中，加入Na-SG(I)(288.1mg,5.00mmol)后加入无水四氢呋喃(1.0mL)，在0℃下加入15-冠-5(5.00mmol)并剧烈搅拌5min。加入1i(78.1mg,0.5mmol)在无水四氢呋喃(2.0mL)中的溶液，0℃下剧烈搅拌20分钟。之后加入H₂O(5.00mmol)。反应混合物在0℃下剧烈搅拌1小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)淬灭反应。加入无水***与饱和氯化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得到45.9mg目标化合物2i，收率70％。

对采用上述合成方法得到的目标产物2i进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.74(br,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(m,1H),7.12(m,1H),6.90(m,1H),2.32(d,J＝1.0Hz,3H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ136.3,128.3,121.9,121.7,119.2,118.9,111.7,111.0,9.7.

实施例12

向氩气保护下的10mL单口圆底烧瓶中，加入钠分散体在正己烷中的悬浮液(19.5wt％,5.00mmol)后加入己烷(1.0mL)，在0℃下加入15-冠-5(5.00mmol)并剧烈搅拌5min。加入1j(93.1mg,0.5mmol)在己烷(2.0mL)中的溶液，0℃下剧烈搅拌20分钟。之后加入H₂O(5.00mmol)。反应混合物在0℃下剧烈搅拌1小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)淬灭反应。加入无水***与饱和氯化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得到56.4mg目标化合物2j，收率70％。

对采用上述合成方法得到的目标产物2j进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.79(br,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(m,1H),6.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.91(s,3H),2.34(d,J＝1.0Hz,3H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ154.0,131.5,128.7,122.6,112.1,111.7,111.5,100.8,56.0,9.8.

实施例13

向氩气保护下的10mL单口圆底烧瓶中，加入钠分散体在正己烷中的悬浮液(19.5wt％,5.00mmol)后加入***(1.0mL)，在0℃下加入15-冠-5(5.00mmol)并剧烈搅拌5min。加入1k(78.6mg,0.5mmol)在***(2.0mL)中的溶液，0℃下剧烈搅拌20分钟。之后加入H₂O(5.00mmol)。反应混合物在0℃下剧烈搅拌1小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)淬灭反应。加入无水***与饱和氯化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到61.5mg目标化合物2k的盐酸盐，收率73％。

对采用上述合成方法得到的目标产物2k进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：¹H NMR(300MHz,DMSO)δ7.72(m,2H),7.47(m,2H),2.81(s,3H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ151.0,130.6,125.2,113.4,12.1.

实施例14

向氩气保护下的10mL单口圆底烧瓶中，加入钠分散体在正己烷中的悬浮液(19.5wt％,5.00mmol)后加入2-甲基四氢呋喃1.0mL)，在0℃下加入15-冠-5(5.00mmol)并剧烈搅拌5min。加入1l(65.6mg,0.5mmol)在2-甲基四氢呋喃(2.0mL)中的溶液，0℃下剧烈搅拌20分钟。之后加入H₂O(5.00mmol)。反应混合物在0℃下剧烈搅拌1小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)淬灭反应。加入无水***与饱和氯化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得到38.2mg目标化合物2l，收率72％。

对采用上述合成方法得到的目标产物2l进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.36–7.28(m,2H),7.26–7.18(m,3H),2.69(q,J＝7.6Hz,2H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ144.3,128.4,127.9,125.7,29.0,15.7.

实施例15

向氩气保护下的10mL单口圆底烧瓶中，加入钠分散体在正己烷中的悬浮液(19.5wt％,5.00mmol)后加入二恶烷(1.0mL)，在0℃下加入15-冠-5(5.00mmol)并剧烈搅拌5min。加入1m(80.1mg,0.5mmol)在二恶烷(2.0mL)中的溶液，0℃下剧烈搅拌20分钟。之后加入H₂O(5.00mmol)。反应混合物在0℃下剧烈搅拌1小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)淬灭反应。加入无水***与饱和氯化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到55.8mg目标化合物2m的盐酸盐，收率65％。

对采用上述合成方法得到的目标产物2m进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：¹H NMR(300MHz,DMSO)δ11.42(br,1H),7.66–7.59(m,2H),7.46–7.39(m,3H),4.28(s,2H),2.64(s,6H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ131.0,130.5,129.2,128.6,59.1,41.2.

实施例16

向氩气保护下的10mL单口圆底烧瓶中，加入钠分散体在正己烷中的悬浮液(19.5wt％,5.00mmol)后加入无水四氢呋喃(1.0mL)，在0℃下加入15-冠-5(5.00mmol)并剧烈搅拌5min。加入1n(80.6mg,0.5mmol)在无水四氢呋喃(2.0mL)中的溶液，0℃下剧烈搅拌20分钟。之后加入H₂O(5.00mmol)。反应混合物在0℃下剧烈搅拌1小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)淬灭反应。加入无水***与饱和氯化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得到50.4mg目标化合物2n，收率74％。

对采用上述合成方法得到的目标产物2n进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.89(m,4H),1.77(m,12H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ37.9,28.5.

实施例17

向氩气保护下的10mL单口圆底烧瓶中，加入钠分散体在正己烷中的悬浮液(19.5wt％,5.00mmol)后加入无水四氢呋喃(1.0mL)，在0℃下加入15-冠-5(5.00mmol)并剧烈搅拌5min。加入1o(93.1mg,0.5mmol)在无水四氢呋喃(2.0mL)中的溶液，0℃下剧烈搅拌20分钟。之后加入D₂O(5.00mmol)。反应混合物在0℃下剧烈搅拌1小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)淬灭反应。加入无水***与饱和氯化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得到54.4mg目标化合物2o，收率67％,氘代率80％。

对采用上述合成方法得到的目标产物2o进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.79(br,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(m,1H),6.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.91(s,3H),2.34(m,2H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ154.0,131.5,128.7,122.6,112.1,111.7,111.5,100.8,56.0,9.8(m).

实施例18

向氩气保护下的10mL单口圆底烧瓶中，加入钠分散体在正己烷中的悬浮液(19.5wt％,5.00mmol)后加入无水四氢呋喃(1.0mL)，在0℃下加入15-冠-5(5.00mmol)并剧烈搅拌5min。加入1p(78.1mg,0.5mmol)在无水四氢呋喃(2.0mL)中的溶液，0℃下剧烈搅拌20分钟。之后加入D₂O(5.00mmol)。反应混合物在0℃下剧烈搅拌1小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)淬灭反应。加入无水***与饱和氯化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得到22.5mg目标化合物2p，收率34％,氘代率90％。

对采用上述合成方法得到的目标产物2p进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.74(br,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(m,1H),7.12(m,1H),6.90(m,1H),2.32(m,2H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ136.3,128.3,121.9,121.7,119.2,118.9,111.7,111.0,9.7(m).

实施例19

向氩气保护下的10mL单口圆底烧瓶中，加入钠分散体在正己烷中的悬浮液(19.5wt％,5.00mmol)后加入无水四氢呋喃(1.0mL)，在0℃下加入15-冠-5(5.00mmol)并剧烈搅拌5min。加入1q(69.1mg,0.5mmol)在无水四氢呋喃(2.0mL)中的溶液，0℃下剧烈搅拌20分钟。之后加入H₂O(5.00mmol)。反应混合物在0℃下剧烈搅拌1小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)淬灭反应。加入无水***与饱和氯化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到24.1mg目标化合物2q的盐酸盐，收率32％，氘代率98％。

对采用上述合成方法得到的目标产物2q进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.19(br,1H),3.43(m,2H),3.15–2.84(m,4H),2.01–1.78(m,4H),1.67(m,2H),0.88(m,2H)；¹³C NMR(75MHz,DMSO-d₆)δ55.7,53.1,22.8,18.9,11.2(m).

实施例20

向氩气保护下的10mL单口圆底烧瓶中，加入钠分散体在正己烷中的悬浮液(19.5wt％,5.00mmol)后加入无水四氢呋喃(1.0mL)，在0℃下加入15-冠-5(5.00mmol)并剧烈搅拌5min。加入1r(72.6mg,0.5mmol)在无水四氢呋喃(2.0mL)中的溶液，0℃下剧烈搅拌20分钟。之后加入D₂O(5.00mmol)。反应混合物在0℃下剧烈搅拌1小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)淬灭反应。加入无水***与饱和氯化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得到24.8mg目标化合物2r，收率41％,氘代率93％。

对采用上述合成方法得到的目标产物2r进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.43-7.36(m,2H),7.32-7.25(m,3H),2.62(m,2H),1.74(m,2H),1.32(m,2H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ142.0,128.8,128.1,126.0,37.9,25.1,19.5(m).

本发明未尽事宜为公知技术。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。