阅读说明：本技术 一种他达拉非有关物质i的制备方法 (Preparation method of tadalafil-related substances I ) 是由 崔波 肖光林 黄超民 严紫薇 邓祥林 于 2019-12-04 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种他达拉非有关物质I的制备方法。该制备方法以他达拉非为起始原料,在有机溶剂中与过氧酸发生氧化反应,再经碱作用重排,柱层析纯化得到他达拉非有关物质I。<Image he="211" wi="700" file="DDA0002302307360000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention discloses a preparation method of tadalafil related substances I, which comprises the steps of taking tadalafil as a starting raw material, carrying out oxidation reaction with peroxy acid in an organic solvent, carrying out rearrangement under the action of alkali, and carrying out column chromatography purification to obtain the tadalafil related substances I.)

一种他达拉非有关物质I的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种他达拉非有关物质I的制备方法。

背景技术

他达拉非(Tadalafil)化学名：(6R,12aR)-6-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，其结构式如下：

他达拉非，是一种磷酸二酯酶Ⅴ(PDE-5)抑制剂，于2003年在美国上市，商品名希爱力(Cialis)，用于治疗男性***功能障碍(Erectile Dysfunction，简称ED)的药物。和其它抗ED药物相比，他达拉非起效迅速，药效持续时间最长，是目前四种抗ED药物中唯一不受高脂饮食和酒精摄入影响的药物。除ED适应症外，他达拉非还先后于2009年5月获批用于肺动脉高压(PAH)，2011年10月获批用于良性***增生(BPH)。

他达拉非已收载于USP、EP、BP等药典，EP9.0收录九个他达拉非有关物质：A、B、C、D、E、F、G、H、I。目前报道他达拉非有关物质I制备方法的文献仅两篇：CN109796461A报道了他达拉非在N-卤代二酰亚胺和冰醋酸、四氢呋喃、水体系中经过氧化重排得到他达拉非有关物质I的方法，该方法反应时间相对较长，后处理需使用大量的碳酸钠中和冰醋酸，且收率偏低；论文(钱鹏飞.“他达拉非的合成及有关物质研究[D]，苏州大学，2016)提到了以D-色氨酸甲酯盐酸盐经氧化后制备他达拉非有关物质I的方法，共4步反应，总收率仅11.7％。因此有必要开发一条操作简单、可行的合成方法。这里，他达拉非有关物质I结构式如下：

发明内容

本发明提供了一种他达拉非有关物质I的制备方法，原材料易得、操作简单，产物纯度高，为他达拉非质量研究提供高质量的杂质对照品。

本发明提供了一种他达拉非有关物质I的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：

(1)将他达拉非在一种有机溶剂1中与过氧酸反应，以还原剂淬灭反应，浓缩得如式Ⅱ所示的化合物；

(2)将步骤(1)得到的式Ⅱ所示的化合物溶于有机溶剂2中与碱作用重排，反应液经浓缩、萃取得他达拉非有关物质I粗品；

(3)将步骤(2)得到的他达拉非有关物质I粗品经纯化得到他达拉非有关物质I。

在上述的制备方法中，其中，步骤(1)和(2)的反应可选TLC监控反应进程。

在上述的制备方法中，步骤(1)所述有机溶剂1为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和四氢呋喃中的一种或多种的混合物，优选地，为二氯甲烷。所述的过氧酸为过氧乙酸、过氧三氟乙酸、过氧化苯甲酸、3-氯过氧苯甲酸、或过氧硫酸，优选地，为3-氯过氧苯甲酸。所述的还原剂是：硫代硫酸钠、亚硫酸钠、或二甲硫醚。

在上述的制备方法中，步骤(1)所述反应的反应温度为-30～40℃，优选15～30℃反应；反应的时间为5分钟～1.5小时。

在上述的制备方法中，步骤(2)所述的有机溶剂2为乙醇、异丙醇、正丁醇和甲醇中一种或多种的混合物，优选地，为甲醇。所述的碱为乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠和氢氧化钾中一种或多种，优选地，为甲醇钠。

在上述的制备方法中，步骤(2)所述反应的反应温度为30～85℃，反应时间为10分钟～2小时。

在上述的制备方法中，步骤(3)所述的纯化为柱层析纯化法，并使用乙酸乙酯、石油醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷和甲醇等中的单一种溶剂或混合溶剂进行洗脱。

本发明的优点是：提供一种全新的他达拉非有关物质I的制备方法，原材料易得、操作简单，产物纯度高，为他达拉非质量研究提供高质量的杂质对照品。

具体实施方式

：

为更好的理解版本发明内容，下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但不对本发明构成任何限制。

实施例1

50ml三口瓶中加入二氯甲烷10ml，他达拉非390mg，3-氯过氧苯甲酸224mg，室温反应40min，TLC监控(二氯甲烷/甲醇，10:1)。反应完，滴加二甲硫醚1ml淬灭，有机层减压浓缩至干，得浓缩物(式Ⅱ所示的化合物)。

浓缩物溶于20ml 1M甲醇钠/甲醇溶液中，加热回流反应40min，TLC监控(二氯甲烷/甲醇，10:1)。反应完，减压浓缩除去甲醇，加水/乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩至干，得他达拉非有关物质I粗品。

粗品300～400目硅胶柱层析纯化，洗脱剂是二氯甲烷:甲醇＝10:1，得他达拉非有关物质I 310mg，收率59.5％，HPLC纯度96.4％。

实施实例2：

50ml三口瓶中加入氯仿10ml，他达拉非390mg，过氧苯甲酸193mg，室温反应60min，TLC监控(二氯甲烷/甲醇，10:1)。反应完，0～5℃滴加5％硫代硫酸钠5ml淬灭，分液，有机层5ml饱和碳酸氢钠萃洗，有机层减压浓缩至干，得浓缩物(式Ⅱ所示的化合物)。

浓缩物溶于20ml 1M乙醇钠/乙醇溶液中，加热回流反应60min，TLC监控(二氯甲烷/甲醇，10:1)。反应完，减压浓缩除去乙醇，加水/乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩至干，得他达拉非有关物质I粗品。

粗品300～400目硅胶柱层析纯化，洗脱剂是乙酸乙酯:正己烷＝1:1，得他达拉非有关物质I 295mg，收率56.7％，HPLC纯度95.6％。

实施实例3：

50ml三口瓶中加入四氢呋喃10ml，他达拉非390mg，过氧硫酸336mg，室温反应60min，TLC监控(二氯甲烷/甲醇，10:1)。反应完，0～5℃滴加5％亚硫酸钠5ml淬灭，分液，有机层5ml饱和碳酸氢钠萃洗，有机层减压浓缩至干，得浓缩物(式Ⅱ所示的化合物)。

浓缩物溶于20ml 1M甲醇钠/甲醇溶液中，加热回流反应40min，TLC监控(二氯甲烷/甲醇，10:1)。反应完，减压浓缩除去甲醇，加水/乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩至干，得他达拉非有关物质I粗品。

粗品300～400目硅胶柱层析纯化，洗脱剂二氯甲烷:甲醇＝10:1，得他达拉非有关物质I 235mg，收率45.1％，HPLC纯度97.0％。

HPLC的检测条件如下：

色谱条件：流色谱柱：C8250mm×4.6mm 5μm packing L7

流动相A：取三氟乙酸1ml，加水稀释至1000ml；流动相B:乙腈

柱流速：1.0ml/min 检测波长：285nm

进样量：20μl 柱温：40℃

稀释剂：乙腈-流动相A＝1:1 流动相：线性梯度洗脱：