阅读说明：本技术 一种合成5-氟胞嘧啶的方法 (Method for synthesizing 5-fluorocytosine ) 是由 杨西宁 李涛 卫涛 马冠军 张志强 刘亚利 靳海燕 于 2019-10-26 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种合成氟胞嘧啶的方法,属于有机化学中核苷合成领域。其反应步骤如下：以胞嘧啶酸盐1为原料,以水为溶剂,和氟气反应得到中间体2,接着与有机碱反应,脱水后得到5-氟胞嘧啶粗品,经过水精制后,得到5-氟胞嘧啶3。该方法操作简单避免使用氢氟酸等危险性较大的溶剂,对设备的腐蚀性也大大降低,同时又降低了生产成本,比较适合进行工业化生产。(The invention discloses a method for synthesizing flucytosine, and belongs to the field of nucleoside synthesis in organic chemistry. The reaction steps are as follows: the method comprises the following steps of reacting cytosine acid salt 1 serving as a raw material with fluorine gas to obtain an intermediate 2, reacting with organic base, dehydrating to obtain a 5-fluorocytosine crude product, and refining with water to obtain 5-fluorocytosine 3. The method is simple to operate, avoids using solvents with high risk such as hydrofluoric acid and the like, greatly reduces the corrosivity to equipment, reduces the production cost, and is suitable for industrial production.)

一种合成5-氟胞嘧啶的方法

技术领域

本发明属于有机化学中领域，涉及嘧啶碱基的合成，具体涉及一种合成5-氟胞嘧啶的方法。

背景技术

5-氟胞嘧啶，化学名：2-羰基-4-氨基-5-氟-嘧啶，CAS号：2022-85-7，分子式为C₄H₄FN₃O，作为非常重要的医药中间体,用来制备抗病毒和抗肿瘤5-氟胞嘧啶、拉米夫定和卡培他滨等药物。目前文献报道的方法有以下几种：

Tako Takahara等报道以液体氟化氢为溶剂，低温下通入氟气对胞嘧啶直接氟化，原料反应完后将反应液温度升至室温，将氟化氢减压除去，加入甲醇室温减压浓缩得到残留物，甲醇重结晶得到胞嘧啶氟化氢盐，该反应收率较高原料比较方便的得到，但是氟化氢和氟气的使用比较危险且毒性较大。

Morris J.Robins等报道以三氟氧氟和三氯氟甲烷作为氟试剂对胞嘧啶的直接氟化，再与甲醇反应得到中间体，最后经三乙胺脱除反应，得到5-氟胞嘧啶，收率91％。氟化反应温度为-78度，氟试剂较为昂贵且对环境危害较大。

Bayer Aktiengesellschaft报道以2,5-二氟-4-氯嘧啶为原料合成5-氟胞嘧啶的方法，需要经过盐酸水解再中和氨解才能得到5-氟胞嘧啶，收率达到98.1％。2,5-二氟-4-氯嘧啶合成比较繁琐，不太适合工业化生产。

Antal Harsanyi等使用连续流反应较高收率的得到5-氟胞嘧啶，先将胞嘧啶做成甲酸溶液，如果不使用连续流反应，将会得到5位被两个氟取代副产物，通过控制胞嘧啶甲酸溶液和氟气流速最终得到大于99％转化率，反应液95％纯度，83％收率。该反应使用连续流设备比较昂贵，且甲酸的成本也较高。

以上合成方法中，存在氟试剂昂贵、原料不易得到、需要超低温或是反应设备较贵等缺点，不利于工业化放大。

为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成5-氟胞嘧啶方法，连续两步即可完成反应。采用的原料都为常见试剂，来源方便，价格低廉，总收率高，易于工业化生产，具有很好的应用前景。

本发明中，以胞嘧啶酸盐1为原料，先与氟气反应生成中间体2，然后在碱性条件下脱水得到5-氟胞嘧啶3。整个过程仅需两步反应，反应原料转化率高，合成的产品质量好后，后处理简单，总收率达到80％，液相纯度能达到99.5％以上。

一种合成5-氟胞嘧啶的方法，包括如下步骤：胞嘧啶-酸盐1与氟气在水中反应得到胞嘧啶-酸盐中间体2，再经过有机碱脱水得到5-氟胞嘧啶3。反应方程式为：

进一步地，在上述技术方案中，具体包括如下步骤：

第一步，将胞嘧啶-酸盐1和水混合，升温后通入氟气反应，接着降温，过滤或离心得到中间体2。

第二步，将中间体2、醇溶剂和有机碱混合，升温反应，接着降温，过滤或离心得到5-氟胞嘧啶粗品，采用水精制得到5-氟胞嘧啶3。

进一步地，在上述技术方案中，所述胞嘧啶酸盐选自胞嘧啶氢氟酸盐、胞嘧啶盐酸盐、胞嘧啶氢溴酸盐、胞嘧啶硫酸盐、胞嘧啶磷酸盐或胞嘧啶醋酸盐。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述氟气含量为10％-30％。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述胞嘧啶酸盐和氟气摩尔比为1:1.0-1.5。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，升温反应温度为40-45℃；第二步中，升温至回流反应。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，有机碱与中间体2摩尔比为1.0-2.0:1。

发明的有益效果：

1、胞嘧啶在水中溶解度差，直接氟化时并不反应，且反应体系逐渐变黑，原料仍大量剩余。而采用胞嘧啶-酸盐后，反应可顺利进行，步骤缩短，简化生产操作。

2、胞嘧啶、有机碱等原材料比较容易得到，通入氟气操作过程比较简单，更适合进行工业化生产。

3、与传统的胞嘧啶氟化工艺相比，避免了大量液体氟化氢使用，降低了原料成本，同时大大降低了生产过程中的危险系数。

具体实施方式

：

实施例1

第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢盐140g(0.30mol)和水400mL，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入10％氟气12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出固体，抽滤滤饼，再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得45.1g(0.27mol)投入到下一步反应中。

第二步，在反应釜内，加入45.1g(0.27mol)中间体2，然后加入300mL甲醇和三乙胺41g(0.41mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右，有大量固体析出，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用110mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶31g，HPLC：99.8％。

实施例2

第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢盐140g(0.30mol)和水400mL，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入20％氟气12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤，滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得47g(0.28mol)。

第二步，在反应釜内，加入47g(0.28mol)中间体2，然后加入300mL甲醇和三乙胺42.4g(0.42mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右，有大量固体析出，抽滤，滤饼用少量甲醇冲洗然后，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用110mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶31.8g，HPLC：99.7％。

实施例3

第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氯化氢盐44.1g(0.30mol)，水400mL，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入20％氟气12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得40g(0.22mol)。

第二步，在反应釜内，加入40g(0.22mol)中间体2，然后加入300mL甲醇和33.3g(0.33mol)的三乙胺升温回流反应5h，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至2℃左右有大量固体析出，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用90mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶25.5g，HPLC：99.7％。

实施例4

第一步，在反应釜内加入胞嘧啶硫酸盐148g(0.30mol)和水400mL，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入20％氟气12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得41.2g(0.21mol)。

第二步，在反应釜内，加入41.2g(0.21mol)中间体2，然后加入300mL甲醇和三乙胺31.8g(0.32mol)升温回流反应5h，降温析出固体，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用90mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶24.4g，HPLC：99.1％。

实施例5

第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢盐140g(0.30mol)和水400mL，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入20％氟气12.8g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得47g(0.28mol)。

第二步，在反应釜内，加入47g(0.28mol)中间体2，然后加入300mL乙醇和三乙胺42.4g(0.42mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右有大量固体析出，抽滤后滤饼用少量乙醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用110mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶31.5g，HPLC：99.5％。

实施例6

第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢盐140g(0.30mol)和水400mL，搅拌均匀后，升温至40-45度缓慢通入20％氟气12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得43g(0.26mol)。

第二步，在反应釜内，加入43g(0.26mol)中间体2，然后加入300mL甲醇和三乙胺42.4g(0.42mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右有大量固体析出，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用100mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶30.2g，HPLC：99.7％。

实施例7

第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢盐140g(0.30mol)和水400mL，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入20％氟气13.7g(0.36mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得48g(0.29mol)。

第二步，在反应釜内，加入48g(0.29mol)中间体2，然后加入300mL甲醇和三乙胺44g(0.44mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右有大量固体析出，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用110mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶32.0g，HPLC：99.7％。

实施例8

第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢140g(0.30mol)和水400mL，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入20％氟气13.7g(0.36mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得48g(0.29mol)。

第二步，在反应釜内，加入48g(0.29mol)中间体2，然后加入300mL甲醇和二异丙基乙基胺56.9g(0.44mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右有大量固体析出，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用110mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶31.5g，HPLC：99.8％。

对比实施例1

第一步，在反应釜内加入胞嘧啶33.3g(0.30mol)，水400mL，搅拌均匀后，升温至40-45℃缓慢通入20％氟气(80％氮气)12.5g(0.33mol)，反应液一直不溶清，液相的跟踪反应有大量的胞嘧啶没有参与反应，通气4h时后发现反应液变黑但是反应液还是没有溶清，液相检测仍然有大量胞嘧啶。

对比实施例2

第一步，在反应釜内加入胞嘧啶-氟化氢40g(0.30mol)，水400mL，搅拌均匀后，升温至80℃缓慢通入20％氟气(80％氮气)12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，检测产物主要生成了大量5-氟尿嘧啶。

对比实施例3

第一步，在反应釜内加入胞嘧啶-盐酸盐44.1g(0.30mol)，水400mL，搅拌均匀后，升温至80℃缓慢通入20％氟气(80％氮气)12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，检测产物主要为5-氟尿嘧啶。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。