阅读说明：本技术 一种新型5-乙酰基胞嘧啶的制备方法 (Preparation method of novel 5-acetylcytosine ) 是由 褚定军 谢晓强 张一卫 金明亮 房雷 于 2019-11-12 设计创作，主要内容包括：本发明公开的是一种新型的5-乙酰基胞嘧啶的制备方法,以胞嘧啶为原料,将胞嘧啶加入至溶剂中,搅拌,然后加入3~5当量的酸性试剂,再加入1~5当量的乙酰化试剂,加热反应得到5-乙酰基胞嘧啶,其中,乙酰化试剂为乙酰氯、乙酰溴或乙酸酐；酸性试剂为路易斯酸或其他酸性试剂如磷酸、硫酸；溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、硝基苯或二氧六环。本发明具备反应路线短,所用原料胞嘧啶价廉易得,反应条件温和,转化率高,很适合工业化生产等优点。(The invention discloses a novel preparation method of 5-acetylcytosine, which comprises the steps of taking cytosine as a raw material, adding the cytosine into a solvent, stirring, adding an acidic reagent with 3 ~ 5 equivalent, adding an acetylation reagent with 1 ~ 5 equivalent, and carrying out heating reaction to obtain the 5-acetylcytosine, wherein the acetylation reagent is acetyl chloride, acetyl bromide or acetic anhydride, the acidic reagent is Lewis acid or other acidic reagents such as phosphoric acid and sulfuric acid, and the solvent is chloroform, dichloromethane, acetonitrile, N-dimethylformamide, toluene, nitrobenzene or dioxane.)

一种新型5-乙酰基胞嘧啶的制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种新型5-乙酰基胞嘧啶的制备方法，，属于医药化学领域。

背景技术

5-乙酰基胞嘧啶，又称5-乙酰基-4-氨基-2-羟基嘧啶，是一种重要的医药中间体，在多类抗肿瘤药物的合成中广泛使用。5-乙酰基胞嘧啶的合成方法目前仅有一篇公开文献报道（Organic Preparations and Procedures International, 41:515–532, 2009），该方法以氰基丙酮为起始原料，经缩合、取代及环合三步反应制备得到5-乙酰基胞嘧啶，其反应方程式如下：

但该方法明显存在以下问题：1）氰基丙酮价格昂贵，且易变质；2）整个反应路线收率偏低，申请人实验实测其总收率不足10%；3）路线第三步存在明显副反应，产物分离、纯化困难，不适宜工业化生产。因此，有必要开发一种新的经济、易行的方法制备5-乙酰基胞嘧啶。胞嘧啶来源易得，价格相对低廉，曾被用作原料制备5-氟胞嘧啶（ZL201310667782.X），但该方法着眼于利用不同的卤代试剂（如液溴、NBS等）在芳环上进行卤代反应，引入卤素原子，无法转化为乙酰基取代基。

发明内容

本发明的目的是提供一种简单高效的5-乙酰基胞嘧啶制备方法，使用胞嘧啶作为原料，价廉易得，反应条件温和，转化率高，适合工业化生产。

本发明采用如下技术方案：

本发明以胞嘧啶为原料，在酸性试剂存在条件下，经乙酰化试剂酰化直接制备得到5-乙酰基胞嘧啶，其反应通式如式(1)：

其中，作为优选，酸性试剂可以是路易斯酸或其他酸性试剂。

作为优选，乙酰化试剂为乙酰氯、乙酰溴或乙酸酐。

作为优选，路易斯酸为三氯化铝、三氟化硼、五氯化铌、氯化铁中的一种或几种。

作为优选，其他酸性试剂如磷酸、硫酸。

作为优选，溶剂为氯仿、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、硝基苯、二氧六环或乙腈。

具体的，将胞嘧啶加入至溶剂中，搅拌，然后加入3~5当量的酸性试剂，最后加入1~3当量的乙酰化试剂，加热反应得到5-乙酰基胞嘧啶。

本发明中，申请人分析胞嘧啶分子结构，判断胞嘧啶芳环上的氨基具有明显的供电子效应；应用hyperchem软件模拟计算了胞嘧啶芳环上的电子电势，证明氨基邻位为负电势（-0.224，如附图1），表明有利于亲电反应的进行。

鉴于此，本发明开发了一种通过傅克酰化反应一步制备5-乙酰基胞嘧啶的新方法，其特征是以胞嘧啶为原料，通过加入过量的路易斯酸或其他酸性试剂，一方面可以活化乙酰化试剂（如乙酰氯、醋酐等），形成碳正中间体，进攻胞嘧啶电子云富集位点（即氨基邻位）进行傅克酰化反应；另一方面，过量的路易斯酸或其他酸性试剂可以与胞嘧啶氨基成盐，弱化氨基的反应活性，减少氨基乙酰化副反应。

通过实施上述实施方案，本发明具有如下的有益效果：本发明提供一种通过一步反应制备5-乙酰基胞嘧啶的方法，该方法具备反应路线短，所用原料胞嘧啶价廉易得，反应条件温和，转化率高，很适合工业化生产等优点。

附图说明

附图1为胞嘧啶芳环上的电子电势示意图。

具体实施方式

本发明由下述实施例得到进一步说明，但这些说明并不限制本发明的实施。

实施例1.

将胞嘧啶(0.56g, 5mmol)加入至100ml氯仿中，加热溶解（可加入少量DMSO助溶），然后加入无水三氯化铝(3.3g, 25mmol)，搅拌，在冷却条件下加入乙酰氯(1.2g, 15mmol)，然后回流反应过夜，待反应完全后将反应液冷却至室温，再将反应液倾倒至100ml冰水中，加入硫酸镁，搅拌，过滤，滤液用氢氧化钠调节至中性，分离有机相，干燥、浓缩并硅胶柱层析得产物0.6g，收率78%。

MS (ESI) m/z [M+Na]⁺ =176.0。

实施例2.

将胞嘧啶(0.56g, 5mmol)加入至100ml乙腈中，搅拌，然后加入无水三氯化铝(2.0g,15mmol)，搅拌，在冷却条件下加入乙酰氯(2.0g, 25mmol)，然后回流反应，待反应完全后，减压浓缩除去溶剂，残留物加入至100ml二氯甲烷中，搅拌，再加入100ml水和硫酸镁，搅拌，过滤，滤液用氢氧化钠调节至中性，分离有机相，干燥、浓缩并硅胶柱层析得产物0.5g，收率65%。

MS (ESI) m/z [M+Na]⁺ =176.0。

实施例3.

将胞嘧啶(0.56g, 5mmol)加入至50ml硝基苯中，加热溶解，然后加入无水三氯化铝(3.3g, 25mmol)，搅拌，在冷却条件下加入乙酰氯(1.2g, 15mmol)，然后加热至100-110°C，搅拌反应，待反应完全后，冷却，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物硅胶柱层析得产物0.6g，收率78%。

MS (ESI) m/z [M+Na]⁺ =176.0。

实施例4.

将胞嘧啶(0.56g, 5mmol)溶于2ml 85%的磷酸水溶液中，过量的磷酸既用作溶剂又用作酸性试剂，然后加入醋酸酐(2.6g, 25mmol)，加热至100°C，搅拌反应，待反应完全后，减压除去溶剂，残留物加入至50ml二氯甲烷中，饱和碳酸钠洗涤，收集有机相，干燥、浓缩、硅胶柱层析得产物0.4g，收率52%。

MS (ESI) m/z [M+Na]⁺ =176.0。

实施例5.

将胞嘧啶(0.56g, 5mmol)溶于10ml醋酸（过量的醋酸既用作溶剂又用作酸性试剂）中，然后加入三氟化硼***(25mmol)，密封并于100°C搅拌反应，待反应完全后，减压除去溶剂，残留物加入至50ml二氯甲烷中，饱和碳酸钠洗涤，收集有机相，干燥、浓缩、硅胶柱层析得产物0.3g，收率39%。

MS (ESI) m/z [M+Na]⁺ =176.0。

实施例6.

操作同实施例5，但不加入三氟化硼乙酸络合物，收率26%。

实施例7.

操作同实施例2，但以二氧六环为溶剂，收率35%。

实施例8.

将胞嘧啶(0.56g, 5mmol)加入至50ml DMF中，然后加入浓硫酸 (20mmol)，搅拌，在冷却条件下加入乙酰溴(6mmol)，然后110°C搅拌反应，待反应完全后，减压除去溶剂，残留物加入至50ml二氯甲烷中，饱和碳酸钠洗涤，收集有机相，干燥、浓缩、硅胶柱层析得产物0.4g，收率52%。

MS (ESI) m/z [M+Na]⁺ =176.0。

实施例9.

操作同实施例1，但以甲苯为溶剂，收率40%。

实施例10.

操作同实施例3，但以氯化铁为酸性试剂，收率40%。

实施例11.

操作同实施例3，但以乙酰氯与胞嘧啶的投料摩尔比为1:1，收率48%。

实施例12.

操作同实施例3，但以五氯化铌为酸性试剂，收率45%。

实施例13.

操作同实施例1，但以二氯甲烷为溶剂，收率28%。