阅读说明：本技术 一种合成5-氟胞嘧啶的方法 (Method for synthesizing 5-fluorocytosine ) 是由 杨西宁 李涛 卫涛 马冠军 张志强 刘亚利 靳海燕 于 2019-10-26 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种合成氟胞嘧啶的方法,属于有机化学中核苷合成领域。其反应步骤如下：采用N<Sup>4</Sup>-酰基保护胞嘧啶为原料,有机羧酸作溶剂,经过直接氟化得到一步中间体,再经过脱除反应得到5-氟胞嘧啶。本发明既降低了原料成本,又解决了采用胞嘧啶和氟化氢工艺带来的设备腐蚀问题,同时用该方法得到的5-氟胞嘧啶纯度能达到99.9％以上。(The invention discloses a method for synthesizing flucytosine, and belongs to the field of nucleoside synthesis in organic chemistry. The reaction steps are as follows: by using N 4 Acyl protected cytosine is used as a raw material, organic carboxylic acid is used as a solvent, a one-step intermediate is obtained through direct fluorination, and 5-fluorocytosine is obtained through a removal reaction. The invention not only reduces the cost of raw materials, but also solves the problem of equipment corrosion caused by adopting the cytosine and hydrogen fluoride process, and simultaneously, the purity of the 5-fluorocytosine obtained by the method can reach more than 99.9 percent.)

一种合成5-氟胞嘧啶的方法

技术领域

本发明属于有机化学中领域，涉及嘧啶碱基的合成，具体涉及一种合成5-氟胞嘧啶的方法。

背景技术

5-氟胞嘧啶，化学名：2-羰基-4-氨基-5-氟-嘧啶，CAS号：2022-85-7，分子式为C₄H₄FN₃O，作为非常重要的医药中间体,可以用来制备抗病毒和抗肿瘤5-氟胞嘧啶、拉米夫定和卡培他滨等药物。目前文献报道的方法，除了采用5-氟尿嘧啶为原料之外的路线，其它路线主要为：以胞嘧啶为原料直接氟化得到5-氟胞嘧啶。

Tako Takahara等人报道了以液体氟化氢为溶剂，低温下通入氟气对胞嘧啶直接5位氟化，原料反应完后将反应液温度升至室温，将氟化氢减压除去，加入甲醇室温减压浓缩得到产留物用甲醇结晶即可得到5-胞嘧啶氟化氢盐，该反应收率较高原料比较方便的得到，但是氟化氢和氟气的使用比较危险且毒性较大。

Morris J.Robins等报道了以三氟氧氟和三氯氟甲烷作为氟试剂对胞嘧啶直接氟化，再和甲醇反应得到中间体，再经过三乙胺的脱除反应以得到5-氟胞嘧啶，收率91％。氟化反应温度较低为-78度，氟试剂较为昂贵且对环境危害较大。

BayerAktiengesellschaft报道了以2,5-二氟-4-氯嘧啶为原料合成5-氟胞嘧啶的方法，需要经过盐酸水解再中和氨解后，才能得到5-氟胞嘧啶，收率达到98.1％。该反应中，起始原料2,5-二氟-4-氯嘧啶较难制备，且无市场大量供应，不太适合工业化生产。

Antal Harsanyi等使用连续流反应较高收率得到5-氟胞嘧啶，将胞嘧啶做成甲酸溶液，在不采用连续流情况下，得到5位被两个氟取代副产物，通过控制胞嘧啶甲酸溶液和氟气流速最终得到大于99％转化率，反应液95％纯度，收率83％。该反应使用连续流设备比较昂贵，且甲酸的成本也较高。

以上合成方法中，直接采用胞嘧啶氟化，需要比较昂贵氟试剂或者是毒性较大氟化氢，再或者是连续流反应设备，工业放大时危险性大或成本高。

为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成5-氟胞嘧啶方法，经过两步即可完成反应。采用的原料都为常见试剂，来源方便，价格低廉，总收率高，易于工业化生产，具有很好的应用前景。

本发明提供的一种合成5-氟胞嘧啶的方法，包括以下操作：N⁴-酰基胞嘧啶1为原料，在有机羧酸作为溶剂下，与氟气反应生成中间体2，然后在氨/醇中得到5-氟胞嘧啶3。

反应方程式如下：

其中，R为烷基或芳基。

具体操作步骤如下：

第一步，N⁴-酰基胞嘧啶1和有机羧酸混合，升温至40-50℃，通入氟气，反应结束后，降温浓缩得到油状物，加入甲醇后，固体析出，过滤得到中间体2；

第二步，将中间体2加入液氨/醇溶液升温至40-50℃，密闭反应，降温浓缩得到粗品，加水精制得到5-氟胞嘧啶3。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述有机羧酸选自甲酸、冰乙酸或丙酸。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述N⁴-酰基胞嘧啶与氟气摩尔比为1:1-1.5。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，酰基选自乙酰基、丙酰基或苯甲酰基。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述液氨/醇溶液中液氨的浓度为10％-30％。

发明的有益效果：

1、与文献已有合成工艺相比，步骤缩短，原料易得，路线更具成本竞争优势，同时避免了液体氟化氢的使用，生产过程更加安全、环保。

2、使用氨基保护的胞嘧啶作为反应原料，避免了酸性环境中氨基脱除生成羟基副产物(5-氟尿嘧啶)，有利于得到更高纯度5-氟胞嘧啶。

具体实施方式

：

实施例1

第一步，N⁴-乙酰胞嘧啶40g(0.26mol)投入到反应瓶中，加入400mL冰乙酸然后升温至40℃，缓慢通入20％氟气(80％氮气)9.9g(0.26mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温浓缩回收冰乙酸，剩余油状物中加入200mL甲醇，20℃搅拌30min有大量固体析出，抽滤得到中间体，烘干得到54g(0.23mol)中间体2。

第二步，在反应釜内，加入54g中间体2，然后加入氨甲醇200mL升温至50℃密闭反应5h降温，氨甲醇浓缩回收，剩余物加400mL水精制，得到5-氟胞嘧啶26.7g(0.21mol)，HPLC：99.9％。¹HNMR和¹³CNMR与标准样品一致。

实施例2

第一步，N⁴-乙酰胞嘧啶40g(0.26mol)投入到反应瓶中，加入400mL甲酸然后升温至40℃，缓慢通入20％氟气(80％氮气)9.9g(0.26mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温浓缩回收甲酸，剩余油状物中加入200mL甲醇，20℃搅拌30min有大量固体析出，抽滤得到中间体，烘干得到52g(0.22mol)中间体2。

第二步，在反应釜内，加入52g中间体2，然后加入20％氨甲醇200mL升温至50℃密闭反应5h降温，氨甲醇浓缩回收，剩余物加400mL水精制，得到5-氟胞嘧啶26g(0.22mol)，HPLC：99.8％。

实施例3

第一步，N4-乙酰胞嘧啶40g(0.26mol)投入到反应瓶中，加入400mL冰乙酸然后升温至40℃，缓慢通入20％氟气(80％氮气)11.9g(0.31mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温浓缩回收冰乙酸，剩余油状物中加入200mL甲醇，20℃搅拌30min有大量固体析出，抽滤得到中间体，烘干得到54g(0.23mol)中间体2。

第二步，在反应釜内，加入54g中间体2，然后加入20％氨甲醇200mL升温至50℃密闭反应5h降温，氨甲醇浓缩回收，剩余物加400mL水精制得到产品5-氟胞嘧啶26.9g(0.21mol)，HPLC：99.6％。

实施例4

第一步，N4-苯甲酰胞嘧啶40g(0.19mol)投入到反应瓶中，加入400mL冰乙酸然后升温至40℃，缓慢通入20％氟气(80％氮气)7.2g(0.19mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温浓缩回收冰乙酸，剩余油状物中加入200mL甲醇，20℃搅拌30min有大量固体析出，抽滤得到中间体，烘干得到47g(0.16mol)中间体2。

第二步，在反应釜内，加入47g中间体2，然后加入20％氨甲醇200mL升温至50℃密闭反应5h降温，氨甲醇浓缩回收，剩余物加400mL水精制得到产品5-氟胞嘧啶18.5g(0.14mol)，HPLC：99.9％。

实施例5

第一步，N⁴-乙酰胞嘧啶40g(0.26mol)投入到反应瓶中，加入400mL冰乙酸然后升温至40度，缓慢通入20％氟气(80％氮气)9.9g(0.26mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温浓缩回收冰乙酸，剩余油状物中加入200mL甲醇，20℃搅拌30min有大量固体析出，抽滤得到中间体，烘干得到54g(0.23mol)中间体2。

第二步，在反应釜内，加入54g中间体2，然后加入10％氨甲醇200mL升温至50℃，密闭反应5h降温，氨甲醇浓缩回收，剩余物加400mL水精制，得到5-氟胞嘧啶26g(0.20mol)，HPLC：99.8％。

实施例6

第一步，N⁴-乙酰胞嘧啶40g(0.26mol)投入到反应瓶中，加入400mL冰乙酸然后升温至40℃，缓慢通入20％氟气(80％氮气)9.9g(0.26mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温浓缩回收冰乙酸，剩余油状物中加入200mL甲醇，20℃搅拌30min有大量固体析出，抽滤得到中间体，烘干得到54g(0.23mol)中间体2。

第二步，在反应釜内，加入54g中间体2，然后加入30％氨甲醇200mL升温至50℃，密闭反应5h降温，氨乙醇浓缩回收，剩余物加400mL水精制，得到5-氟胞嘧啶26.7g(0.21mol)，HPLC：99.9％。

实施例7

第一步，N⁴-乙酰胞嘧啶40g(0.26mol)投入到反应瓶中，加入400mL冰乙酸然后升温至40℃，缓慢通入20％氟气(80％氮气)9.9g(0.26mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温浓缩回收冰乙酸，剩余油状物中加入200mL甲醇，20℃搅拌30min有大量固体析出，抽滤得到中间体，烘干得到54g(0.23mol)中间体2。

第二步，在反应釜内，加入54g中间体2，然后加入30％氨乙醇200mL升温至50℃，密闭反应5h降温，氨乙醇浓缩回收，剩余物加400mL水精制得到产品5-氟胞嘧啶25.5g(0.19mol)，HPLC：99.7％。

实施例6

第一步，N⁴-乙酰胞嘧啶4Kg(26mol)投入到反应瓶中，加入40L冰乙酸然后升温至40℃，缓慢通入20％氟气(80％氮气)990g(26mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温浓缩回收冰乙酸，剩余油状物中加入20L甲醇，20℃搅拌1.5小时，有大量固体析出，抽滤得到中间体，烘干得到5.4Kg(23mol)中间体2。

第二步，在反应釜内，加入54Kg中间体2，然后加入30％氨甲醇20L，升温至50℃密闭反应5h降温，氨乙醇浓缩回收，剩余物加40L水精制得到产品5-氟胞嘧啶2.67Kg(20.7mol)，HPLC：99.9％。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。