由奥利司他与质子泵抑制剂构成的共晶及其组合物与用途
阅读说明:本技术 由奥利司他与质子泵抑制剂构成的共晶及其组合物与用途 (Eutectic crystal composed of orlistat and proton pump inhibitor, composition and application thereof ) 是由 向飞 杜志博 杨衍秋 苏海娟 彭韪 于 2019-11-16 设计创作,主要内容包括:本发明提供了一种由奥利司他与质子泵抑制剂构成的共晶,其特征在于,所述质子泵抑制剂是选自奥美拉唑、艾司美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑与兰索拉唑中的一种或其药学上可接受的盐。本发明所述的共晶能同时产生协同的抗菌与抗肿瘤作用。(The invention provides an eutectic crystal composed of orlistat and a proton pump inhibitor, which is characterized in that the proton pump inhibitor is one or more of omeprazole, esomeprazole, pantoprazole, rabeprazole and lansoprazole, or pharmaceutically acceptable salts thereof. The eutectic crystal can simultaneously generate synergistic antibacterial and antitumor effects.)
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及由奥利司他与质子泵抑制剂构成的共晶及其组合物与用途。
背景技术
肿瘤合并继发性细菌感染是肿瘤科患者治疗所面临的一大难题,同时具有抗菌与抗肿瘤活性的药物则有望在提高肿瘤合并继发性细菌感染患者的临床治疗效果的同时降低其治疗成本。
奥利司他是目前国内常用的一种减重药物,CN110357812A与CN110314232A披露了奥利司他对多种细菌均具有一定的抗菌作用;CN108578390A则披露了奥利司他对多种肿瘤细胞的增殖具有一定的抑制作用。
以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂(PPIs)是临床上常用的抗胃溃疡药物,CN110279865A与CN110327335A分别披露了PPIs的抗菌与抗肿瘤作用。
药物共晶,指的是活性药物成分(activepharmaceulicalingredient,API)和共晶形成物(cocrystalformer,CCF)在氢键、π-π堆积作用、范德华力或其他非共价键作用下,以固定的化学计量比结合而成的晶体,其中API和CCF的纯态在室温下均为固体,API是分子或离子型的。CCF是生理上可接受的酸、碱、非离子化合物,可以是辅料、维生素、矿物质、氨基酸以及食品添加剂等。一些API分子也可以作CCF,这类共晶中的两种API一般适应症类似或者是有协同增效的作用,并且两者的有效浓度关系与共晶中两组分的化学计量比类似,所以共晶也提供了一种制备复方药物的新方式。此外,共晶还能提高原API的溶解度与生物利用度等多个生理指标。
目前现有技术中暂无奥利司他与PPIs构成的共晶同时产生协同抗菌与抗肿瘤作用的技术教导。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由奥利司他与质子泵抑制剂构成的共晶,所述共晶能同时产生协同抗菌与抗肿瘤作用。
为了实现上述目的,本发明首先提供了一种由奥利司他与质子泵抑制剂构成的共晶,其特征在于,所述质子泵抑制剂是选自奥美拉唑、艾司美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑与兰索拉唑中的一种或其药学上可接受的盐。
一方面优选的,本发明所述共晶中奥利司他与质子泵抑制剂的摩尔比在0.317:1~3.045:1之间。
更优选的,本发明所述的共晶是选自如下所述共晶中的一种:
奥利司他与奥美拉唑以0.317:1的摩尔比构成的共晶,
奥利司他与奥美拉唑以1.047:1的摩尔比构成的共晶,
奥利司他与奥美拉唑以1.939:1的摩尔比构成的共晶,
奥利司他与奥美拉唑以2.868:1的摩尔比构成的共晶,
奥利司他与艾司美拉唑以0.32:1的摩尔比构成的共晶,
奥利司他与艾司美拉唑以0.497:1的摩尔比构成的共晶,
奥利司他与艾司美拉唑以0.996:1的摩尔比构成的共晶,
奥利司他与艾司美拉唑以2.019:1的摩尔比构成的共晶,
奥利司他与艾司美拉唑以2.852:1的摩尔比构成的共晶,
奥利司他与泮托拉唑以0.339:1的摩尔比构成的共晶,
奥利司他与泮托拉唑以0.509:1的摩尔比构成的共晶,
奥利司他与泮托拉唑以1.046:1的摩尔比构成的共晶,
奥利司他与泮托拉唑以2.09:1的摩尔比构成的共晶,
奥利司他与泮托拉唑以2.914:1的摩尔比构成的共晶,
奥利司他与雷贝拉唑以0.326:1的摩尔比构成的共晶,
奥利司他与雷贝拉唑以0.509:1的摩尔比构成的共晶,
奥利司他与雷贝拉唑以2.035:1的摩尔比构成的共晶,
奥利司他与雷贝拉唑以2.956:1的摩尔比构成的共晶,
奥利司他与兰索拉唑以0.319:1的摩尔比构成的共晶,
奥利司他与兰索拉唑以0.489:1的摩尔比构成的共晶,
奥利司他与兰索拉唑以1.039:1的摩尔比构成的共晶,
奥利司他与兰索拉唑以2.083:1的摩尔比构成的共晶,
奥利司他与兰索拉唑以3.045:1的摩尔比构成的共晶。
进一步优选的,本发明所述的共晶是选自以下共晶中的一种:
奥利司他与奥美拉唑以0.317:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在19.15°处有最大的吸收峰的共晶,
奥利司他与奥美拉唑以1.047:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在29.47°处有最大的吸收峰的共晶,
奥利司他与奥美拉唑以1.939:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在6.01°处有最大的吸收峰的共晶,
奥利司他与奥美拉唑以2.868:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在6.45°处有最大的吸收峰的共晶,
奥利司他与艾司美拉唑以0.32:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在12.83°处有最大的吸收峰的共晶,
奥利司他与艾司美拉唑以0.497:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在6.04、9.67°处有最大的吸收峰的共晶,
奥利司他与艾司美拉唑以0.996:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在8.07°处有最大的吸收峰的共晶,
奥利司他与艾司美拉唑以2.019:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在46.8°处有最大的吸收峰的共晶,
奥利司他与艾司美拉唑以2.852:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在20.51°处有最大的吸收峰的共晶,
奥利司他与泮托拉唑以0.339:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在18.13°处有最大的吸收峰的共晶,
奥利司他与泮托拉唑以0.509:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在5.64°处有最大的吸收峰的共晶,
奥利司他与泮托拉唑以1.046:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在46.01°处有最大的吸收峰的共晶,
奥利司他与泮托拉唑以2.09:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在4.81°处有最大的吸收峰的共晶,
奥利司他与泮托拉唑以2.914:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在29.75°处有最大的吸收峰的共晶,
奥利司他与雷贝拉唑以0.326:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在15.73°处有最大的吸收峰的共晶,
奥利司他与雷贝拉唑以0.509:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在25.61°处有最大的吸收峰的共晶,
奥利司他与雷贝拉唑以2.035:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在19.33°处有最大的吸收峰的共晶,
奥利司他与雷贝拉唑以2.956:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在14.42°处有最大的吸收峰的共晶,
奥利司他与兰索拉唑以0.319:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在9.18°处有最大的吸收峰的共晶,
奥利司他与兰索拉唑以0.489:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在1.37、10.37、28.91°处有最大的吸收峰的共晶,
奥利司他与兰索拉唑以1.039:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在20.52°处有最大的吸收峰的共晶,
奥利司他与兰索拉唑以2.083:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在32.7°处有最大的吸收峰的共晶,
奥利司他与兰索拉唑以3.045:1的摩尔比构成,而且以2θ±0.02°表示的射线粉末衍射图在6.82°处有最大的吸收峰的共晶。
最优选的,本发明所述的共晶可通过如下方法进行制备:
取摩尔比在0.333:1~3:1之间的奥利司他与质子泵抑制剂,充分混合后置于行星球磨机中,在200~400r/min的转速下研磨30~60min,收集产物,再用选自乙醇、丙酮、甲醇、乙腈、乙酸乙酯与异丙醇中的一种有机溶剂进行重结晶。
本发明另一方面提供了含有如前所述共晶的药物组合物。
优选的,本发明所述的药物组合物可制成液体制剂或口服固体制剂。
更优选的,本发明所述的液体制剂是注射液;口服固体制剂是选自胶囊、片剂与颗粒剂中的一种。
本发明另一方面提供了如前所述共晶或药物组合物在制备用于***与/或细菌感染性疾病的药物中的用途。
优选的,本发明所述的肿瘤是选自肝癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、***、口腔鳞癌与白血病中的一种;本发明所述的细菌感染性疾病是由选自人葡萄球菌、成团泛菌、克氏库克菌、液化沙雷氏菌、皮氏罗尔斯顿菌、厌氧消化链球菌、产酸克雷伯菌、麦氏棒状杆菌、单核细胞增生性李斯特氏菌、模仿棒状杆菌、产气荚膜梭菌、溶血性葡萄球菌、嗜水气单胞菌、鲍氏不动杆菌、血链球菌、普氏消化链球菌、痤疮丙酸杆菌、栖稻假单胞菌、沃氏葡萄球菌、嗜肺性军团菌中的一种细菌所致的感染性疾病。
本发明所提供的共晶能同时产生协同的抗菌与抗肿瘤作用。
具体实施方式
下面结合本发明实施例,对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明以“·”连接奥利司他与质子泵抑制剂表示两者的共晶。
本发明所述的摩尔比均为共晶中奥利司他与质子泵抑制剂的摩尔比。
1共晶的制备
本发明参考ScottC.McKellar等人所披露的研磨法(Crystal Growth&Design2014,14,5,2422~2430)制备得到了本发明所述的共晶。
具体的,取一定摩尔比的奥利司他与质子泵抑制剂置于球磨机内,在室温下以30~60Hz的频率研磨15~60分钟。以产物熔距≤2℃作为标准,对球磨机频率与研磨时间进行优化与筛选。
2共晶的结构确证与表征
2.1共晶形成的确定与纯度的初步检测
若研磨的产物熔程低于2℃,则认为为已经形成单一的共晶。
2.2共晶中奥利司他与质子泵抑制剂摩尔比的测定
本发明采用1H-NMR(500Hz,CD3Cl)测定共晶中奥利司他与质子泵抑制剂的摩尔比,具体的,通过计算各种共晶的1H-NMR图谱中特定吸收峰对应的峰面积(X)占总峰面积(Y)的比例(r)计算所述的摩尔比(R),所述峰面积均不计-OH、-NH2、-NH-等活性氢的峰面积。
用于计算各种共晶的R值的X对应的δ值与归属如表1所示。
表1
1.3X-射线粉末衍射
使用日本理学株式会社X-射线粉末衍射仪MiniFlexⅡ,具体操作参数如表2。
表2 X-射线粉末衍射仪操作参数
仪器型号
RigakuMinfiFlexⅡ
发射靶
CuKα(1.5405A)
扫描速度
8°/min
扫描步长
0.02°
实施例1.奥利司他·奥美拉唑共晶的制备
取奥利司他61.920g与奥美拉唑129.565g,充分混合后置于行星球磨机中,在300r/min的转速下研磨30min,收集产物,得188.267g微白色粉末,熔点为114.9~116.8℃。用乙醇重结晶后得187.924g白色结晶型粉末,熔点为114.8~115.7℃,R值为0.317。
实施例2.奥利司他·奥美拉唑共晶的制备
取奥利司他124.433g与奥美拉唑86.355g,充分混合后置于行星球磨机中,在350r/min的转速下研磨50min,收集产物,得199.564g微白色粉末,熔点为125.7~127.6℃。用丙酮重结晶后得199.167g白色结晶型粉末,熔点为123.5~124.4℃,R值为1.047。
实施例3.奥利司他·奥美拉唑共晶的制备
取奥利司他166.243g与奥美拉唑57.570g,充分混合后置于行星球磨机中,在350r/min的转速下研磨55min,收集产物,得216.089g微白色粉末,熔点为93.6~95.5℃。用甲醇重结晶后得215.807g白色结晶型粉末,熔点为189.2~190.2℃,R值为1.939。
实施例4.奥利司他·奥美拉唑共晶的制备
取奥利司他187.399g与奥美拉唑43.178g,充分混合后置于行星球磨机中,在350r/min的转速下研磨35min,收集产物,得219.340g微白色粉末,熔点为131.9~133.7℃。用乙腈重结晶后得218.984g白色结晶型粉末,熔点为130.6~131.6℃,R值为2.868。
实施例5.奥利司他·艾司美拉唑共晶的制备
取奥利司他62.544g与艾司美拉唑129.565g,充分混合后置于行星球磨机中,在300r/min的转速下研磨35min,收集产物,得186.710g微白色粉末,熔点为104.2~106.1℃。用乙酸乙酯重结晶后得186.436g白色结晶型粉末,熔点为105.1~106.1℃,R值为0.320。
实施例6.奥利司他·艾司美拉唑共晶的制备
取奥利司他83.622g与艾司美拉唑115.140g,充分混合后置于行星球磨机中,在400r/min的转速下研磨45min,收集产物,得183.274g微白色粉末,熔点为64.9~66.7℃。用异丙醇重结晶后得182.776g白色结晶型粉末,熔点为64.4~65.3℃,R值为0.497。
实施例7.奥利司他·艾司美拉唑共晶的制备
取奥利司他125.683g与艾司美拉唑86.355g,充分混合后置于行星球磨机中,在300r/min的转速下研磨40min,收集产物,得196.615g微白色粉末,熔点为168.5~170.4℃。用乙醇重结晶后得196.338g白色结晶型粉末,熔点为169.7~170.6℃,R值为0.996。
实施例8.奥利司他·艾司美拉唑共晶的制备
取奥利司他167.910g与艾司美拉唑57.570g,充分混合后置于行星球磨机中,在250r/min的转速下研磨35min,收集产物,得210.597g微白色粉末,熔点为96.9~98.8℃。用丙酮重结晶后得210.032g白色结晶型粉末,熔点为98.2~99.1℃,R值为2.019。
实施例9.奥利司他·艾司美拉唑共晶的制备
取奥利司他189.274g与艾司美拉唑43.178g,充分混合后置于行星球磨机中,在350r/min的转速下研磨60min,收集产物,得212.149g微白色粉末,熔点为99.0~101.0℃。用甲醇重结晶后得211.228g白色结晶型粉末,熔点为99.5~100.5℃,R值为2.852。
实施例10.奥利司他·泮托拉唑共晶的制备
取奥利司他63.169g与泮托拉唑143.800g,充分混合后置于行星球磨机中,在250r/min的转速下研磨30min,收集产物,得204.319g微白色粉末,熔点为135.6~137.5℃。用乙腈重结晶后得203.473g白色结晶型粉末,熔点为138.3~139.2℃,R值为0.339。
实施例11.奥利司他·泮托拉唑共晶的制备
取奥利司他84.455g与泮托拉唑127.790g,充分混合后置于行星球磨机中,在300r/min的转速下研磨40min,收集产物,得198.439g微白色粉末,熔点为104.5~106.5℃。用乙酸乙酯重结晶后得198.004g白色结晶型粉末,熔点为181.6~182.6℃,R值为0.509。
实施例12.奥利司他·泮托拉唑共晶的制备
取奥利司他126.933g与泮托拉唑95.843g,充分混合后置于行星球磨机中,在300r/min的转速下研磨40min,收集产物,得202.362g微白色粉末,熔点为130.0~131.9℃。用异丙醇重结晶后得201.816g白色结晶型粉末,熔点为130.6~131.5℃,R值为1.046。
实施例13.奥利司他·泮托拉唑共晶的制备
取奥利司他169.577g与泮托拉唑63.895g,充分混合后置于行星球磨机中,在350r/min的转速下研磨40min,收集产物,得217.955g微白色粉末,熔点为117.9~119.7℃。用乙醇重结晶后得217.610g白色结晶型粉末,熔点为119.3~120.2℃,R值为2.090。
实施例14.奥利司他·泮托拉唑共晶的制备
取奥利司他191.149g与泮托拉唑47.921g,充分混合后置于行星球磨机中,在350r/min的转速下研磨50min,收集产物,得224.689g微白色粉末,熔点为116.4~118.3℃。用丙酮重结晶后得223.827g白色结晶型粉末,熔点为115.6~116.5℃,R值为2.914。
实施例15.奥利司他·雷贝拉唑共晶的制备
取奥利司他63.793g与雷贝拉唑134.824g,充分混合后置于行星球磨机中,在300r/min的转速下研磨30min,收集产物,得181.670g微白色粉末,熔点为86.3~88.2℃。用甲醇重结晶后得181.088g白色结晶型粉末,熔点为87.0~87.9℃,R值为0.326。
实施例16.奥利司他·雷贝拉唑共晶的制备
取奥利司他85.288g与雷贝拉唑119.813g,充分混合后置于行星球磨机中,在350r/min的转速下研磨55min,收集产物,得197.564g微白色粉末,熔点为104.5~106.4℃。用乙腈重结晶后得196.690g白色结晶型粉末,熔点为104.1~105.0℃,R值为0.509。
实施例17.奥利司他·雷贝拉唑共晶的制备
取奥利司他171.243g与雷贝拉唑59.907g,充分混合后置于行星球磨机中,在300r/min的转速下研磨30min,收集产物,得218.781g微白色粉末,熔点为107.1~109.0℃。用乙酸乙酯重结晶后得218.621g白色结晶型粉末,熔点为107.5~108.5℃,R值为2.035。
实施例18.奥利司他·雷贝拉唑共晶的制备
取奥利司他193.024g与雷贝拉唑44.930g,充分混合后置于行星球磨机中,在200r/min的转速下研磨30min,收集产物,得229.108g微白色粉末,熔点为89.7~91.6℃。用异丙醇重结晶后得228.935g白色结晶型粉末,熔点为90.7~91.7℃,R值为2.956。
实施例19.奥利司他·兰索拉唑共晶的制备
取奥利司他64.418g与兰索拉唑138.545g,充分混合后置于行星球磨机中,在400r/min的转速下研磨35min,收集产物,得191.296g微白色粉末,熔点为115.7~117.6℃。用乙醇重结晶后得190.942g白色结晶型粉末,熔点为114.9~115.9℃,R值为0.319。
实施例20.奥利司他·兰索拉唑共晶的制备
取奥利司他86.122g与兰索拉唑123.120g,充分混合后置于行星球磨机中,在250r/min的转速下研磨35min,收集产物,得195.867g微白色粉末,熔点为98.2~100.2℃。用丙酮重结晶后得195.296g白色结晶型粉末,熔点为97.6~98.5℃,R值为0.489。
实施例21.奥利司他·兰索拉唑共晶的制备
取奥利司他129.433g与兰索拉唑92.340g,充分混合后置于行星球磨机中,在250r/min的转速下研磨45min,收集产物,得212.854g微白色粉末,熔点为154.8~156.6℃。用甲醇重结晶后得212.326g白色结晶型粉末,熔点为155.4~156.3℃,R值为1.039。
实施例22.奥利司他·兰索拉唑共晶的制备
取奥利司他172.910g与兰索拉唑61.560g,充分混合后置于行星球磨机中,在350r/min的转速下研磨30min,收集产物,得218.949g微白色粉末,熔点为186.4~188.2℃。用乙腈重结晶后得218.359g白色结晶型粉末,熔点为187.7~188.6℃,R值为2.083。
实施例23.奥利司他·兰索拉唑共晶的制备
取奥利司他194.899g与兰索拉唑46.170g,充分混合后置于行星球磨机中,在200r/min的转速下研磨40min,收集产物,得239.406g微白色粉末,熔点为126.6~128.6℃。用乙酸乙酯重结晶后得239.068g白色结晶型粉末,熔点为128.2~129.2℃,R值为3.045。
实施例24实施例1~23所得共晶的X-射线粉末衍射表征
采用如前所述的条件对实施例1~23中所得共晶进行结构表征,结果如表3所示。
表3共晶的X-射线粉末衍射表征结果
试验例1奥利司他、质子泵抑制剂与奥利司他·质子泵抑制剂的抗肿瘤作用受试物:奥利司他;质子泵抑制剂;实施例1~23制备得到的共晶。
方法:采用MTT法测定上述受试物对各种肿瘤细胞增殖的抑制作用。
具体的,用含10%胎牛血清的RMPI-1640培养基培养肿瘤细胞,将呈对数生长期的肿瘤细胞消化并制成细胞悬液,以每孔(3~4)×103个细胞接种于96孔板中,每孔中溶液体积100μL,将培养板放入37℃、5%二氧化碳(CO2)、饱和湿度恒温孵育箱孵育24h后,换液培养,并将配有不同浓度的受试物的培养液溶液分别加入每个实验孔中,每个浓度设5个复孔;未加药物的为对照孔,空白孔设为调零孔,每孔中溶液终体积100μL。再将加药后的培养板放入37℃、5%CO2、饱和湿度恒温孵育箱孵育24后,在每孔中加入MTT反应溶液15μL,再在37℃、5%CO2、饱和湿度恒温孵育箱中孵育4h,终止培养,小心吸出每个培养孔中的上清液,再在每孔中加入二甲基亚砜150μL,室温下摇床避光震荡20min,使培养孔中的甲臜充分溶解。将96孔板放入酶标仪中,选择490nm波长,检测各孔的吸光度[A,旧称光密度(OD)]值(A490nm)。重复3次实验并取平均值进行分析,计算细胞生长抑制率。细胞生长抑制率=(对照孔A值-实验孔A值)/对照孔A值×100%。
用抑制率(IR)对游离药物浓度(μM)的对数值作图,并用Excel进行线性回归,根据回归方程推算出产生fa抑制时奥利司他与质子泵抑制剂的浓度,分别为ICfa(A)与ICfa(B)值。对于共晶,则用抑制率(IR)对共晶奥利司他的浓度(μM)的对数值(log(c))作图,并用Excel进行线性回归,根据回归方程推算出fa抑制时共晶内奥利司他的浓度,即ICfa(mixA)。
根据下式计算产生fa抑制时的共晶指数(CI)
当CI<1,即为协同作用,CI值越小,协同作用越强。
结果如表4~10所示。
表4.受试物对HepG2人肝癌细胞细胞增殖的抑制作用
表5.受试物对A549肺癌细胞细胞增殖的抑制作用
表6.受试物对MGC803胃癌细胞细胞增殖的抑制作用
表7.受试物对OVCAR3卵巢癌细胞细胞增殖的抑制作用
受试物
IR<sub>max</sub>
C<sub>max</sub><sup>a</sup>
Fa
斜率<sup>b</sup>
截距<sup>b</sup>
IC<sub>fa</sub><sup>a</sup>
CI
实施例1.
98.67%
400
34.82%
0.348
0.087
5.636
0.183
实施例2.
87.00%
100
34.82%
0.543
-0.302
15.764
0.178
实施例3.
98.73%
300
34.82%
0.567
-0.386
19.679
0.139
实施例4.
91.05%
40
34.82%
0.395
0.281
1.479
0.008
实施例5.
93.57%
1000
34.82%
0.308
-0.018
15.428
0.162
实施例6.
95.20%
200
34.82%
0.559
-0.304
14.630
0.110
实施例7.
86.18%
400
34.82%
0.465
-0.352
32.143
0.153
实施例8.
95.55%
300
34.82%
0.380
-0.005
8.511
0.029
实施例9.
92.90%
300
34.82%
0.571
-0.446
24.625
0.074
实施例10.
89.75%
600
34.82%
0.333
-0.034
14.109
0.166
实施例11.
98.24%
700
34.82%
0.419
-0.220
22.658
0.193
实施例12.
97.83%
20
34.82%
0.533
0.236
1.620
0.008
实施例13.
94.82%
200
34.82%
0.408
0.053
5.287
0.019
实施例14.
92.23%
1000
34.82%
0.417
-0.394
60.514
0.194
实施例15.
93.84%
100
34.82%
0.476
-0.026
6.105
0.141
实施例16.
88.71%
100
34.82%
0.512
-0.196
11.544
0.180
实施例17.
87.96%
1000
34.82%
0.342
-0.147
27.960
0.152
实施例18.
98.36%
600
34.82%
0.369
-0.029
10.563
0.046
实施例19.
98.11%
500
34.82%
0.316
0.129
4.955
0.135
实施例20.
91.10%
100
34.82%
0.546
-0.211
10.578
0.195
实施例21.
96.28%
30
34.82%
0.453
0.266
1.516
0.015
实施例22.
92.90%
200
34.82%
0.572
-0.387
19.301
0.114
实施例23.
90.41%
1000
34.82%
0.346
-0.177
32.982
0.155
奥利司他
38.43%
600
34.82%
0.343
-0.571
483.22
奥美拉唑
44.36%
200
34.82%
0.465
-0.589
103.66
艾司美拉唑
45.36%
700
34.82%
0.349
-0.549
371.49
泮托拉唑
38.21%
400
34.82%
0.358
-0.541
303.66
雷贝拉唑
38.51%
200
34.82%
0.427
-0.576
145.67
兰索拉唑
34.82%
100
34.82%
0.501
-0.701
124.78
表8.受试物对SW620结肠癌细胞细胞增殖的抑制作用
表9.受试物对C33A***细胞细胞增殖的抑制作用
表10.受试物对SCC-25口腔鳞癌细胞细胞增殖的抑制作用
表11.受试物对HL60白血病细胞细胞增殖的抑制作用
受试物
IR<sub>max</sub>
C<sub>max</sub><sup>a</sup>
fa
斜率<sup>b</sup>
截距<sup>b</sup>
IC<sub>fa</sub><sup>a</sup>
CI
实施例1.
86.63%
90
30.24%
0.402
0.086
3.454
0.033
实施例2.
95.56%
4000
30.24%
0.333
-0.236
41.265
0.194
实施例3.
95.64%
5000
30.24%
0.309
-0.189
39.194
0.146
实施例4.
97.86%
1000
30.24%
0.452
-0.438
43.506
0.146
实施例5.
89.98%
20
30.24%
0.512
0.207
1.535
0.025
实施例6.
97.92%
300
30.24%
0.479
-0.206
11.526
0.132
实施例7.
95.83%
1000
30.24%
0.326
-0.052
12.181
0.086
实施例8.
91.81%
20
30.24%
0.344
0.495
0.275
0.001
实施例9.
86.18%
1000
30.24%
0.415
-0.382
44.548
0.184
实施例10.
95.77%
80
30.24%
0.506
-0.008
4.118
0.118
实施例11.
85.61%
40
30.24%
0.481
0.072
3.005
0.060
实施例12.
86.17%
100
30.24%
0.444
-0.080
7.253
0.080
实施例13.
87.79%
100
30.24%
0.589
-0.356
13.099
0.089
实施例14.
89.08%
1000
30.24%
0.360
-0.197
24.463
0.137
实施例15.
89.19%
100
30.24%
0.518
-0.165
7.989
0.081
实施例16.
86.75%
100
30.24%
0.445
-0.033
5.680
0.042
实施例17.
92.07%
500
30.24%
0.581
-0.646
42.759
0.162
实施例18.
91.26%
2000
30.24%
0.372
-0.348
55.898
0.191
实施例19.
95.19%
100
30.24%
0.568
-0.197
7.571
0.152
实施例20.
95.63%
100
30.24%
0.561
-0.187
7.454
0.105
实施例21.
99.80%
300
30.24%
0.550
-0.371
16.791
0.134
实施例22.
94.69%
200
30.24%
0.436
-0.096
8.182
0.043
实施例23.
85.96%
800
30.24%
0.400
-0.295
30.957
0.137
奥利司他
37.59%
500
30.24%
0.510
-1.018
386.69
奥美拉唑
49.01%
2000
30.24%
0.345
-0.615
452.35
艾司美拉唑
31.50%
200
30.24%
0.384
-0.601
225.88
泮托拉唑
48.08%
300
30.24%
0.445
-0.611
113.36
雷贝拉唑
49.30%
900
30.24%
0.575
-1.198
406.37
兰索拉唑
30.24%
200
30.24%
0.446
-0.703
178.87
试验例2奥利司他、质子泵抑制剂与奥利司他·质子泵抑制剂共晶的抗菌作用
本发明采用李萍等人(食品与发酵工业,2017,43(02):232-238.)所披露的方法测定试验例1中各受试物的抗菌作用。
①供试样品溶液配制:取一定量的受试物,用DMF作溶剂,采用特定倍数连续稀释法配制6个浓度的供试样品溶液。
②菌悬液制备:活化后的菌种接入液体培养基(不加琼脂),摇床培养。细菌用平板稀释法计算菌落数,用无菌生理盐水调节细菌悬液浓度均为107CFU/mL。
③琼脂-孔洞扩散法测定抑菌活性操作步骤:灭菌培养基冷至50℃,加入6mL菌悬液,混匀,倒入直径9cm培养皿中,每皿15mL,静置46min。在固化后的培养基上用无菌打孔器均匀打孔(直径7mm),记号。每孔加入40μL供试样品溶液,DMF作空白对照。细菌37℃培养12h,测量并记录抑菌圈直径(mm),每个浓度重复3次,取平均值作为测定结果,按下式计算对供试菌种抑制率(IR)。
用抑制率(IR)对游离药物浓度(μM)的对数值作图,并用Excel进行线性回归,根据回归方程推算出产生fa抑制时奥利司他与质子泵抑制剂的浓度,分别为ICfa(A)与ICfa(B)值。对于共晶,则用抑制率(IR)对共晶奥利司他的浓度(μM)的对数值(log(c))作图,并用Excel进行线性回归,根据回归方程推算出fa抑制时共晶内奥利司他的浓度,即ICfa(mixA)。
根据下式计算产生fa抑制时的共晶指数(CI)
当CI<1,即为协同作用,CI值越小,协同作用越强。
表12.受试物对人葡萄球菌的抗菌作用
受试物
IR<sub>max</sub>
C<sub>max</sub><sup>a</sup>
fa
斜率<sup>b</sup>
截距<sup>b</sup>
IC<sub>fa</sub><sup>a</sup>
CI
实施例1.
95.87%
300
30.27%
0.503
-0.275
14.047
0.179
实施例2.
87.38%
100
30.27%
0.477
-0.073
6.139
0.038
实施例3.
85.35%
300
30.27%
0.425
-0.168
12.837
0.061
实施例4.
98.67%
600
30.27%
0.421
-0.191
14.916
0.064
实施例5.
94.65%
70
30.27%
0.543
-0.056
4.576
0.046
实施例6.
88.60%
500
30.27%
0.444
-0.308
23.818
0.181
实施例7.
88.87%
400
30.27%
0.352
-0.007
7.597
0.041
实施例8.
90.76%
300
30.27%
0.592
-0.567
29.398
0.127
实施例9.
90.01%
500
30.27%
0.545
-0.559
38.272
0.153
实施例10.
95.35%
40
30.27%
0.565
0.049
2.815
0.038
实施例11.
85.80%
200
30.27%
0.416
-0.110
9.824
0.098
实施例12.
99.65%
400
30.27%
0.469
-0.229
13.602
0.089
实施例13.
88.28%
300
30.27%
0.510
-0.386
22.419
0.109
实施例14.
89.19%
1000
30.27%
0.377
-0.244
28.225
0.124
实施例15.
99.42%
700
30.27%
0.354
-0.020
8.141
0.174
实施例16.
99.58%
400
30.27%
0.458
-0.179
11.319
0.168
实施例17.
91.64%
400
30.27%
0.520
-0.419
24.350
0.150
实施例18.
96.04%
4000
30.27%
0.326
-0.200
34.893
0.183
实施例19.
94.89%
500
30.27%
0.364
-0.032
8.329
0.104
实施例20.
89.24%
400
30.27%
0.420
-0.217
17.255
0.160
实施例21.
91.00%
30
30.27%
0.526
0.117
2.254
0.014
实施例22.
96.72%
1000
30.27%
0.414
-0.311
30.524
0.142
实施例23.
93.11%
900
30.27%
0.441
-0.371
33.605
0.141
奥利司他
30.27%
300
30.27%
0.309
-0.467
309.17
奥美拉唑
34.08%
400
30.27%
0.325
-0.518
331.91
艾司美拉唑
43.88%
900
30.27%
0.431
-0.845
458.96
泮托拉唑
40.11%
500
30.27%
0.426
-0.748
292.01
雷贝拉唑
49.48%
600
30.27%
0.374
-0.530
168.74
兰索拉唑
46.86%
800
30.27%
0.431
-0.787
337.95
表13.受试物对成团泛菌的抗菌作用
表14.受试物对克氏库克菌的抗菌作用
表15.受试物对液化沙雷氏菌的抗菌作用
受试物
IR<sub>max</sub>
C<sub>max</sub><sup>a</sup>
fa
斜率<sup>b</sup>
截距<sup>b</sup>
IC<sub>fa</sub><sup>a</sup>
CI
实施例1.
94.33%
500
30.83%
0.397
-0.124
12.237
0.147
实施例2.
86.10%
700
30.83%
0.393
-0.261
27.990
0.157
实施例3.
99.05%
300
30.83%
0.392
0.030
5.137
0.022
实施例4.
99.95%
1000
30.83%
0.524
-0.569
47.108
0.182
实施例5.
96.04%
200
30.83%
0.502
-0.213
10.947
0.129
实施例6.
97.23%
300
30.83%
0.385
-0.003
6.447
0.055
实施例7.
93.92%
700
30.83%
0.478
-0.411
31.956
0.183
实施例8.
86.52%
900
30.83%
0.425
-0.393
44.651
0.191
实施例9.
96.74%
600
30.83%
0.545
-0.534
35.194
0.136
实施例10.
88.84%
100
30.83%
0.434
-0.013
5.502
0.051
实施例11.
93.12%
1000
30.83%
0.401
-0.264
26.655
0.190
实施例12.
94.22%
4000
30.83%
0.308
-0.162
33.866
0.167
实施例13.
86.07%
1000
30.83%
0.325
-0.129
22.244
0.087
实施例14.
87.33%
4000
30.83%
0.302
-0.214
53.401
0.193
实施例15.
95.28%
300
30.83%
0.480
-0.240
13.881
0.198
实施例16.
96.84%
80
30.83%
0.441
0.127
2.584
0.026
实施例17.
94.08%
700
30.83%
0.494
-0.462
36.375
0.170
实施例18.
92.98%
1000
30.83%
0.347
-0.169
23.758
0.098
实施例19.
87.04%
400
30.83%
0.365
-0.072
11.014
0.157
实施例20.
91.49%
800
30.83%
0.323
-0.031
11.237
0.116
实施例21.
94.12%
100
30.83%
0.589
-0.244
8.681
0.055
实施例22.
85.50%
10
30.83%
0.410
0.411
0.561
0.003
实施例23.
86.76%
70
30.83%
0.477
-0.024
4.963
0.020
奥利司他
43.23%
700
30.83%
0.428
-0.781
349.04
奥美拉唑
47.15%
700
30.83%
0.574
-1.150
346.08
艾司美拉唑
39.74%
600
30.83%
0.345
-0.569
351.23
泮托拉唑
45.87%
800
30.83%
0.578
-1.231
462.74
雷贝拉唑
30.83%
300
30.83%
0.303
-0.428
269.67
兰索拉唑
46.67%
500
30.83%
0.593
-1.138
275.05
表16.受试物对皮氏罗尔斯顿菌的抗菌作用
表17.受试物对厌氧消化链球菌的抗菌作用
表18.受试物对产酸克雷伯菌的抗菌作用
受试物
IR<sub>max</sub>
C<sub>max</sub><sup>a</sup>
fa
斜率<sup>b</sup>
截距<sup>b</sup>
IC<sub>fa</sub><sup>a</sup>
CI
实施例1.
99.90%
500
30.65%
0.415
-0.111
10.185
0.146
实施例2.
86.59%
200
30.65%
0.575
-0.453
20.934
0.188
实施例3.
88.57%
200
30.65%
0.537
-0.303
13.693
0.108
实施例4.
87.07%
1000
30.65%
0.319
-0.120
21.814
0.163
实施例5.
89.50%
80
30.65%
0.565
-0.185
7.401
0.141
实施例6.
98.71%
300
30.65%
0.490
-0.191
10.364
0.151
实施例7.
95.16%
200
30.65%
0.502
-0.225
11.456
0.122
实施例8.
99.34%
300
30.65%
0.490
-0.183
9.943
0.085
实施例9.
86.04%
300
30.65%
0.422
-0.165
13.115
0.105
实施例10.
86.89%
400
30.65%
0.346
-0.030
9.360
0.152
实施例11.
90.25%
400
30.65%
0.404
-0.130
12.056
0.157
实施例12.
94.82%
800
30.65%
0.307
0.056
6.565
0.064
实施例13.
98.95%
200
30.65%
0.521
-0.209
9.727
0.080
实施例14.
99.16%
700
30.65%
0.373
-0.066
9.955
0.077
实施例15.
96.46%
300
30.65%
0.411
-0.028
6.523
0.093
实施例16.
94.27%
400
30.65%
0.431
-0.169
12.694
0.146
实施例17.
89.45%
80
30.65%
0.504
-0.077
5.764
0.045
实施例18.
96.56%
200
30.65%
0.573
-0.327
12.733
0.095
实施例19.
93.49%
100
30.65%
0.395
0.116
3.037
0.098
实施例20.
90.15%
200
30.65%
0.435
-0.056
6.812
0.159
实施例21.
97.53%
90
30.65%
0.540
-0.084
5.285
0.077
实施例22.
99.41%
100
30.65%
0.530
-0.158
7.505
0.079
实施例23.
99.95%
1000
30.65%
0.335
-0.019
9.342
0.087
奥利司他
42.07%
300
30.65%
0.365
-0.488
150.94
奥美拉唑
30.65%
400
30.65%
0.438
-0.837
407.69
艾司美拉唑
42.08%
500
30.65%
0.408
-0.674
252.02
泮托拉唑
48.69%
1000
30.65%
0.361
-0.591
307.94
雷贝拉唑
31.39%
400
30.65%
0.582
-1.208
401.35
兰索拉唑
36.88%
200
30.65%
0.431
-0.592
122.19
表19.受试物对麦氏棒状杆菌的抗菌作用
受试物
IR<sub>max</sub>
C<sub>max</sub><sup>a</sup>
fa
斜率<sup>b</sup>
截距<sup>b</sup>
IC<sub>fa</sub><sup>a</sup>
CI
实施例1.
91.67%
100
34.44%
0.590
-0.282
11.517
0.126
实施例2.
92.36%
200
34.44%
0.587
-0.467
24.051
0.147
实施例3.
85.51%
400
34.44%
0.363
-0.073
14.104
0.073
实施例4.
89.04%
300
34.44%
0.394
-0.110
14.206
0.068
实施例5.
99.32%
60
34.44%
0.519
0.055
3.615
0.047
实施例6.
90.68%
200
34.44%
0.502
-0.281
17.633
0.173
实施例7.
92.53%
200
34.44%
0.562
-0.402
21.352
0.147
实施例8.
86.74%
1000
34.44%
0.321
-0.135
31.246
0.170
实施例9.
95.41%
400
34.44%
0.413
-0.099
11.910
0.060
实施例10.
89.82%
100
34.44%
0.521
-0.234
12.864
0.157
实施例11.
98.51%
50
34.44%
0.575
-0.010
4.134
0.039
实施例12.
93.17%
90
34.44%
0.307
0.335
1.072
0.007
实施例13.
98.92%
500
34.44%
0.314
0.156
3.998
0.021
实施例14.
88.48%
40
34.44%
0.485
0.091
3.332
0.017
实施例15.
85.57%
300
34.44%
0.308
0.083
7.015
0.121
实施例16.
93.76%
500
34.44%
0.352
-0.002
9.608
0.120
实施例17.
93.41%
100
34.44%
0.389
0.132
3.519
0.022
实施例18.
92.57%
300
34.44%
0.579
-0.543
34.076
0.186
实施例19.
91.86%
300
34.44%
0.350
0.049
6.993
0.106
实施例20.
97.22%
300
34.44%
0.500
-0.265
16.516
0.186
实施例21.
98.48%
300
34.44%
0.431
-0.109
11.273
0.084
实施例22.
91.76%
90
34.44%
0.515
-0.099
7.272
0.042
实施例23.
92.59%
600
34.44%
0.416
-0.226
23.605
0.122
奥利司他
42.37%
400
34.44%
0.510
-0.879
249.82
奥美拉唑
39.43%
600
34.44%
0.563
-1.150
451.90
艾司美拉唑
37.72%
400
34.44%
0.421
-0.725
348.03
泮托拉唑
34.44%
400
34.44%
0.478
-0.877
358.98
雷贝拉唑
43.97%
300
34.44%
0.546
-0.947
231.61
兰索拉唑
36.90%
300
34.44%
0.350
-0.512
281.09
表20.受试物对单核细胞增生性李斯特氏菌的抗菌作用
表21.受试物对模仿棒状杆菌的抗菌作用
表22.受试物对产气荚膜梭菌的抗菌作用
受试物
IR<sub>max</sub>
C<sub>max</sub><sup>a</sup>
fa
斜率<sup>b</sup>
截距<sup>b</sup>
IC<sub>fa</sub><sup>a</sup>
CI
实施例1.
91.64%
200
30.61%
0.458
-0.144
9.623
0.133
实施例2.
86.54%
400
30.61%
0.479
-0.355
24.096
0.171
实施例3.
87.79%
300
30.61%
0.516
-0.388
22.122
0.127
实施例4.
96.57%
3000
30.61%
0.345
-0.240
38.186
0.200
实施例5.
89.61%
300
30.61%
0.448
-0.211
14.231
0.191
实施例6.
93.92%
100
30.61%
0.579
-0.307
11.467
0.116
实施例7.
97.60%
200
30.61%
0.476
-0.091
6.813
0.049
实施例8.
98.46%
400
30.61%
0.480
-0.265
15.488
0.087
实施例9.
87.72%
200
30.61%
0.591
-0.417
16.700
0.087
实施例10.
90.79%
300
30.61%
0.338
0.054
5.558
0.117
实施例11.
93.13%
200
30.61%
0.532
-0.265
11.841
0.183
实施例12.
87.30%
100
30.61%
0.516
-0.201
9.612
0.093
实施例13.
94.72%
300
30.61%
0.543
-0.432
22.872
0.158
实施例14.
89.50%
400
30.61%
0.513
-0.414
25.254
0.155
实施例15.
97.65%
90
30.61%
0.554
-0.117
5.805
0.149
实施例16.
92.98%
40
30.61%
0.456
0.187
1.828
0.033
实施例17.
94.82%
200
30.61%
0.598
-0.389
14.547
0.111
实施例18.
95.87%
300
30.61%
0.499
-0.307
16.961
0.111
实施例19.
87.46%
30
30.61%
0.558
0.021
3.240
0.055
实施例20.
90.32%
100
30.61%
0.468
-0.097
7.247
0.090
实施例21.
93.89%
300
30.61%
0.488
-0.274
15.404
0.124
实施例22.
88.75%
500
30.61%
0.378
-0.139
15.052
0.092
实施例23.
88.19%
300
30.61%
0.413
-0.152
12.847
0.071
奥利司他
30.61%
200
30.61%
0.597
-1.114
239.44
奥美拉唑
38.76%
500
30.61%
0.455
-0.839
328.59
艾司美拉唑
38.09%
600
30.61%
0.347
-0.571
338.53
泮托拉唑
45.98%
500
30.61%
0.340
-0.456
174.55
雷贝拉唑
37.93%
200
30.61%
0.368
-0.487
142.35
兰索拉唑
33.42%
300
30.61%
0.359
-0.552
246.75
表23.受试物对溶血性葡萄球菌的抗菌作用
表24.受试物对嗜水气单胞菌的抗菌作用
表25.受试物对鲍氏不动杆菌的抗菌作用
受试物
IR<sub>max</sub>
C<sub>max</sub><sup>a</sup>
fa
斜率<sup>b</sup>
截距<sup>b</sup>
IC<sub>fa</sub><sup>a</sup>
CI
实施例1.
99.36%
100
33.60%
0.597
-0.304
11.800
0.109
实施例2.
92.64%
500
33.60%
0.531
-0.510
39.156
0.176
实施例3.
97.54%
2000
33.60%
0.365
-0.235
36.463
0.129
实施例4.
88.46%
700
33.60%
0.438
-0.363
39.386
0.125
实施例5.
90.17%
100
33.60%
0.528
-0.189
9.857
0.137
实施例6.
88.99%
70
33.60%
0.461
0.033
4.539
0.045
实施例7.
96.73%
1000
33.60%
0.420
-0.296
31.934
0.196
实施例8.
95.44%
200
33.60%
0.538
-0.317
16.386
0.070
实施例9.
95.64%
2000
33.60%
0.397
-0.308
42.010
0.156
实施例10.
97.34%
300
33.60%
0.491
-0.209
12.904
0.175
实施例11.
85.58%
200
33.60%
0.502
-0.257
15.208
0.149
实施例12.
96.42%
200
33.60%
0.552
-0.310
14.786
0.089
实施例13.
95.07%
1000
33.60%
0.391
-0.271
35.546
0.150
实施例14.
92.67%
1000
33.60%
0.400
-0.331
46.616
0.173
实施例15.
86.62%
70
33.60%
0.375
0.163
2.898
0.029
实施例16.
96.80%
200
33.60%
0.518
-0.264
14.365
0.104
实施例17.
92.51%
900
33.60%
0.417
-0.311
35.645
0.129
实施例18.
90.70%
1000
33.60%
0.421
-0.411
59.367
0.193
实施例19.
97.33%
90
33.60%
0.408
0.182
2.380
0.027
实施例20.
92.39%
100
33.60%
0.518
-0.183
10.042
0.084
实施例21.
95.11%
2000
33.60%
0.304
-0.083
23.756
0.124
实施例22.
95.54%
900
33.60%
0.445
-0.358
36.207
0.138
实施例23.
90.06%
200
33.60%
0.551
-0.315
15.224
0.051
奥利司他
43.57%
800
33.60%
0.349
-0.576
412.84
奥美拉唑
39.33%
600
33.60%
0.393
-0.712
461.96
艾司美拉唑
41.42%
400
33.60%
0.490
-0.856
271.29
泮托拉唑
35.27%
300
33.60%
0.452
-0.761
265.68
雷贝拉唑
42.31%
600
33.60%
0.453
-0.848
408.95
兰索拉唑
33.60%
300
33.60%
0.593
-1.171
346.32
表26.受试物对血链球菌的抗菌作用
表27.受试物对普氏消化链球菌的抗菌作用
表28.受试物对痤疮丙酸杆菌的抗菌作用
受试物
IR<sub>max</sub>
C<sub>max</sub><sup>a</sup>
fa
斜率<sup>b</sup>
截距<sup>b</sup>
IC<sub>fa</sub><sup>a</sup>
CI
实施例1.
94.07%
40
34.54%
0.355
0.369
0.855
0.016
实施例2.
85.29%
300
34.54%
0.408
-0.181
19.481
0.166
实施例3.
91.79%
200
34.54%
0.594
-0.416
19.184
0.123
实施例4.
96.72%
200
34.54%
0.598
-0.335
13.722
0.077
实施例5.
85.60%
500
34.54%
0.344
-0.076
16.898
0.180
实施例6.
91.88%
2000
34.54%
0.315
-0.087
23.444
0.193
实施例7.
86.23%
100
34.54%
0.523
-0.206
11.329
0.069
实施例8.
86.66%
10
34.54%
0.552
0.286
1.284
0.006
实施例9.
91.11%
800
34.54%
0.384
-0.198
25.922
0.121
实施例10.
94.04%
40
34.54%
0.323
0.416
0.605
0.020
实施例11.
86.40%
80
34.54%
0.501
-0.076
6.945
0.162
实施例12.
85.06%
60
34.54%
0.401
0.147
3.119
0.042
实施例13.
94.20%
60
34.54%
0.569
-0.073
5.440
0.047
实施例14.
98.55%
200
34.54%
0.540
-0.289
14.969
0.109
实施例15.
90.64%
50
34.54%
0.506
0.047
3.881
0.054
实施例16.
85.41%
8
34.54%
0.431
0.463
0.534
0.005
实施例17.
87.69%
90
34.54%
0.572
-0.235
10.364
0.057
实施例18.
97.94%
900
34.54%
0.472
-0.402
38.467
0.192
实施例19.
90.97%
400
34.54%
0.339
0.018
9.245
0.181
实施例20.
93.84%
50
34.54%
0.428
0.196
2.238
0.032
实施例21.
91.74%
300
34.54%
0.474
-0.241
17.308
0.151
实施例22.
86.16%
500
34.54%
0.306
0.042
9.809
0.062
实施例23.
95.25%
400
34.54%
0.463
-0.269
21.277
0.118
奥利司他
48.69%
500
34.54%
0.561
-1.006
256.71
奥美拉唑
49.37%
400
34.54%
0.458
-0.714
206.68
艾司美拉唑
42.04%
700
34.54%
0.362
-0.620
462.03
泮托拉唑
34.54%
100
34.54%
0.489
-0.636
101.34
雷贝拉唑
36.52%
300
34.54%
0.462
-0.803
307.36
兰索拉唑
39.68%
300
34.54%
0.329
-0.412
199.55
实施例25含有由奥利司他与质子泵抑制剂构成的共晶的口服固体制剂的制备
处方(1500单位剂量)
制备方法
取50g共晶与处方量辅料,均过100目筛。取共晶、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀;取处方量的羟丙甲纤维素,配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10%的溶液,用乳酸调节pH至3.0~4.0,加入至上述混合物料中制软材,以16目筛制粒,80℃干燥3~4h。用16目筛整粒,加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀,灌装胶囊,即得胶囊;
取50g共晶与处方量辅料,均过100目筛。取共晶、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀;取处方量的羟丙甲纤维素,配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10%的溶液,用乳酸调节pH至3.0~4.0,加入至上述混合物料中制软材,以16目筛制粒,80℃干燥3~4h。用16目筛整粒,加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀,分装,即得颗粒剂;
取50g共晶与处方量辅料,均过100目筛。取共晶、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀;取处方量的羟丙甲纤维素,配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10%的溶液,用乳酸调节pH至3.0~4.0,加入至上述混合物料中制软材,以16目筛制粒,80℃干燥3~4h。用16目筛整粒,加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀,压片,既得片剂。
实施例9含有质子泵抑制剂·羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂共晶的注射液的制备
处方(100支)
处方编号
共晶来源
其他辅料
1.
实施例1
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
2.
实施例2
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
3.
实施例3
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
4.
实施例4
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
5.
实施例5
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
6.
实施例6
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
7.
实施例7
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
8.
实施例8
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
9.
实施例9
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
10.
实施例10
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
11.
实施例11
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
12.
实施例12
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
13.
实施例13
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
14.
实施例14
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
15.
实施例15
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
16.
实施例16
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
17.
实施例17
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
18.
实施例18
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
19.
实施例20
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
20.
实施例21
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
21.
实施例22
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
22.
实施例23
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
23.
实施例24
枸橼酸钠0.3g,0.5mol/L枸橼酸,注射用水
制备方法
取1.5g共晶、处方量枸橼酸钠,加注射用水100mL溶解后用0.5mol/L枸橼酸调节pH至5.0左右。灭菌,过滤,分装,即得。
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