一种奥利司他关键中间体的精制方法
阅读说明：本技术 一种奥利司他关键中间体的精制方法 (Refining method of orlistat key intermediate ) 是由 夏军 黄治川 邓祥林 李大明 赵伟淑 于 2020-12-18 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种奥利司他关键中间体精制方法及其关键中间体杂质和制备方法。所述精制方法为化合物I在有机溶剂或混合有机溶剂中重结晶除去工艺中难以除去的杂质1～杂质5,该方法对杂质1～杂质5的选择性好,该方法操作简便、成本低、适合工业化生产。本发明还提供了杂质3及其制备方法和作为奥利司他关键中间体(3S,4S)-3-己基-4-〔(R)-2-(羟基十三烷基)〕氧杂环丁-2-酮(化合物I)的杂质对照品中的应用。(The invention discloses a refining method of an orlistat key intermediate, and impurities and a preparation method of the orlistat key intermediate. The refining method is to recrystallize the compound I in an organic solvent or a mixed organic solvent to remove impurities 1-5 which are difficult to remove, the method has good selectivity on the impurities 1-5, the method is simple and convenient to operate, the cost is low, and the method is suitable for industrial production. The invention also provides an impurity 3, a preparation method thereof and application of the impurity 3 as an impurity reference substance of an orlistat key intermediate (3S,4S) -3-hexyl-4- [ (R) -2- (hydroxytridecyl) ]) oxetan-2-one (compound I).)
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体为一种奥利司他关键中间体的精制方法方法以及关键中间体杂质及其制备方法。
背景技术
奥利司他由瑞士罗氏公司研发，治疗肥胖症的非全身作用的、长效和强效的特异性胃脂肪酶和胰脂肪酶抑制剂。具有全身吸收少、重复用药无积蓄作用、血药浓度低、无耐受等优点，其不良反应主要是胃肠道反应。化学名为：(S)-2- 甲酰氨-4-甲基-戊酸-(S)-1-{[(2S，3S)-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]甲基} 十二烷基酯，其结构式如下：
目前，有关奥利司他的合成路线有多种，其中涉及到的路线为(3S,4S)-3-己基-4-〔(R)-2-(羟基十三烷基)〕氧杂环丁-2-酮化合物(I)与N-甲酰基-L-亮氨酸在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯作用下发生Mitsunobu反应、结晶得到奥利司他。专利WO2009059046A1公开了以乙酰乙酸乙酯为起始原料制备酮酸酯，后经手性催化剂还原得到R-烷酸酯，再经叔丁基二甲基氯硅烷保护得到R-叔丁基二甲基硅氧基-烷酸酯，然后再用DIBAL-H还原得到烷醛(II)，再与以正辛酸为起始原料制备的叔丁基二甲基硅氧基-1-(2-吡啶巯基)反-辛烯(III)反应制得奥利司他关键中间体(3S,4S)-3-己基-4-〔(R)-2-(羟基十三烷基)〕氧杂环丁-2-酮化合物(I)，其合成路线如下：
本发明人经过多次实验发现，按照这种方法合成，在最后一步需经缩合和脱保护两个反应操作得到化合物(I)，产品HPLC纯度低于80％，在此过程中，产生大量杂质，分离纯化的难度非常大，难以通过精制纯化去除，极大影响产品的质量；同时，专利WO2009059046A1介绍了采用柱层析纯化可以实现对多个杂质的去除，由于产率相对较低，且固废压力较大，不适宜工业化生产。
发明内容
本发明人提供了一种制备奥利司他关键中间体(3S,4S)-3-己基-4-〔(R)-2-(羟基十三烷基)〕氧杂环丁-2-酮化合物(I)的精制方法。该方法为化合物(I)在有机溶剂或混合有机溶剂中重结晶除去工艺中难以除去的杂质1～杂质5，该方法对杂质1～杂质5的选择性好，该方法操作简便、成本低、适合工业化生产。
在本发明中，所述的杂质1、杂质2、杂质3、杂质4和杂质5的化学结构如下：
其中，所述杂质3化学结构中TBS为叔丁基二甲基硅烷基。
本发明提供了一种奥利司他关键中间体(3S,4S)-3-己基-4-〔(R)-2-(羟基十三烷基)〕氧杂环丁-2-酮化合物(I)的精制方法，所述的精制方法包括如下步骤：
(1)将化合物(I)粗品溶解于有机溶溶剂中；
(2)冷却，析出固体，经分离得到化合物(I)精制品。
在本发明的实施方案中，上述精制方法步骤(1)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷和异辛烷中的一种或两种以上的混合物；优选地，选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、异丙醚、正己烷、正庚烷和异辛烷中的一种或两种以上混合物。
在本发明的实施方案中，上述精制方法步骤(1)中，所述有机溶剂体积用量为化合物(I)质量(ml/g)的0.5～15倍，优选地，为1～7倍。
在本发明的实施方案中，上述精制方法步骤(1)中，所述溶解的温度为室温至化合物(I)粗品-有机溶溶剂体系沸腾的温度，优选地，为10℃～100℃，更优选地，为20℃～80℃。
在本发明的实施方案中，上述精制方法步骤(2)中，所述冷却的温度比所述溶解的温度低0～60℃；在一种实施方案中，当溶解的温度为室温时，冷却的温度也是室温，从而析出固体。
在本发明的实施方案中，上述精制方法步骤(3)中，所述分离的方式可以采用过滤或离心；任选地，还包括可用所述有机溶剂对所分离的固体进行淋洗。
在本发明的实施方案中，所述化合物(I)的粗品可以采用如下缩合和脱保护的合成方法获得：
例如专利WO2009059046A1制备方法所获得产物。
在上述实施方案中，上述精制方法得到所述化合物(I)精制品纯度在90.0％以上。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的所述精制方法为：将化合物(I) 的粗品加入有机溶剂中，搅拌加热升温至20～80℃溶清后；将所得的体系冷却至 -10～30℃，过滤，并所得滤饼于35℃下减压干燥，得高纯度的化合物(I)精制品。
另一方面，本发明提供了一种杂质3：
其中，TBS为叔丁基二甲基硅烷基。
第三方面，本发明提供了上述杂质3的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：化合物(I)与叔丁基二甲基氯硅烷在碱性物质及反应溶剂的存在下进行偶联反应，得到杂质3。
在本发明提供的上述杂质3的制备方法中，所述碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、咪唑和N,N-二异丙基乙胺中的一种或两种以上的化合物，优选咪唑。
在本发明提供的上述杂质3的制备方法中，所述反应溶剂选自四氢呋喃、 N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇和乙醇中的一种或两种以上混合物，优选，为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或它们的混合物。
在本发明提供的上述杂质3的制备方法中，所述偶联反应的反应温度为 -20℃～100℃，优选地，为10℃～50℃，更优选地，为20℃～40℃。
第四方面，本发明提供了杂质3用作对照品用于控制化合物(I)的质量。
本发明人在研究中发现，杂质1～5在化合物(I)的一般结晶过程中无法完全去除。然而，采用本发明的精制方法，显著地降低这些杂质含量，可提高化合物(I)的质量。
本发明具有以下有益效果：
1、(3S,4S)-3-己基-4-〔(R)-2-(羟基十三烷基)〕氧杂环丁-2-酮化合物(I)结晶对杂质1～5去除效果有限，纯化难度大，采用本发明溶剂体系，对于去除杂质1～5具有高度选择性，利于后期得到高纯度终产品，发明人尝试其他溶剂体系未能除去杂质，更不会选择性去除杂质1～5。
2、本发明操作方法简单，本技术可大量制备化合物(I)且纯度在90.0％以上，可用于商业化生产。
附图说明
图1表示的是杂质3的质谱图；
图2表示的是杂质3的氢谱图。
具体实施方式
下列实施例进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不受其限制。
对比例1参考专利WO2009059046A1中化合物(I)粗品制备实施例13：
在氮气保护下，于反应瓶中加入干燥除水的无水氯化锌156.0g，再先后加入化合物(II)155.6g/二氯甲烷1000ml的混合溶液、化合物(III)263g/二氯甲烷500ml的混合溶液，加毕，于室温下搅拌反应60小时，反应结束后加入pH＝7 的磷酸缓冲盐溶液搅拌淬灭反应30分钟，过滤(加入适量硅藻土)，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物采用层析硅胶柱过柱纯化(洗脱剂：正庚烷：乙酸乙酯＝10:1)，收集目标洗脱液，将洗脱液浓缩后即得目标油状物150.0g，本步收率：42.7％。
于反应瓶中加入上述目标油状物140.0g和1400ml乙腈于0～10℃滴加55％氢氟酸溶液565.0g，滴毕保温0～10℃反应2小时后，再升温至室温反应5小时，反应结束后加入石油醚萃取产品，用碳酸氢钠调节体系pH，有机层用饱和氯化钠洗涤，有机层再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于40℃减压浓缩，所得残余物采用硅胶柱柱层析分离产品(展开剂：正己烷：乙酸乙酯＝10:1)，分离所得白色固体为55.2g，即为目标产物化合物(I)，纯度27.8％，本步收率：52.1％。两步总体收率22.2％。
实施例1
向50ml反应瓶中加入化合物(I)粗品(采用对比例1得到的目标产物化合物(I))5.0g，加入异丙醚25ml，加热至40～50℃搅拌溶解，溶清后降温至 20～30℃搅拌结晶2小时，过滤，将滤饼35℃干燥得到3.5g类白色固体，纯度： 96.66％，收率：70％。
实施例2
向50ml反应瓶中加入化合物(I)粗品(采用对比例1得到的目标产物化合物(I))5.0g，加入正庚烷30ml，加热至50～60℃搅拌溶解，溶清后降温至 10～20℃搅拌结晶2小时，过滤，将滤饼35℃干燥得到4.4g类白色固体，纯度： 98.32％，收率：87％。
实施例3
向50ml反应瓶中加入化合物(I)粗品(采用对比例1得到的目标产物化合物(I))5.0g，加入异丙醇5ml，异丙醚35ml，加热至40～50℃搅拌溶解，溶清后降温至10～20℃搅拌结晶3小时，过滤，将滤饼35℃干燥得到2.7g类白色固体，纯度：92.0％，收率：53％。
实施例4
向50ml反应瓶中加入化合物(I)粗品(采用对比例1得到的目标产物化合物(I))5.0g，加入甲醇4ml，正庚烷30ml，加热至40～50℃搅拌溶解，溶清后降温至0～10℃搅拌结晶2小时，过滤，将滤饼35℃干燥得到3.0g白色固体，纯度：98.83％，收率：60％。
实施例5
向100ml反应瓶中加入化合物(I)粗品(采用对比例1得到的目标产物化合物(I))9.0g，加入甲醇8ml，正庚烷60ml，加热至45～55℃搅拌溶解，溶清后降温至0～10℃搅拌结晶2小时，过滤，将滤饼35℃干燥得到5.6g白色固体，纯度：99.17％，收率：62.2％。
实施例6
向100ml反应瓶中加入化合物(I)粗品(采用对比例1得到的目标产物化合物(I))5.0g，加入丙酮4ml，正己烷40ml，异丙醚3ml，加热至40～45℃搅拌溶解，溶清后降温至0～10℃搅拌结晶2小时，过滤，将滤饼35℃干燥得到2.6g 类白色固体，纯度：97.39％，收率：52％。
实施例7
向50ml反应瓶中加入化合物(I)粗品(采用对比例1得到的目标产物化合物(I))5.0g，加入正己烷30ml，加热至50～60℃搅拌溶解，溶清后降温至 10～20℃搅拌结晶2小时，过滤，将滤饼35℃干燥得到3.9g白色固体，纯度： 96.66％，收率：78％。
实施例8
向50ml反应瓶中加入化合物(I)粗品(采用对比例1得到的目标产物化合物(I))5.0g，加入异辛烷30ml，加热至50～60℃搅拌溶解，溶清后降温至 20～30℃搅拌结晶2小时，过滤，将滤饼35℃干燥得到3.7g白色固体，纯度： 91.93％，收率：74％。
实施例9
向50ml反应瓶中加入化合物(I)粗品(采用对比例1得到的目标产物化合物(I))5.0g，加入正己烷35ml，甲醇4ml，加热至40～50℃搅拌溶解，溶清后降温至-5～0℃搅拌结晶2小时，过滤，将滤饼35℃干燥得到2.9g白色固体，纯度：99.0％，收率：58％。
实施例10
向50ml反应瓶中加入化合物(I)粗品(采用对比例1得到的目标产物化合物(I))5.0g，加入乙醇15ml，加热至40～50℃搅拌溶解，溶清后降温至-10～-5℃搅拌结晶2小时，过滤，将滤饼35℃干燥得到2.4g白色固体，纯度：99.47％，收率：48％。
对比例1化合物(I)粗品与以上实施例1～10中化合物(I)精制品的纯度、产率，及其杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5的含量对比表：
实施例11杂质3的制备
在100ml反应瓶中加入(3S,4S)-3-己基-4-〔(R)-2-(羟基十三烷基)〕氧杂环丁-2-酮化合物(I)10.00g、叔丁基二甲基氯硅烷5.10g、咪唑3.84g和N,N-二甲基甲酰胺30ml，搅拌溶解，于20-30℃室温反应，加水100ml和乙酸乙酯100ml，分液。有机相水30ml洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液40℃减压蒸干即得无色油状物13.10g。称取3.10g油状物过柱纯化(洗脱剂PE：EA＝100:1)，收集产品洗脱液，于40℃减压蒸干即得无色油状物2.20g，纯度90.83％。MS(ESI+): m/z＝491.38736[M+Na]+；1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ4.44～4.41(m，1H)、 3.85～3.81(m，1H)、3.19～3.16(m，1H)、1.87～1.80(m，3H)、1.79～1.69(m， 1H)、1.50～1.43(m，4H)、1.38～1.28(m，24H)、0.89～0.85(s，15H)、0.07～0.01 (s，6H)ppm.
上述质谱(MS)检测仪器：Bruker SolariX傅里叶变换离子回旋共振质谱仪，离子源：ESI+；核磁共振氢谱(1H NMR)检测仪器：Agilent 600DD2(600MHz) 高分辨核磁共振谱仪，溶剂：CDCl3；内标：TMS；温度：25℃；
HPLC的检测条件如下：
色谱柱：Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18，250×4.6mm，5.0μm，流速： 1.0ml/min，检测波长：210nm，200nm，柱温：35℃，进样量：20μl。
流动相A：乙腈；流动相B：0.1％磷酸水溶液，按下表进行梯度洗脱：
时间(分钟)
A(％)
B(％)
0
50
50
10
90
10
20
95
5
38
95
5
39
50
50
45
50
50
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作为各种各样的改变，而不偏离所附权利要求所限定的本发明的精神和范围。
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