阅读说明：本技术 一种电化学合成6-叠氮甲基菲啶类化合物的方法 (Method for electrochemically synthesizing 6-azido methyl phenanthridine compound ) 是由 孔宪强 林隆 胥波 于 2019-10-30 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种电化学合成6-叠氮甲基菲啶类化合物的方法,属于化学合成技术领域。本发明的合成方法是以联苯乙烯叠氮和叠氮化钠为原料,乙腈和水混合溶液作为溶剂,利用电化的方法直接制备出6-叠氮甲基菲啶类化合物。本发明合成步骤简单,解决了常规合成方法高成本,所需时间长的问题,且该反应只需要在室温下进行,反应条件温和。此外,本发明的电化学反应只需要通电,不需要复杂的光化学反应设备,对仪器设备要求低。(The invention discloses a method for electrochemically synthesizing 6-azido methyl phenanthridine compounds, and belongs to the technical field of chemical synthesis. The synthesis method of the invention uses distyryl azide and sodium azide as raw materials, uses a mixed solution of acetonitrile and water as a solvent, and directly prepares the 6-azido methyl phenanthridine compound by an electrochemical method. The method has simple synthesis steps, solves the problems of high cost and long required time of the conventional synthesis method, and has mild reaction conditions because the reaction is carried out at room temperature. In addition, the electrochemical reaction of the invention only needs to be electrified, does not need complex photochemical reaction equipment, and has low requirements on instruments and equipment.)

一种电化学合成6-叠氮甲基菲啶类化合物的方法

技术领域

本发明涉及一种电化学合成6-叠氮甲基菲啶类化合物的方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

6-叠氮甲基菲啶类化合物的结构如下(其中R¹，R²为不同取代位置的官能团或氢原子)。在有机合成领域，菲啶类化合物是一种十分常见的含氮杂环化合物，在具有生物活性的天然产物，药物，功能性材料等领域均有较广的应用。叠氮甲基则是一种十分重要且常见的官能团，在化学反应中，叠氮甲基可以通过一系列的转化变为氨基，氮杂环，氰基，酰胺，羧基等多种官能团，从而实现不同化合物的制备。

目前制备6-叠氮甲基菲啶类化合物的方法较少，常规的方法是先制备出6-甲基菲啶，之后用NBS(溴代丁二酰亚胺)使甲基上的氢被溴取代，再用叠氮化钠与其反应从而得到6-叠氮甲基菲啶类化合物(参考文献：E.A.Weitz,J.Y.Chang,A.H.Rosenfield,V.C.Pierre,.A Selective Luminescent Probe for the Direct Time-Gated Detectionof Adenosine Triphosphate[J].J Am Chem Soc 2012,134,16099-16102.)，反应路线如下。

常规制备6-叠氮甲基菲啶类化合物的方法，其缺点包括反应路线长，步骤复杂，所需要时间长，成本高，反应条件强烈，对仪器设备要求高等问题。因此，发展一种反应条件温和、合成步骤简单且成本低的方法合成6-叠氮甲基菲啶类化合物具有重要意义。

发明内容

本发明提供了一种以联苯乙烯叠氮和叠氮化钠为原料，乙腈和水混合溶液作为溶剂，利用电化直接制备出6-叠氮甲基菲啶类化合物的方法。本发明合成步骤简单，解决了常规合成方法高成本，所需时间长的问题，该反应只需要在室温下进行，不需要150℃高温，条件温和。由于电化学反应只需要通电，不需要复杂的光化学反应设备，对仪器设备要求低，另外，电能是直接应用在反应中，不需要经过能量转化，也一定程度上降低了反应成本。

本发明的第一个目的是提供一种电化学合成6-叠氮甲基菲啶类化合物的制备方法，所述合成方法通式如下：

式中R¹为醚、芳香基、脂肪基和卤素取代的烷基，R²为脂肪基，卤素和卤素取代的烷基。

在一种实施方式中，所述合成方法的步骤包括：

(1)将烯烃叠氮类化合物1，叠氮化钠按摩尔比1:(1.5～2)的比例加入到电解池中，再向其中加入乙腈和水的混合溶液，乙腈和水的体积比为(10～15):1；

(2)搅拌步骤(1)中的混合物，使其溶解，***两个电极，正极用石墨电极，负极用铂电极，通2.2V-2.5V的恒压直流电，通电时间为3-5个小时，反应结束后，加水搅拌，萃取，干燥，纯化，得到6-叠氮甲基菲啶类化合物2。

在一种实施方式中，所述合成方法中烯烃叠氮类化合物1为：2-(1-叠氮乙烯基)-5-甲基-1,1'-联苯，2-(1-叠氮乙烯基)-4-氯-1,1'-联苯，2-(1-叠氮乙烯基)-4-三氟甲基-1,1'-联苯，2-(1-叠氮乙烯基)-3'-甲氧基-1,1'-联苯，2-(1-叠氮乙烯基)-4'-三氟甲基-1,1'-联苯，2-(1-叠氮乙烯基)-1-苯基萘中的一种。

在一种实施方式中，所述合成方法通式中R¹为3-OMe，3-CF₃，R²为3-Me，4-Cl，4-CF₃。

在一种实施方式中，所述合成方法中乙腈和水按10:1的体积比混合。

在一种实施方式中，所述合成方法中烯烃叠氮类化合物的浓度为0.05mol/L。

在一种实施方式中，所述合成方法中电化的反应条件为：通2.3V的恒压直流电，通电3个小时。

在一种实施方式中，所述合成方法中萃取使用的萃取剂是乙酸乙酯。

在一种实施方式中，所述合成方法纯化的方法为柱层析分离法。

本发明的有益效果：

(1)本发明以联苯乙烯叠氮与叠氮化钠作为原料，乙腈和水混合溶液作为溶剂，电化学方法来制备得到6-叠氮甲基菲啶类化合物，收率不低于70％；

(2)本发明反应使用的是不分隔的电解池，相较于传统6-叠氮甲基菲啶类化合物的合成方法，该方法对仪器设备要求不高，反应条件温和、合成步骤短，反应所需时间短，操作步骤简单，节约能源，成本低，可以应用在科研、医疗、工业等领域。

附图说明

图1电化学合成6-叠氮甲基菲啶类化合物的合成通式。

图2实施例1中6-叠氮甲基菲啶的氢核磁共振谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

所有试剂均为市售，在没有进一步处理的情况下使用。所有的烯烃叠氮类化合物均是根据已有文献方法合成的(E.G.Mackay,A.Studer,.Electron-CatalyzedFluoroalkylation of Vinyl Azides[J].Chem.-Eur.J.2016,22:13455-13458.)。

收率的计算方法：收率的计算方法：收率＝目的产物(实际)生成量/目的产物的理论生成量×100％。

核磁测试方法：称取一定质量的终产品放置在核磁管中，用氘代试剂CDCl3溶解，用Aduance III核磁共振仪在25℃下进行1H NMR测试，1H的共振频率为400MHz。

实施例1 6-叠氮甲基菲啶的制备

在5mL的无隔膜电解池里加入2-(1-叠氮乙烯基)-1,1'-联苯44.2mg(0.2mmol)，叠氮化钠19.5mg(0.3mmol)，高氯酸锂42.6mg(0.4mmol)，用4mL的乙腈和水混合溶剂(乙腈和水体积比为10:1)溶解，以铂片(10×10×0.1mm)作为阴极电极，石墨(10×10×0.1mm)作为阳极电极，通2.3V直流恒压电，反应3小时，反应毕，取出反应液加入分液漏斗，加水20mL，用乙酸乙酯萃取水相，用无水硫酸钠干燥有机相，再用柱层析分离萃取、干燥后的反应液得到黄色固体38.84mg，即1 6-叠氮甲基菲啶38.84mg，计算收率为83％。得到的产物结构式如下：

图2为6-叠氮甲基菲啶的氢核磁共振谱图，由6-叠氮甲基菲的氢核磁共振谱图可以看出，各氢的化学位移与目标产物6-叠氮甲基菲相符，说明获得了终产品。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.63(d,J＝8.3Hz,1H),8.54(d,J＝8.1Hz,1H),8.18(t,J＝7.4Hz,2H),7.85(t,J＝7.7Hz,1H),7.80–7.63(m,3H),4.96(s,2H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ154.85,143.25,133.26,130.90,130.28,128.90,127.67,127.49,125.73,124.34,124.28,122.61,122.03,54.52。

实施例2：不同乙腈和水的体积比对制备6-叠氮甲基菲啶的影响

在实施例1的基础上，进一步探究不同乙腈和水体积比对制备6-叠氮甲基菲啶的影响，将乙腈和水按照体积比5:1、7:1、10:1、20:1进行混合，其他反应条件与实施例1相同，分别制备6-叠氮甲基菲啶，结果见表1。由表1可知，当乙腈和水的体积比为5:1时，产物质量仅为16.38mg，收率仅为35％，逐渐增大乙腈和水的体积比时，产物的质量和收率也逐渐提高，当乙腈和水的体积比为10:1时，产物质量达到38.84mg，收率达到83％。继续增大乙腈和水的体积比，产物的质量和收率又降低，当乙腈和水的体积比为20:1时，产物质量为26.68mg，收率为57％。

表1

乙腈和水的体积比	产物质量	收率
			5:1	16.38mg	35％
7:1	26.21mg	56％
			10:1	38.84mg	83％
20:1	26.68mg	57％

实施例3：不同电化电压对制备6-叠氮甲基菲啶的影响

在实施例1的基础上，进一步探究不同电化电压对制备6-叠氮甲基菲啶的影响。将通电电压设置为1.5V、1.8V、2.3V、2.5V、3V，其他反应条件与实施例1相同，分别制备6-叠氮甲基菲啶，结果见表2。由表2可知，当电化电压为1.5V时，产物质量为2.34mg，收率仅为5％，逐渐增大电化电压时，产物的质量和收率也逐渐提高，当电化电压增加到2.3V时，产物质量达到38.84mg，收率达到83％。进一步增大电化电压时，产物的质量和收率又开始降低，当电化电压增加到2.5V时，产物质量为18.25mg，收率为39％。

表2

电化电压	产物质量	收率
			1.5V	2.34mg	5％
1.8V	15.44mg	33％
			2.3V	38.84mg	83％
2.5V	30.42mg	65％
			3V	18.25mg	39％

实施例4 9-甲基-6-叠氮甲基菲啶的制备

在5mL的无隔膜电解池里加入5-甲基-2-(1-叠氮乙烯基)-1,1'-联苯47.0mg(0.2mmol)，叠氮化钠19.5mg(0.3mmol)，高氯酸锂42.6mg(0.4mmol)，用4mL的乙腈和水混合溶剂(乙腈和水体积比为10:1)溶解，以铂片(10×10×0.1mm)作为阴极电极，石墨(10×10×0.1mm)作为阳极电极，通2.3V直流恒压电，反应3小时，反应毕，取出反应液加入分液漏斗，加水20mL，用乙酸乙酯萃取水相，用无水硫酸钠干燥有机相，再用柱层析分离萃取、干燥后的反应液得到黄色固体36.2mg，即9-甲基-6-叠氮甲基菲啶36.2mg，计算收率为73％。得到的产物结构式如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.50(d,J＝7.9Hz,1H),8.37(s,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),8.03(dt,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.91(t,J＝1.9Hz,2H),2.68–2.50(m,3H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ154.66,143.40,141.40,133.39,130.17,129.37,128.75,127.23,125.57,124.15,122.43,122.23,122.01,54.49,22.31。

实施例5 6-叠氮甲基-8-氯菲啶的制备

在5mL的无隔膜电解池里加入2-(1-叠氮乙烯基)-4-氯-1,1'-联苯51.0mg(0.2mmol)，叠氮化钠19.5mg(0.3mmol)，高氯酸锂42.6mg(0.4mmol)，用4mL的乙腈和水混合溶剂(乙腈和水体积比为10:1)溶解，以铂片(10×10×0.1mm)作为阴极电极，石墨(10×10×0.1mm)作为阳极电极，通2.3V直流恒压电，反应3小时，反应毕，取出反应液加入分液漏斗，加水20mL，用乙酸乙酯萃取水相，用无水硫酸钠干燥有机相，再用柱层析分离萃取、干燥后的反应液得到黄色固体40.7mg，即6-叠氮甲基-8-氯菲啶40.7mg，计算收率为76％。得到的产物结构式如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.57(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),8.50(d,J＝7.9Hz,1H),8.24–8.11(m,2H),7.84–7.73(m,2H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),4.93(d,J＝1.5Hz,2H).¹³CNMR(151MHz,CDCl₃)δ153.84,143.16,133.68,131.65,131.50,130.43,129.26,127.95,125.23,125.17,124.37,123.67,121.92,54.46。

实施例6 8-三氟甲基-6-叠氮甲基菲啶的制备

在5mL的无隔膜电解池里加入4-三氟甲基-2-(1-叠氮乙烯基)-1,1'-联苯57.8mg(0.2mmol)，叠氮化钠19.5mg(0.3mmol)，高氯酸锂42.6mg(0.4mmol)，用4mL的乙腈和水混合溶剂(乙腈和水体积比为10:1)溶解，以铂片(10×10×0.1mm)作为阴极电极，石墨(10×10×0.1mm)作为阳极电极，通2.3V直流恒压电，反应3小时，反应毕，取出反应液加入分液漏斗，加水20mL，用乙酸乙酯萃取水相，用无水硫酸钠干燥有机相，再用柱层析分离萃取、干燥后的反应液得到黄色固体47.1mg，即8-三氟甲基-6-叠氮甲基菲啶47.1mg，计算收率为78％。得到的产物结构式如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.74(d,J＝8.7Hz,1H),8.55(d,J＝8.2Hz,1H),8.44(s,1H),8.22(d,J＝8.1Hz,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.73(t,J＝7.6Hz,1H),4.99(s,2H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)13C NMR(151MHz,CDCl₃)δ154.80,143.85,135.42,130.52,130.14,129.45(q,J＝32.8Hz),128.11,126.76(q,J＝3.2Hz),123.85(q,J＝272.5Hz),123.73,123.64,123.30(q,J＝4.0Hz),122.38,54.40.¹⁹F NMR(377MHz,CDCl₃)δ-62.22。

实施例7 6-叠氮甲基-1-甲氧基菲啶的制备

在5mL的无隔膜电解池里加入2-(1-叠氮乙烯基)-3’-甲氧基-1,1'-联苯50.2mg(0.2mmol)，叠氮化钠19.5mg(0.3mmol)，高氯酸锂42.6mg(0.4mmol)，用4mL的乙腈和水混合溶剂(乙腈和水体积比为10:1)溶解，以铂片(10×10×0.1mm)作为阴极电极，石墨(10×10×0.1mm)作为阳极电极，通2.3V直流恒压电，反应3小时，反应毕，取出反应液加入分液漏斗，加水20mL，用乙酸乙酯萃取水相，用无水硫酸钠干燥有机相，再用柱层析分离萃取、干燥后的反应液得到黄色固体42.8mg，即6-叠氮甲基-1-甲氧基菲啶42.8mg，计算收率为81％。得到的产物结构式如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.57(d,J＝8.3Hz,1H),8.18(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H),7.93–7.80(m,2H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),4.95(s,2H),4.02(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ158.85,152.23,138.51,132.77,131.67,130.47,127.75,125.78,125.46,124.53,122.63,118.73,102.98,55.69,54.58。

实施例8 3-三氟甲基-6-叠氮甲基菲啶的制备

在5mL的无隔膜电解池里加入4’-三氟甲基-2-(1-叠氮乙烯基)-1,1'-联苯57.8mg(0.2mmol)，叠氮化钠19.5mg(0.3mmol)，高氯酸锂42.6mg(0.4mmol)，用4mL的乙腈和水混合溶剂(乙腈和水体积比为10:1)溶解，以铂片(10×10×0.1mm)作为阴极电极，石墨(10×10×0.1mm)作为阳极电极，通2.3V直流恒压电，反应3小时，反应毕，取出反应液加入分液漏斗，加水20mL，用乙酸乙酯萃取水相，用无水硫酸钠干燥有机相，再用柱层析分离萃取、干燥后的反应液得到黄色固体49.5mg，即3-三氟甲基-6-叠氮甲基菲啶49.5mg，计算收率为82％。得到的产物结构式如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.64(dd,J＝14.8,8.4Hz,2H),8.49(d,J＝1.9Hz,1H),8.22(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.94(ddd,J＝8.3,7.0,1.3Hz,1H),7.87(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.82(ddd,J＝8.2,7.0,1.2Hz,1H),4.99(s,2H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ156.47,142.52,132.37,131.46,130.70(q,J＝32.7Hz),128.85,127.78(q,J＝4.1Hz),126.50,125.83,124.84,124.01(d,J＝272.3Hz),123.27(q,J＝3.3Hz),123.06,122.96.¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃)δ-62.28。

实施例9 6-叠氮甲基苯并[k]菲啶的制备

在5mL的无隔膜电解池里加入2-(1-叠氮乙烯基)-1-苯基萘54.2mg(0.2mmol)，叠氮化钠19.5mg(0.3mmol)，高氯酸锂42.6mg(0.4mmol)，用4mL的乙腈和水混合溶剂(乙腈和水体积比为10:1)溶解，以铂片(10×10×0.1mm)作为阴极电极，石墨(10×10×0.1mm)作为阳极电极，通2.3V直流恒压电，反应3小时，反应毕，取出反应液加入分液漏斗，加水20mL，用乙酸乙酯萃取水相，用无水硫酸钠干燥有机相，再用柱层析分离萃取、干燥后的反应液得到黄色固体42.0mg，即6-叠氮甲基苯并[k]菲啶42.0mg，计算收率为74％。得到的产物结构式如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.10(dd,J＝6.4,3.5Hz,1H),8.98(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),8.09–8.01(m,2H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(ddd,J＝8.3,7.0,1.3Hz,1H),7.72(ddd,J＝9.7,7.4,5.1Hz,3H),5.04(s,2H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ153.89,145.22,134.74,132.48,130.17,129.12,128.83,128.70,128.53,128.47,128.06,127.09,127.06,124.56,123.23,121.74,54.92。

虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。