阅读说明：本技术 一种盐酸阿替卡因晶型ⅱ的制备方法 (Preparation method of articaine hydrochloride crystal form II ) 是由 胡俊峰 葛正全 王庭见 杨彦军 *** 李跃东 于 2019-10-29 设计创作，主要内容包括：本发明属于化学合成技术领域,具体涉及一种盐酸阿替卡因晶型Ⅱ的制备方法。该方法包括如下步骤：盐酸阿替卡因加入异丙醇中,加热回流使盐酸阿替因全部溶解,降温,2-4小时降温至30-45℃,并维持30-45℃,搅拌进行第一段析晶10-20小时,然后2-6小时降温至-10-0℃进行第二段析晶,过滤,干燥,即得。本发明采用单一溶剂异丙醇进行重结晶,获得了高纯度的盐酸阿替卡因晶型Ⅱ。(The invention belongs to the technical field of chemical synthesis, and particularly relates to a preparation method of an articaine hydrochloride crystal form II. The method comprises the following steps: adding articaine hydrochloride into isopropanol, heating and refluxing to dissolve completely, cooling for 2-4 hr to 30-45 deg.C, maintaining at 30-45 deg.C, stirring for the first stage of crystallization for 10-20 hr, cooling to-10-0 deg.C for the second stage of crystallization for 2-6 hr, filtering, and drying. The invention adopts single solvent isopropanol for recrystallization to obtain the high-purity articaine hydrochloride crystal form II.)

一种盐酸阿替卡因晶型Ⅱ的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸阿替卡因晶型Ⅱ的制备方法。

背景技术

盐酸阿替卡因是局部麻醉剂，特别适用于涉及切骨术及粘膜切开的外科手术过程。化学名称为4-甲基-3-[[1-氧代-2-(丙氨基)-丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯盐酸盐。现主要有两种晶型，为晶型I及晶型Ⅱ，两种晶型在红外及熔点有较明确的区别：晶型Ⅱ的红外谱图中3600-3300cm^-1附近没有酰胺3552cm^-1及仲胺3410cm^-1的NH伸缩振动峰；晶型I红外谱图中700cm^-1显示一个羰基峰，而晶型Ⅱ显示二个羰基峰，分别为酯羰基峰724cm^-1和酰胺羰基峰701cm^-1；晶型I的熔点107.5-108.5℃，晶型II的熔点167-171℃。晶型Ⅱ因其吸湿性低，理化性质稳定，便于贮存，更适合作为药物制剂原料。

现有技术中，张国宏等在《中国新药杂志》报道了《盐酸阿替卡因的多晶型研究》，2004，13(9)，盐酸阿替卡因晶型Ⅱ的制备方法具体内容为：取上述自制结晶I10g，加入乙醇30ml，加热回流溶解后，于其中加入150mL丙酮继续回流5min，趁热过滤，滤液搅拌冷却至室温，冰箱放置过夜，析出白色结晶，抽滤，干燥，得白色结晶8g(晶型Ⅱ，mp 170-171℃，与晶型Ⅱ对照品等量混合后熔点不下降)。该方法中，先后加入乙醇和丙酮作为溶剂，以乙醇和丙酮混合溶剂制得盐酸阿替卡因晶型Ⅱ，造成溶剂回收困难，不易回收再利用，中试及大生产过程中成本太高。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种盐酸阿替卡因晶型Ⅱ的制备方法。本发明采用单一溶剂异丙醇进行重结晶，获得了高纯度的盐酸阿替卡因晶型Ⅱ。

本发明是通过下述的技术方案来解决以上的技术问题的：

一种盐酸阿替卡因晶型Ⅱ的制备方法，包括如下步骤：

盐酸阿替卡因晶型I加入异丙醇中，加热回流使盐酸阿替因全部溶解，降温，2-4小时降温至30-45℃，并维持30-45℃，搅拌进行第一段析晶10-20小时，然后2-6小时降温至-10-0℃进行第二段析晶，过滤，干燥，即得。

上述的盐酸阿替卡因晶型Ⅱ的制备方法中，所述盐酸阿替卡因晶型I与异丙醇用量比为1：4-10，单位为g：g。

上述的盐酸阿替卡因晶型Ⅱ的制备方法中，所述第一段析晶温度为30-45℃，析晶时间为10-20小时。

优选的，上述的盐酸阿替卡因晶型Ⅱ的制备方法中，所述第一段析晶温度为35-40℃，析晶时间为12-16小时。

上述的盐酸阿替卡因晶型Ⅱ的制备方法中，所述第二段析晶温度为-10-0℃，析晶时间为2-6小时。

优选的，上述的盐酸阿替卡因晶型Ⅱ的制备方法中，所述第二段析晶温度为-5-0℃，析晶时间为4-6小时。

上述的盐酸阿替卡因晶型Ⅱ的制备方法，详细步骤为：

称取盐酸阿盐卡因1000克，加入异丙醇4000克，油浴加热回流至完全溶解，进行降温，2小时降温至40℃，保温搅拌12小时。然后进行第二阶段降温，6小时降温至0℃搅拌2小时，过滤，常压60℃干燥8小时，得白色固体980克。

本发明的有益效果：

(1)本发明采用单一溶剂异丙醇进行重结晶，析晶完成后，溶剂异丙醇可以回收进行循环利用，大大降低了生产成本。

(2)本发明的盐酸阿替卡因晶型Ⅱ的制备方法，单一溶剂异丙醇进行重结晶，获得了高纯度的盐酸阿替卡因晶型Ⅱ。该方法制备阿替卡因晶型Ⅱ，收率大于95％，纯度大于99.5％。

附图说明

图1为本发明实施例中所用的原料盐酸阿盐卡因晶型I的IR图。

图2为盐酸阿盐卡因晶型Ⅱ标准品的IR图。

图3为本发明实施例1制备的盐酸阿盐卡因晶型Ⅱ的IR图。

图4为本发明实施例2制备的盐酸阿盐卡因晶型Ⅱ的IR图。

图5为本发明实施例3制备的盐酸阿盐卡因晶型Ⅱ的IR图。

图6为本发明实施例3制备的盐酸阿盐卡因晶型Ⅱ的IR图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式来对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不以此限制本发明。

本发明实施例中所用的盐酸阿盐卡因原料为自产，均为盐酸阿盐卡因晶型I，经检测，其熔点为107-108℃，IR特征图谱为晶型I。

实施例1

称取盐酸阿盐卡因1000克，加入异丙醇4000克，油浴加热回流至完全溶解，进行降温，2小时降温至40℃，保温搅拌12小时。然后进行第二阶段降温，6小时降温至0℃搅拌2小时，过滤，常压60℃干燥8小时，得白色固体980克，收率98％，HPLC纯度99.5％，检测熔点169-171℃，IR图与盐酸阿盐卡因晶型Ⅱ的IR图一致，符合晶型Ⅱ。

实施例2

称取盐酸阿盐卡因1000克，加入异丙醇8000克，油浴加热回流至完全溶解，进行降温，2小时降温至35℃，保温搅拌16小时。然后进行第二阶段降温，4小时降温至-5℃搅拌2小时，过滤，常压60℃干燥8小时，得白色固体960克，收率96％，HPLC纯度99.8％，检测熔点169-171℃，IR图与盐酸阿盐卡因晶型Ⅱ的IR图一致，符合晶型Ⅱ。

实施例3

称取盐酸阿盐卡因1000克，加入异丙醇9000克，油浴加热回流至完全溶解，进行降温，2小时降温至32℃，保温搅拌20小时。然后进行第二阶段降温，4小时降温至-5℃搅拌2小时，过滤，常压60℃干燥8小时，得白色固体950克，收率95％，HPLC纯度99.7％，检测熔点169-171℃，IR图与盐酸阿盐卡因晶型Ⅱ的IR图一致，符合晶型Ⅱ。

实施例4

称取盐酸阿盐卡因1000克，加入异丙醇10000克，油浴加热回流至完全溶解，进行降温，2小时降温至32℃，保温搅拌20小时。然后进行第二阶段降温，3小时降温至-5℃搅拌2小时，过滤，常压60℃干燥8小时，得白色固体920克，收率92％，HPLC纯度99.87％，检测熔点169-171℃，IR图与盐酸阿盐卡因晶型Ⅱ的IR图一致，符合晶型Ⅱ。