一种2,5-噻吩二羧酸的制备工艺
阅读说明：本技术 一种2,5-噻吩二羧酸的制备工艺 (Preparation process of 2, 5-thiophenedicarboxylic acid ) 是由 汤健志 刘相国 蔡蓉蓉 于 2021-09-16 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种2,5-噻吩二羧酸的制备工艺,包含以下步骤：先制备中间产物2-氨基噻吩-3,4-二羧酸3-乙酯4-甲酯,在利用获得的中间产物2-氨基噻吩-3,4-二羧酸3-乙酯4-甲酯制备中间产物噻吩-3,4-二羧酸3-乙酯4-甲酯,最后利用获得的中间产物噻吩-3,4-二羧酸3-乙酯4-甲酯得到最终产品2,5-噻吩二羧酸；本发明所涉及原料价格低廉,反应温和且收率比较高,不需要过硅胶柱提纯,非常适合放大生产。(The invention relates to a preparation process of 2, 5-thiophenedicarboxylic acid, which comprises the following steps: firstly, preparing an intermediate product 2-aminothiophene-3, 4-dicarboxylic acid 3-ethyl ester 4-methyl ester, preparing an intermediate product thiophene-3, 4-dicarboxylic acid 3-ethyl ester 4-methyl ester by using the obtained intermediate product 2-aminothiophene-3, 4-dicarboxylic acid 3-ethyl ester 4-methyl ester, and finally obtaining a final product 2, 5-thiophenedicarboxylic acid by using the obtained intermediate product thiophene-3, 4-dicarboxylic acid 3-ethyl ester 4-methyl ester; the raw materials related by the invention are low in price, the reaction is mild, the yield is high, the purification by a silica gel column is not needed, and the method is very suitable for large-scale production.)
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特指一种2,5-噻吩二羧酸的制备工艺。
背景技术
2,5-噻吩二羧酸是一种重要的原料药中间体，在诸多新药合成中常有出现；现有的合成技术中，2,5-噻吩二羧酸主要由原料2,5-二碘噻吩与丁基锂发生锂化反应，再通入酸化的二氧化碳气体进行烷基化反应，得到产物。合成路线如下：
此方法得到的产物，不仅纯度低于60％，且涉及到的丁基锂性质很活泼，非常不稳定，大大增加了生产的危险性，具有一定的局限性。
发明内容
本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种2,5-噻吩二羧酸的制备工艺。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种2,5-噻吩二羧酸的制备工艺，包含以下步骤：
S1：将原料氰乙酸乙酯、丙酮酸甲酯、硫粉、有机溶剂加入反应瓶中，搅拌均匀，并滴加碱溶液，保持高温，搅拌定量时间；
S2:将步骤1中获得的反应液冷却至室温，加入淬灭剂淬灭，再加入饱和食盐水，搅拌至出现大量沉淀后过滤，得到的滤渣以溶剂清洗，并烘干，得到中间产物2-氨基噻吩-3,4-二羧酸3-乙酯4-甲酯；
S3:在反应装置中加入氧化剂和有机溶剂，搅拌均匀，将体系升至40℃，并缓慢滴加步骤2中获得的中间产物2-氨基噻吩-3,4-二羧酸3-乙酯4-甲酯的有机溶剂溶液，控制滴速，保持60℃，搅拌至TLC显示反应结束；
S4:将步骤3中获得的反应液降低至室温，减压浓缩去除溶剂后，减压蒸馏，收集固定温度的馏分，得到中间产物噻吩-3,4-二羧酸3-乙酯4-甲酯；
S5:将步骤4中获得的中间产物噻吩-3,4-二羧酸3-乙酯4-甲酯、碱溶液加入反应瓶中，搅拌均匀，加热至80℃，搅拌至TLC显示反应结束，降低体系至室温，并用酸调节体系的酸碱度，有大量不溶物析出，过滤后，得到最终产品2,5-噻吩二羧酸。
优选的，步骤S1中，所述氰乙酸乙酯与硫粉的摩尔比为1:0.5～1:3。
优选的，步骤S1中，所述碱为氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺中的一种或者几种。
优选的，步骤S1中，所述高温为40～100℃，搅拌时间为10～24h。
优选的，步骤S2中，所述淬灭剂为乙醇、水、冰水中的一种或者几种。
优选的，步骤S2中，所述溶剂为乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、水中的一种或者几种。
优选的，步骤S3中，所述反应装置为冷凝管、鼓泡器、索氏提取器中的一种或者几种。
优选的，步骤S3中，所述氧化剂为亚硝酸叔丁酯、高锰酸钾、双氧水中的一种或者几种。
优选的，步骤S1和S3中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、DMF中的一种或者几种。
优选的，步骤S4中，收集的馏分为90～110℃、110～150℃、150～200℃中的一种或者几种。
优选的，步骤S5中，所述碱溶液为2N的氢氧化钠溶液、1N的三乙胺溶液、10N的氢氧化钾溶液中的一种或者几种。
优选的，步骤S5中，所用酸为1N盐酸、5N硫酸、10N三氟醋酸中的一种或者几种。
优选的，步骤S5中，调节体系酸碱至pH为1～2、2～3、5～6中的一种。
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明所涉及原料价格低廉，反应温和且收率比较高，不需要过硅胶柱提纯，非常适合放大生产。
附图说明
下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明：
附图1为本发明实施例3中所述的2,5-噻吩二羧酸的制备工艺的核磁图。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明的合成路线如下：
实施例1：
将原料氰乙酸乙酯(200g,1.77mol)、丙酮酸甲酯(200g,1.96mol)、硫粉(39.65g,1.24mol)、DMF(1L)依次加入反应瓶中，搅拌均匀，保持搅拌并缓慢加入氢氧化钠固体(106.20g,2.66mol)，保持体系为50℃，搅拌反应10h；
将反应液冷却至室温，先加入无水乙醇(5L)淬灭，再加入3L饱和食盐水,反应瓶中出现大量的沉淀，然后过滤，以蒸馏水(500ml)清洗滤渣，重复3次，并烘干，得到中间产物2-氨基噻吩-3,4-二羧酸3-乙酯4-甲酯；
在添加了冷凝管的三颈烧瓶中分别加入亚硝酸叔丁酯(87.71g,0.85mol)和乙酸乙酯(500ml)，搅拌均匀，并将体系升至40℃，然后缓慢滴加中间产物2-氨基噻吩-3,4-二羧酸3-乙酯4-甲酯(150g,0.65mol)的乙酸乙酯(200ml)溶液，控制滴速，保持60℃，搅拌至TLC显示反应结束；
反应液降低至室温，减压浓缩去除溶剂后，减压蒸馏，收集90～110℃的馏分，得到中间产物噻吩-3,4-二羧酸3-乙酯4-甲酯。
将中间产物噻吩-3,4-二羧酸3-乙酯4-甲酯(150g,0.70mol)、2N的氢氧化钠溶液(1.05L,2.10mol)加入反应瓶中，搅拌均匀，并加热至80℃，搅拌至TLC显示反应结束，降低体系至室温，最后用1N的稀盐酸调节体系的酸碱度至1～2，过滤后，得到产品2,5-噻吩二羧酸。
此实施例1得到的纯度只有80％左右，收率76％。
实施例2：
将原料氰乙酸乙酯(200g,1.77mol)、丙酮酸甲酯(200g,1.96mol)、硫粉(169.92g,5.314mol)、甲醇(1L)依次加入反应瓶中，搅拌均匀，保持搅拌并缓慢加入三乙胺(269.17g,2.66mol)，保持体系为100℃，搅拌反应24h；
将反应液冷却至室温，先加入冰水(5L)淬灭，再加入3L饱和食盐水,反应瓶中出现大量的沉淀，然后过滤，以蒸馏水(500ml)清洗滤渣，重复3次，并烘干，得到中间产物2-氨基噻吩-3,4-二羧酸3-乙酯4-甲酯；
在添加了索氏提取器的三颈烧瓶中分别加入30％的双氧水(80ml,0.85mol)和四氢呋喃(500ml)，搅拌均匀，并将体系升至40℃，然后缓慢滴加滴加中间产物2-氨基噻吩-3,4-二羧酸3-乙酯4-甲酯(150g,0.65mol)的四氢呋喃(200ml)溶液，控制滴速，保持60℃，搅拌至TLC显示反应结束；
反应液降低至室温，减压浓缩去除溶剂后，减压蒸馏，收集150～200℃的馏分，得到中间产物噻吩-3,4-二羧酸3-乙酯4-甲酯；
将中间产物噻吩-3,4-二羧酸3-乙酯4-甲酯(150g,0.70mol)、10N的氢氧化钾溶液(0.21L,2.10mol)加入反应瓶中，搅拌均匀，并加热至80℃，搅拌至TLC显示反应结束，降低体系至室温，最后用10N的三氟乙酸调节体系的酸碱度至5～6，过滤后，得到产品2,5-噻吩二羧酸。
此实施例2得到的产品纯度只有85％左右，收率70％。
实施例3：
将原料氰乙酸乙酯(200g,1.77mol)、丙酮酸甲酯(200g,1.96mol)、硫粉(56.64g,1.77mol)、二氯甲烷(1L)依次加入反应瓶中，搅拌均匀，保持搅拌并缓慢加入碳酸钾固体(367.61g,2.66mol)，保持体系为80℃，搅拌反应18h；
将反应液冷却至室温，先加入水(5L)淬灭，再加入3L饱和食盐水,反应瓶中出现大量的沉淀，然后过滤，以蒸馏水(500ml)清洗滤渣，重复3次，并烘干，得到中间产物2-氨基噻吩-3,4-二羧酸3-乙酯4-甲酯；
在添加了鼓泡器和冷凝管的三颈烧瓶中分别加入高锰酸钾固体(134.33g,0.85mol)和二氯甲烷(500ml)，搅拌均匀，并将体系升至40℃，然后缓慢滴加滴加中间产物2-氨基噻吩-3,4-二羧酸3-乙酯4-甲酯(150g,0.65mol)的二氯甲烷(200ml)溶液，控制滴速，保持60℃，搅拌至TLC显示反应结束；
反应液降低至室温，减压浓缩去除溶剂后，减压蒸馏，收集110～150℃的馏分，得到中间产物噻吩-3,4-二羧酸3-乙酯4-甲酯；
将中间产物噻吩-3,4-二羧酸3-乙酯4-甲酯(150g,0.70mol)、三乙胺(212.50g,2.10mol)加入反应瓶中，搅拌均匀，并加热至80℃，搅拌至TLC显示反应结束，降低体系至室温，最后用5N的硫酸调节体系的酸碱度至2～3，过滤后，得到产品2,5-噻吩二羧酸。
此实施例3得到的产品纯度95％左右，收率90％，如图1所示。
本发明所涉及原料价格低廉，反应温和且收率比较高，不需要过硅胶柱提纯，非常适合放大生产。
以上仅是本发明的具体应用范例，对本发明的保护范围不构成任何限制。凡采用等同变换或者等效替换而形成的技术方案，均落在本发明权利保护范围之内。
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