制备包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素能药的干粉制剂的方法
阅读说明：本技术 制备包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素能药的干粉制剂的方法 (Method for preparing dry powder formulations comprising anticholinergics, corticosteroids and beta-adrenergic agents ) 是由 A·卡韦奇 C·梅鲁西 F·皮韦蒂 F·斯基亚雷蒂 于 2018-05-09 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种制备用于干粉吸入器中的吸入用粉末制剂的方法,所述粉末制剂包含:(A)载体,其包含:(a)生理学上可接受的载体的粗颗粒级分,其具有至少60微米的粒度；和任选地(b)包含生理学上可接受的赋形剂的细颗粒级分,其中所有所述细颗粒的至少90％具有小于15微米的体积直径,(B)作为活性成分的格隆溴铵、吸入用皮质类固醇(ICS)和任选的长效β<Sub>2</Sub>-激动剂(LABA)的微粉化颗粒,其中所述方法包括:(i)通过共研磨来制备由重量比为80:20至70:30的格隆溴铵和ICS的第一部分组成的微粒,其中所述微粒的体积直径不大于15微米；(ii)将载体、所述ICS的剩余部分和任选的长效β<Sub>2</Sub>-激动剂混合,得到第一混合物；和(iii)将步骤(i)中获得的共研磨的微粒添加到步骤(ii)中获得的第一混合物中,得到第二最终混合物。(The present invention relates to a process for the preparation of a powder formulation for inhalation for use in a dry powder inhaler, the powder formulation comprising (a) a carrier comprising (a) a coarse particle fraction of a physiologically acceptable carrier having a particle size of at least 60 microns; and optionally (B) a fine particle fraction comprising physiologically acceptable excipients, wherein at least 90% of all the fine particles have a volume diameter of less than 15 microns, (B) glycopyrrolate as active ingredient, an Inhaled Corticosteroid (ICS) and optionally a long-acting beta 2 -micronized particles of an agonist (LABA), wherein the process comprises (i) preparing a mixture of compounds prepared by co-milling in a weight ratio of 80:20To 70:30 of microparticles consisting of glycopyrrolate and a first portion of an ICS, wherein said microparticles have a volume diameter of no more than 15 microns; (ii) (ii) mixing the vector, the remainder of said ICS and optionally a long-acting beta 2 -agonist mixing to obtain a first mixture; and (iii) adding the co-milled particles obtained in step (i) to the first mixture obtained in step (ii) to obtain a second final mixture.)
技术领域
本发明涉及用于通过干粉吸入器吸入施用的粉末制剂。
具体地，本发明涉及制备干粉制剂的方法，所述干粉制剂包含抗胆碱能药、β2-肾上腺素受体激动剂和吸入用皮质类固醇的组合。
发明背景
呼吸系统疾病在全世界是疾病和死亡的一个常见的且重要的原因。实际上，许多人受炎性和/或阻塞性肺病(以发炎的和容易萎陷的气道、对气流的阻碍、呼气问题(problems exhaling)和频繁医务所就诊和住院治疗为特征的类别)影响。炎性和/或阻塞性肺病的类型包括哮喘、支气管扩张、支气管炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
具体地，慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以气流限制和气道炎症为特征的多组分疾病。COPD的恶化对患者的生活质量、日常活动和一般健康状况具有重要影响，且是对健康系统的一个巨大负担。因而，COPD管理的目标不仅包括缓解症状和防止疾病进展，而且包括防止和治疗恶化。
尽管可获得的治疗会改善临床症状和减轻气道炎症，但是它们不会明确地减慢长期进展或解决所有疾病组分。由于COPD的负担持续增加，对优化药物疗法的新的和改善的治疗策略的研究正在进行中，且具体地是联合疗法，以便实现它们的互补作用模式，从而解决疾病的多个组分。来自最近的临床试验的证据指示，将抗胆碱能药与吸入用皮质类固醇和长效β2-肾上腺素受体激动剂组合的三联疗法(triple therapy)可能在患有更严重的COPD的患者中提供除了与单独每种治疗有关的那些临床益处以外的临床益处。
目前，COPD有几种推荐的治疗类别，其中支气管扩张剂诸如β2-激动剂和抗胆碱能药是轻度和中度疾病的症状管理的主要药物(mainstay)，根据需要开处方用于轻度COPD和作为中度COPD的维持疗法。
所述支气管扩张剂通过吸入而有效地施用，从而增加治疗指数和减轻活性材料(material)的副作用。
对于更严重的COPD的治疗，指南推荐将吸入用皮质类固醇(ICS)加入长效支气管扩张剂疗法中。已经研究了疗法的组合，以便实现它们的互补作用模式，从而确保解决疾病的多个组分。来自最近的临床试验的数据指示，将抗胆碱能药和长效β2-激动剂(LABA)与ICS组合的三联疗法可能在患有中度至严重COPD的患者中提供除了与单独每种治疗有关的那些临床益处以外的临床益处。
目前在研究中的一种令人感兴趣的三联组合包括:
i)福莫特罗，特别是它的富马酸盐(在下文中表示为FF)，即一种长效β-2肾上腺素能受体激动剂，目前在临床上用于治疗哮喘、COPD和有关的障碍；
ii)格隆溴铵，即一种最近被批准用于COPD的维持治疗的抗胆碱能药；
iii)二丙酸倍氯米松(BDP)，即一种有效的抗炎的皮质类固醇，其可在多种商标下得到，用于预防和/或治疗哮喘和其它呼吸障碍。
然而，尽管pMDI制剂受欢迎，但在特别是在老年人和儿科患者中可能具有一些缺点，主要是由于他们难以使装置的启动(actuation)与吸气同步。
干粉吸入器(DPI)构成了MDI的有效替代品，可用于向气道施用。
通常，预期作为干粉吸入的药物应以微粉化颗粒的形式使用。
例如，WO 2015/004243中公开了用于通过干粉吸入器(DPI)吸入的粉末制剂，所述粉末制剂包含全部所述三种微粉化形式的活性成分。所述制剂利用WO01/78693中公开的技术平台，从而需要使用由粗赋形剂颗粒的级分(fraction)和细赋形剂颗粒和硬脂酸镁制成的级分组成的载体。
在说明书中，描述了制备微粉化的格隆溴铵的可能方法，但是没有给出优选。
另一方面，与其他抗毒蕈碱剂相似，格隆铵盐可能面临重大的稳定性问题，尤其是在紧随常规的通过碾磨进行的微粉化方法之后。
实际上，格隆溴铵一旦被微粉化，就具有很强的聚集和/或附聚趋势，这严重阻碍了下游的药物加工，特别是能够递送良好的可吸入分数(respirable fraction)的用于通过吸入施用的干粉制剂的制备。
因此，本发明的一个目的是提供制备粉末制剂的方法，所述粉末制剂适于施用与LABA和ICS组合的格隆溴铵，克服了上述问题。
本发明涉及制备用于干粉吸入器中的吸入用粉末制剂的方法，所述粉末制剂包含:
(A)载体，其包含:
(a)生理学上可接受的载体的粗颗粒级分，其具有至少60微米的质量直径；和任选地
(b)包含生理学上可接受的赋形剂的细颗粒级分，其中至少90％的所述细颗粒具有小于15微米的体积直径，
(B)作为活性成分的格隆溴铵、吸入用皮质类固醇(ICS)和任选地长效β2-激动剂(LABA)的微粉化颗粒，
其中所述方法包括:
(i)通过共研磨(co-milling)来制备由重量比为80:20至70:30的格隆溴铵和ICS的第一部分组成的微粒，其中所述微粒的体积直径不大于15微米；
(ii)将载体、所述ICS的剩余部分和任选的长效β2-激动剂混合，得到第一混合物；和
(iii)将步骤(i)中获得的共研磨的微粒加入步骤(ii)中获得的第一混合物中，得到第二最终混合物。
在一个特定的变体中，本发明涉及制备用于干粉吸入器中的吸入用粉末制剂的方法，所述粉末制剂包含:
(A)载体，其包含:
(a)生理学上可接受的载体的粗颗粒级分，其具有至少175μm的质量中值直径(mass median diameter)；和
(b)由90至99.5重量％的生理学上可接受的赋形剂的颗粒和0.5至10重量％的脂肪酸盐的混合物组成的细颗粒级分，其中至少90％的所述细颗粒具有等于或小于15微米的体积直径，
其中所述细颗粒与所述粗颗粒的重量比为5:95至30:70；和
(B)作为活性成分的格隆溴铵、长效β2-激动剂(LABA)和吸入用皮质类固醇(ICS)的微粉化颗粒，
其中所述方法包括:
(i)通过共研磨来制备由重量比为80:20至70:30的格隆溴铵和ICS的第一部分组成的微粒，其中所述微粒的体积直径不大于15微米；
(ii)将载体、LABA和所述ICS的剩余部分在振荡混合器的容器中以不低于16r.p.m.的转速混合不少于60分钟的时间，得到第一混合物；和
(iii)将步骤(i)中获得的共研磨的微粒添加到步骤(ii)中获得的第一混合物中，得到第二混合物，并将所述第二混合物以不高于16r.p.m的转速掺和不超过40分钟的时间，得到掺和物。
在一个优选的实施方案中，ICS是二丙酸倍氯米松。
在一个甚至更优选的实施方案中，LABA是富马酸福莫特罗二水合物。
定义
术语“毒蕈碱受体拮抗剂”、“抗毒蕈碱药物”和“抗胆碱能药物”是同义词。
术语“格隆溴铵”是指约1:1外消旋混合物中的化合物(3S,2'R),(3R,2'S)-3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓(也被称作格隆铵(glycopyrrolate))的溴化物盐。
术语“福莫特罗的药学上可接受的盐”是指化合物2’-羟基-5’-[(RS)-1-羟基-2{[(RS)-对甲氧基-α-甲基苯乙基]氨基}乙基]甲酰苯胺的盐。
术语“二丙酸倍氯米松”是指化合物丙酸(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-17-[2-(丙酰氧基)乙酰基]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯。
术语“药学上可接受的盐”包括无机盐和有机盐。有机盐的实例包括甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、昔萘酸盐、扑酸盐和苯甲酸盐。无机盐的实例包括氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、磷酸盐、硝酸盐和硫酸盐。
术语“生理学上可接受的赋形剂”是指用作载体的药理学上惰性的物质。在本发明的上下文中，也是生理学上可接受的赋形剂的脂肪酸盐被认为是添加剂。
表述“振荡混合器”是指具有宽泛和可调整范围的转速和倒置循环的通用混合器。在所述混合器中，混合容器是用万向支架固定的。两个旋转轴彼此以垂直方式就位，并且独立地以动力操作。两个轴的转动方向和转速发生连续和独立地改变。这些种类的混合方法参数的设置能够确保高价值的混合效率。典型的振荡混合器作为dyna-MIXTM(WillyA.Bachofen AG，瑞士)或3D.S混合器(Erhard MuhrGmbH，德国)商购。
表述“滚筒混合机”是指以不同混合时间和混合速度工作、但具有以旋转、翻滚(translation)和倒置交互作用为特征的典型运动的混合器。
典型的滚筒混合机作为TurbulaTM(Willy A.Bachofen AG，瑞士)商购。
表述恒定或高剪切混合器是指这样的混合器，其中在包含待混合粉末以生成剪切的罐中使用转子或叶轮与称作定子的固定部件。
典型的高剪切混合器为P100和P 300(Diosna GmbH，德国)、RotoMix(IMA，意大利)和CyclomixTM(Hosokawa Micron Group Ltd，日本)。
术语“微粉化”是指具有几微米尺寸的物质。
术语“粗”表示具有一百微米或几百微米尺寸的物质。
一般而言，通过借助于激光衍射测量特征性等价球体直径(被称作体积直径)，定量颗粒的粒度。
通过借助于合适的已知仪器(例如，筛式分析仪)测量质量直径，也可以定量粒度。
体积直径(VD)通过颗粒密度与质量直径(MD)相关联(假定颗粒的尺寸独立于密度)。
在本申请中，活性成分和细颗粒级分的粒度以体积直径的方式表示，而粗颗粒的粒度以质量直径的方式表示。
所述颗粒具有正态(高斯)分布，其分别以体积或质量中值直径(VMD或MMD)的方式和任选地以10％和90％的颗粒的体积或质量直径的方式定义，所述体积或质量中值直径(VMD或MMD)对应于50重量百分比的颗粒的体积或质量直径。
定义粒度分布的另一个常见方法是通过三个值：i)中值直径d(0.5)，它是当50％的分布超过且50％的分布低于时的直径；ii)d(0.9)，其中90％的分布低于该值；iii)d(0.1)，其中10％的分布低于该值。
跨度是基于10％、50％和90％分位数(quantile)的分布的宽度，且根据下式计算：
一般而言，具有相同或类似VMD或MMD的颗粒可以具有不同的粒度分布，且具体地是由d(0.1)和d(0.9)值代表的高斯分布的不同宽度。
在气雾化后，将粒度表示为质量空气动力学直径(mass aerodynamic diameter)(MAD)，而粒度分布以质量中值直径(mass median aerodynamic diameter)(MMAD)和几何标准差(GSD)的方式表示。MAD指示颗粒悬浮于气流中运输的能力。MMAD对应于50重量百分比的颗粒的质量空气动力学直径。
在最终的制剂中，根据已知方法通过扫描电子显微镜可以确定活性成分的粒度。
术语“硬丸粒(hard pellets)”表示球形或半球形单元，其核心由粗赋形剂颗粒制成。
术语“滚圆”表示在处理过程中发生的颗粒修圆过程。
术语“良好流动性”表示在制备过程中容易操作的制剂，且能够确保治疗有效剂量的准确的和可再现的递送。
可以通过不同的试验(诸如休止角、卡氏指数、豪斯纳比率(ratio)或穿过孔口的流速)来评价流动特征。
在本申请的上下文中，通过根据在欧洲药典(Eur.Ph.)8.6，第8版中描述的方法测量穿过孔口的流速，试验流动性能。表述“良好同质性”表示这样的粉末：其中，在混合后，组分的分布均匀度(表示为变异系数(CV)，也被称作相对标准差(RSD))小于5.0％。它经常根据已知方法来确定，例如通过从粉末的不同部分取样，并通过HPLC或其它等效分析方法试验所述组分。
表述“可吸入分数”表示到达患者的肺的活性颗粒的百分比的指数。
使用合适的体外设备诸如Andersen Cascade Impactor(ACI)、Multi StageLiquid Impinger(MLSI)或Next Generation Impactor(NGI)，根据在普通药典中、特别是在欧洲药典(Eur.Ph.)8.4，第8版中报道的规程，评价可吸入分数。它通过细颗粒质量(以前的细颗粒剂量)与递送剂量的百分比来计算。
所述递送剂量从在设备中的累积沉积计算，而所述细颗粒质量从具有<5.0微米的直径的颗粒的沉积计算。
通常，高于30％的可吸入分数被认为是良好气雾剂性能的指标。
将如下制剂定义为超细制剂：当吸入时，能够递送等于或大于20％的具有等于或小于2.0微米尺寸的部分的活性成分。
术语‘中等FPF’是指具有2.0至5.0粒度的递送剂量级分。
表述“在使用前在所述装置中物理稳定的”表示这样的制剂：其中所述活性颗粒在制备干粉的过程中和在使用前在递送装置中基本上没有从载体颗粒表面分离和/或脱离。根据Staniforth等人.J.Pharm.Pharmacol.34,700-706,1982，可以评价分离的趋势，如果在试验以后粉末制剂中的活性成分的分布(表示为相对标准差(RSD))相对于所述制剂在试验之前的分布而言没有显著变化，则认为它是可接受的。
表述“化学稳定的”表示这样的制剂：其在贮存后满足EMEA指南CPMP/QWP/122/02关于“现有活性物质和有关成品的稳定性试验(Stability Testing of Existing ActiveSubstances and Related Finished Products)”的要求。
术语“表面包被(coating)”表示通过在所述颗粒周围形成硬脂酸镁薄膜而覆盖载体颗粒的表面。已经通过X-射线光电子光谱法(XPS)估测薄膜的厚度大约小于10nm。表面包被的百分比指示硬脂酸镁包被所有载体颗粒的表面的程度。
术语“预防”是指用于降低疾病发作风险的方案。
术语“治疗”是指用于得到有益的或期望的结果(包括临床结果)的方案。有益的或期望的临床结果可以包括、但不限于：一种或多种症状或病症的减轻或改善，疾病程度的减小，疾病的稳定(即不恶化)状态，阻止疾病的传播，疾病进展的延迟或减慢，疾病状态的改善或减轻，和缓解(无论部分的还是完全的)，无论是可检测的还是不可检测的。该术语也可以是指，与如果不接受治疗预期的存活相比延长存活。
根据全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma，GINA)，“无法控制的持久性哮喘”被定义为具有以下特征的形式：每天症状，频繁恶化，频繁夜间哮喘症状，体力活动限制，等于或小于80％预期值且具有高于30％的变异性的一秒钟用力呼气量(FEV1)。根据全球哮喘防治创议指南(GINA)2014，“部分无法控制的哮喘”被定义为具有以下特征的形式：低于每周2次的每天症状，夜间哮喘症状，和高于80％且具有20-30％之间的变异性的一秒钟用力呼气量(FEV1)。
根据全球慢性阻塞性肺疾病防治创议(Global initiative for chronicObstructive Pulmonary Disease，GOLD)指南，“严重的COPD”是具有以下特征的形式：低于0.7的FEV1与用力肺活量(FVC)之比，和在预期值的30％至50％之间的FEV1。非常严重形式进一步特征在于慢性呼吸衰竭。
“治疗有效剂量”是指在吸入器启动后通过吸入在一次中施用的活性成分的量。所述剂量可以在吸入器的一次或多次启动、优选一次启动(喷射(shot))中递送。术语“启动”表示通过单次激活(例如机械或呼吸)从装置释放活性成分。
术语“研磨”是指将足够的能量施加到颗粒上的任何机械过程，该过程能够将粗颗粒分解为体积直径不超过15微米的微粉化颗粒(微粒)。
术语‘共研磨(co-milling)’和‘共微粉化(co-micronization)’作为同义词使用。
其中，数值范围如本文所述，包括端点。
发明详述
本发明涉及用于制备用于干粉吸入器(DPI)中的干粉制剂的方法，其包含载体和作为活性成分的格隆溴铵、吸入用皮质类固醇(ICS)、任选的长效β2-激动剂(LABA)的颗粒，其中作为第一个步骤，通过共研磨制备一定比率的格隆溴铵和ICS的微粒。
可以以其药学上可接受的盐和/或溶剂化物形式存在的LABA的实例包括福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、奥达特罗(olodaterol)、维兰特罗(vilanterol)和超长效β2-肾上腺素受体激动剂(uLABA)化合物，代码为AZD3199。
可以是无水的或以水合物形式存在的ICS的实例包括二丙酸倍氯米松及其一水合物形式、布***、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)和糠酸莫米松。
优选地，ICS是二丙酸倍氯米松。更优选地，LABA是富马酸福莫特罗二水合物。
通过共研磨获得格隆溴铵和ICS的第一部分制成的微粒。
有利地，使用设备并根据技术人员已知的条件，在进行共研磨之前将两种活性成分预混合，以得到均匀的混合物。
有利地，格隆溴铵与ICS的比率以重量计为80:20至70:30、优选75:25。
例如，如果要求25微克的格隆溴铵的单次治疗有效剂量，则将使用合适量的活性成分以使微粒中格隆溴铵与ICS的第一部分之间的比率会在25微克至5微克和25微克至15微克之间变化。
如果要递送的ICS是单次治疗有效剂量100微克的BDP，则将添加适量的剩余部分，相当于95至85微克的单次剂量。
多种研磨装置和条件都适用。
选择适当的研磨条件，例如研磨强度和持续时间，以提供所需的力度，这在明白如何布置那些研磨条件以使得研磨能够分解粗颗粒的技术人员的能力之内。球磨是优选的方法。或者，可以使用高压匀浆器，其中在产生高剪切和湍流条件的高压下迫使包含颗粒的流体通过阀。颗粒上的剪切力，颗粒与机器表面或其他颗粒之间的碰撞以及由于流体加速而产生的空化(cavitation)都可能促成颗粒破裂。这种匀浆器可能比球磨机更适合用于上述微粒的大规模制备。
合适的匀浆器包括压力能高达4000Bar的EmulsiFlex高压匀浆器、Niro Soavi高压匀浆器(压力能高达2000Bar)和Microfluidics Microfluidizer(最大压力2750Bar)。或者，研磨步骤可以包括搅拌珠磨机，例如，DYNO-研磨机(Willy A.Bachofen AG，瑞士)或Netzsch高能介质研磨机。Mechano-Fusion系统(Hosokawa Micron Ltd)和Hybridizer(Nara)也适用于本发明。其他可能的研磨设备包括空气气流粉碎机、螺旋气流粉碎机、针磨机、锤磨机、刀磨机和超离心研磨机。在本发明的一个优选的实施方案中，可以使用螺旋气流粉碎机。
在研磨步骤之后，微粒的体积直径不大于15微米，有利地不大于12微米，更优选不大于10微米。在一个优选的实施方案中，90重量％的所述微粒直径可小于8微米、优选小于7微米，体积中值直径可被包含在1.0和3.0微米之间，且不超过10％的所述微粒可具有小于0.6微米的体积直径。
载体A)包含粗赋形剂颗粒级分a)和细颗粒级分b)。
级分a)的粗赋形剂颗粒质量直径必须等于或大于60微米、优选等于或大于90微米、更优选等于或大于175微米。
有利地，所有粗颗粒的质量直径在40至600微米之间的范围内。
在本发明的某些实施方案中，所述粗颗粒的质量直径可以在60至90之间。在其他实施方案中，质量直径可以在90至150微米之间或在150至500微米之间。优选地，质量直径被包含在200至400微米之间。
在本发明的一个优选的实施方案中，粗颗粒的质量直径被包含在210至360微米之间。
一般而言，技术人员应选择最合适的粗赋形剂颗粒尺寸(如果可商购)或使用适当的分粒机(classifier)进行筛分。
有利地，粗赋形剂颗粒可具有相对高的裂化表面，即在其上存在裂缝和凹陷以及其他凹入区域，在本文中统称为裂缝(fissure)。“相对高度裂化”的粗颗粒可以根据裂隙指数和/或粗糙系数来定义，如WO 01/78695中特别是从第15页第28行至第17页第26行所述，和WO 01/78693中特别是从第12页第16行到第14页第11行所述，将其教导通过引用并入本文，并且可以根据其中报道的描述对其进行表征。有利地，所述粗颗粒的裂隙指数为至少1.25，优选为至少1.5，更优选为至少2.0。所述粗颗粒还可以以如在WO 01/78695中报道的测量的振实密度或总侵入体积的方式来表征。
所述粗颗粒的振实密度可以有利地小于0.8g/cm3，优选地在0.8和0.5g/cm3之间。所述总侵入体积可以是至少0.8cm3，优选地至少0.9cm3。
细颗粒级分b)包含生理学上可接受的赋形剂的颗粒，其中至少90％的所述颗粒具有小于15微米、优选等于或小于12微米的体积直径。
在一个优选的变体中，细颗粒级分b)由90至99.5重量％的生理学上可接受的赋形剂的颗粒和0.5至10重量％的脂肪酸盐的混合物组成，其中至少90％的所述颗粒具有小于15微米、优选小于12微米、更优选等于或小于10微米的体积直径。
在本发明的一个实施方案中，上述混合物可以通过将赋形剂颗粒和脂肪酸盐颗粒通过例如在球磨机中研磨进行共微粉化而获得。
在一些情况下，发现至少两个小时的共微粉化是有利的，尽管应当理解，该处理时间通常将使得获得减小的期望尺寸。在本发明的一个更优选的实施方案中，通过使用气流粉碎机将颗粒共微粉化。
在本发明的一个优选的实施方案中，级分b)的至少90％的颗粒具有小于15微米、优选小于12微米的体积直径，所述颗粒的体积中值直径被包含在3至7微米之间、优选4至6微米之间，且不超过10％的所述颗粒具有小于2.5微米、优选小于2.0微米的体积直径。
为了实现上述粒度的控制以改善粉末的流动性，可以在任何合适的混合器中将微粉化的赋形剂颗粒与任选地微粉化的脂肪酸盐颗粒的混合物进行共混合优选至少1小时、更优选至少2小时，或在高能混合器中进行超过30分钟、优选至少1小时、更优选至少2小时；否则，如WO 2015/004243中所公开的，将各组分在高能设备中进行小于约30分钟、优选小于20分钟的共混合，该发明的全部详细描述通过引用结合于此。
由于共混合步骤不会改变所述颗粒级分的粒度，因此本领域技术人员应选择合适尺寸的生理上可接受的赋形剂的细颗粒以及脂肪酸盐的细颗粒，可以通过筛分、使用分粒机来实现所需的粒度分布。
具有所需粒度分布的材料也是可商购的。
有利地，所述细赋形剂颗粒和粗赋形剂颗粒可以由任何药理学上惰性的、生理上可接受的材料或它们的组合组成；优选的赋形剂是由结晶糖、特别是乳糖制成的那些；最优选的是由α-乳糖一水合物制成的那些。
优选地，所述粗赋形剂颗粒和所述细赋形剂颗粒均由α-乳糖一水合物组成。
有利地，用作改善可呼吸分数的添加剂的脂肪酸盐由下述脂肪酸盐组成，诸如月桂酸，棕榈酸，硬脂酸，山嵛酸或其衍生物(例如酯和盐)。所述物质的具体实例是：硬脂酸镁；硬脂酰醇富马酸钠；硬脂酰乳酸钠(sodium stearyl lactylate)；月桂硫酸钠、月桂硫酸镁。
优选的脂肪酸盐是硬脂酸镁。
有利地，当将其用作添加剂时，硬脂酸镁可以以这样的方式包裹细级分b)的赋形剂颗粒的表面，使得表面包被的程度至少为10％，更有利地高于20％。
在一些实施方案中，根据硬脂酸镁的量以及加工条件，可以实现高于50％、优选高于60％的表面包被的程度。
硬脂酸镁包裹赋形剂颗粒表面的程度可以根据WO 2015/004243中公开的方法来确定，将其该专利的教导通过引用并入本文，特别是从第12页第16行至第14页第11行。
将粗赋形剂颗粒a)与细颗粒级分b)混合的步骤通常在任何合适的混合器例如转鼓混合器(诸如TurbulaTM)或高剪切混合器(诸如可从Diosna获得的那些)中进行至少5分钟、优选至少30分钟、更优选至少2小时。
一般而言，技术人员将会调节混合时间和混合器的旋转速度以得到均匀的混合物。
当需要球化的载体颗粒以获得上述报道的定义的硬丸粒时，混合步骤应典型地进行至少4小时。
在一个具体的实施方案中，由粗颗粒级分a)和细颗粒级分b)组成的载体可以通过混合任何合适的混合器来制备。例如，如果使用TurbulaTM混合器，则应以11至45rpm、优选16至32rpm的转速将这两个级分混合至少30分钟、优选30至300分钟、更优选在150至240分钟的时间。
在一个甚至更具体的实施方案中，可以通过在任何合适的混合器中将粗赋形剂颗粒、微粉化的赋形剂颗粒和脂肪酸盐微粉化颗粒一起共混合来获得载体。例如，如果使用TurbulaTM混合器，则应将这三种组分混合超过30分钟、有利地60至300分钟的时间。
细颗粒级分b)与粗颗粒级分a)的比率可被包含在1:99至30:70重量％、优选2:98至20:80重量％之间。
优选地，所述比率可被包含在5:95和15:85重量％之间。
在某些实施方案中，所述比率以重量计可以为10:90，而在其他实施方案中，比率以重量计可以为5:95。
如果根据特定的变体进行该方法，则在步骤ii)中，将载体、LABA活性成分和ICS活性成分装载到合适的振荡混合器的容器中，该混合器的旋转和反转速度范围宽且可调节。
实际上已经发现，所述混合器类型因其通用性而成为特别适合的。实际上，使用所述混合器，可以设置转数循环的频繁改变，以便连续改变混合槽内部的粉末流动并且生成不同的粉末流动模式以增加混合效能。
可以在振荡混合器中将载体与ICS的剩余部分和LABA活性成分以不低于16r.p.m、优选16至32r.p.m.的旋转速度混合不少于60分钟、优选地60至120分钟的时间。
在步骤iii)中，将格隆溴铵和ICS的共研磨的微粒加入上述混合物中，并以不高于16r.p.m.、优选15r.p.m.或更低的旋转速度掺和不超过40分钟、优选20至40分钟的时间，以获得掺和物。
在本发明的一个优选的实施方案中，使用dyna-MIXTM混合器。
任选地，将得到的混合物通过筛网筛分。本领域技术人员应当根据粗颗粒粒度的不同选择筛网的筛目。
步骤iii)的掺和物是最终在任意适合的混合器中混合以获得活性成分的均匀分布的iv)。
本领域技术人员应当选择适合的混合器并且调整混合器的混合时间和转速，以得到均匀混合物。
有利地，本发明制剂中存在的每种活性成分为结晶形式，更优选结晶度高于95％，甚至更优选高于98％，如根据已知方法测定的。
由于应当通过吸入对肺施用使用本发明方法得到的粉末制剂，所以所述活性成分颗粒的至少99％[d(v,0.99)]应当具有等于或小于10微米的体积直径，且基本上所有颗粒应具有8和0.4微米之间的体积直径。
有利地，为了更好地达到呼吸树的远端通道，ICS和LABA活性成分的微粉化颗粒的90％应当具有小于6.0微米、优选等于或小于5.0微米的体积直径，体积中值直径应当为1.2至2.5微米，优选1.3至2.2微米，且所述颗粒的不超过10％应当具有小于0.6微米、优选等于或小于0.7微米、更优选等于或小于0.8微米的直径。
结果为，根据Chew等人J Pharm Pharmaceut Sci 2002，5，162-168，表示为跨度的ISC和LABA活性成分的颗粒的粒度分布宽度应当有利地为1.0-4.0，更有利地为1.2-3.5，该跨度相当于[d(v,0.9)-d(v,0.1)]/d(v,0.5)。
通过激光衍射测量称为体积直径的特征等价球直径来确定活性颗粒的尺寸。在所报道的实例中，体积直径已经使用Malvern装置来测定。然而，可使用其它等效装置。
在一个优选的实施方案中，使用Helos Aspiros仪器(Sympatec GmbH,Clausthal-Zellerfeld，德国)。典型条件为:Fraunhofer FREE或Fraunhofer HRLD算法，R1(0.1/0.18-35微米)或R2(0.25/0.45-87.5微米)镜片，1巴压力。
关于粒度测定，在实验误差范围内考量：CV的±30％，d(v0,1)和CV的±20％，d(v0,5)、d(v0,9)和d(v0,99)。
本发明方法中使用的全部微粉化的LABA和ICS活性成分可以通过根据已知方法在适合的研磨机中加工制备。
在本发明的一个实施方案中，可以通过使用常规的流体能磨研磨制备它们，诸如商购的具有不同直径研磨室的气流喷射超微粉碎机。
取决于设备的类型和批次的大小，本领域技术人员将适当地调节研磨参数诸如操作压力、进料速率和其它操作条件以达到期望的粒度。优选在微粉化过程中不使用任何添加剂得到所有微粉化活性成分。
根据本发明的方法可获得的包含格隆溴铵、LABA和ICS的微粉化颗粒作为活性成分的粉末制剂在物理和化学上稳定，可自由流动并且表现出活性成分的良好的均质性。
此外，对于所有三种活性成分，上述粉末制剂能够递送高可吸入分数，如通过细颗粒级分(FPF)所测量的。
载体颗粒和活性成分之间的比率将取决于使用的吸入器的类型和所需的剂量。
用本发明方法的获得的粉末制剂可能适合用于在吸入器的一次或多次启动(喷射或抽吸(puff))中递送治疗量的所有活性成分。
有利地，所述制剂将适合用于递送被包含在50至600μg之间、优选100至500μg之间的治疗有效剂量的所有三种活性成分。
例如，所述制剂应适合于递送3-15μg福莫特罗(作为富马酸盐二水合物)/启动、有利地4-13.5μg/启动、25-240μg二丙酸倍氯米松(BDP)/启动、有利地40-220μg/启动和5-65μg格隆铵盐(作为溴化物)/启动、有利地11-30μg/启动。在本发明的一个特别优选的实施方案中，所述制剂适合于递送3或6μg或12μg福莫特罗(作为富马酸盐二水合物)/启动、50或100或200μg二丙酸倍氯米松/启动和6.5或12.5μg或25μg格隆铵盐(作为溴化物)/启动。
在一个具体的实施方案中，所述制剂适合于递送6μg福莫特罗(作为富马酸盐二水合物)/启动、100μg二丙酸倍氯米松/启动和12.5μg格隆铵盐(作为溴化物)/启动。
在另一个实施方案中，所述制剂适合于递送12μg福莫特罗(作为富马酸盐二水合物)/启动、200μg二丙酸倍氯米松/启动和25μg格隆铵盐(作为溴化物)/启动。
干粉制剂可以与任意干粉吸入器一起利用。
干粉吸入器(DPI)可以分成两个基本类型：
i)单次剂量吸入器，用于施用单个亚分份剂量的活性化合物；每个单次剂量通常填充在胶囊中；
ii)多次剂量吸入器，其预先装载足够较长治疗周期的量的有效成分。
根据所需的吸气流速(升/分钟)(吸气流速严格取决于其设计和机械特性)，DPI也分为以下几种：
i)低阻力装置(>90升/分钟)；
ii)中阻力装置(约60-90升/分钟)；
iii)中-高阻力装置(约50-60升/分钟)；
iv)高阻力装置(小于30升/分钟)。
报告的分类是针对产生4KPa(KiloPascal)的压降所需的流速根据欧洲药典(EurPh)生成的。
所述干粉制剂特别适合用于包含贮库的多次剂量DPI，可以根据需要通过装置(例如在WO 2004/012801中描述的装置)的启动从所述贮库中取出单个治疗剂量。
可以使用的其它多次剂量装置为例如GlaxoSmithKline的DiskusTM、AstraZeneca的TurbohalerTM、Schering的TwisthalerTM、Innovata的ClickhalerTM、Teva的SpiromaxTM、Meda的NovolizerTM和Almirall的GenuairTM。
市售的单剂量装置的实例包括GlaxoSmithKline的RotohalerTM、BoehringerIngelheim的HandihalerTM和Novartis的BreezehalerTM。
优选地，通过本发明的方法获得的制剂与WO 2004/012801中、特别是从第1页第一行到第39页最后一行中公开的DPI装置、或WO2016/000983中、特别是从第1页第5行到第15页第34行中公开的其变体一起使用，该专利的教导通过引用结合到本文中，所述装置特别适合于递送超细制剂。
为了保护DPI免于水分进入制剂中，可能合乎需要的是，给所述装置外包装能够抵抗水分进入的柔性包装，诸如在EP 1760008中、特别是从第2页第[0009]段至第9页第[102]段公开的那种。
指示施用根据本发明方法制备的制剂用于预防和/或治疗所有类型和严重性的慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘。
还指示施用根据本发明方法制备的制剂用于预防和/或治疗另外的呼吸病，其特征在于作为炎症结果的外周气道阻塞和存在粘液，例如慢性阻塞性细支气管炎。
在某些实施方案中，所述制剂特别适合于预防和/或治疗严重和/或极为严重形式的COPD，且特别是用于维持治疗具有症状、气流受限和恶化史的COPD患者。
此外，它可以适合于预防和/或治疗持续性哮喘和不受中等或高剂量ICS与LABA组合控制的患者中的哮喘。
下述实施例详细地例证了本发明。
实施例
实施例1-载体的制备
使用具有以下粒度的微粉化的α-乳糖一水合物(DFE Pharma，德国):d(v0.1)＝1.7微米；d(v0.5)＝4.3微米；和d(v0.9)＝9.8微米
将与约69,17g硬脂酸镁(Peter Greven，德国)混合的约3388g所述微粉化的α-乳糖一水合物送入dyna-MIXTM混合器(Willy A.Bachofen AG，德国)的容器中，并与具有212-355微米的质量直径的α-乳糖一水合物的裂隙粗颗粒以10:90重量％的比率混合。混合可替换地以两个旋转轴在16和24r.p.m的旋转速度进行240分钟。
微粉化的α-乳糖一水合物和硬脂酸镁之间的比率为98:2重量％。
所得的颗粒混合物在下文中称为“载体”。
硬脂酸镁(MgSt)包裹细和粗乳糖颗粒表面的程度是通过水接触角测量、然后根据说明书中报告的条件应用文献中称为Cassie和Baxter的方程式来确定。
结果表明表面包被为26％。
实施例2-共研磨的微粒的制备和表征
使用了可商购的Rac-格隆溴铵(rac-GB)和二丙酸倍氯米松(BDP)。
将各结晶活性成分在TurbulaTM混合器中以75:25的重量比预混合，以得到均匀的混合物。
然后使用螺旋气流粉碎机MC50(Micro-Macinazione,Lugano，瑞士)应用以下参数将结晶混合物微粉化：
-粉末进料速度:0.875Kg/h
-研磨体积流速:16nm3/h
-进料体积流速:8nm3/h
为了进行比较，使用以下方法参数只将结晶rac-GB微粉化:
-粉末进料速度:0.875Kg/h
-研磨体积流速:16nm3/h
-进料体积流速:8nm3/h
将共微粉化的微粒和参比微粉化的格隆溴铵暴露于以下条件:
-在30℃/65％相对湿度(RH)在开放式托盘中薄层(～0.5cm)放置3天；
-在25℃/90％RH在开放式托盘中薄层(～0.5cm)放置4小时
进行了以下分析：
i)通过Malvern分析以d(v0.1)、d(v0.5)和d(v0.9)表示的粒度分布(PSD)，
ii)根据已知程序通过Brunauer-Emmett-Teller(BET)氮吸附法分析比表面积(SSA)，和
iii)使用动态蒸气吸附(DVS)仪器(Mettler Toledo GmbH，瑞士)使水重结晶。
分析结果总结在表1中。
可以理解，当暴露于两种条件下时，共微粉化的微粒在粒度分布和其他相关参数上均无显著变化，而单独微粉化的GB经历了显著的粒度增加，特别是在在25℃和90％RH的情况下，表明发生了严重的附聚。
实施例3-干粉制剂的制备
使用实施例2中获得的微粒。
使用具有以下粒度的微粉化的富马酸福莫特罗二水合物:d(v0.1)＝0.9微米；d(v0.5)＝2.3微米；和d(v0.9)＝4.2微米。
使用具有以下粒度的二丙酸倍氯米松(BDP):d(v0.1)＝0.7微米；d(v0.5)＝1.5微米；和d(v0.9)＝2.8微米。
将实施例1中获得的载体在dyna-MIXTM混合器中与富马酸福莫特罗二水合物和BDP混合，以使最终治疗有效剂量为吸入器每次启动100微克。
将混合器以两个旋转轴在22至28r.p.m的转速运行88分钟。
然后加入微粒，并可替换地以两个旋转轴在15至13r.p.m的旋转速度混合36分钟。
将得到的混合物倾入得自Frewitt(Fribourg，瑞士)的配备600微米筛目筛的筛分机。
筛分后，将掺和物最终在dyna-MIXTM混合器中可替换地以两个旋转轴在15和13r.p.m.混合60分钟，以实现活性成分的均匀分布。
活性成分与10mg载体的比率为6微克(μg)的FF二水合物(理论递送剂量4.5μg)、100微克(μg)的BDP和12.5微克(μg)的格隆溴铵(理论递送剂量10.0μg)。
在装载入WO2004/012801中公开的多剂量干粉吸入器中后，在活性成分分布均匀度和气雾剂性能方面表征粉末制剂。
通过从掺和物的不同部分中抽取12份样品评价活性成分的分布均匀度并且通过HPLC评价。
将结果(平均值±RSD)报道在表2中。
根据欧洲药典2015年第8.5版第309-320页第2.9.18段中报道的条件，使用下一代冲击器(NGI)进行气雾剂性能的评估。在从吸入器装置雾化3个剂量后，拆卸NGI装置，并且通过用溶剂混合物洗涤回收各阶段沉积的药物量，然后通过高效液相色谱法(HPLC)定量。计算下列参数：i)递送剂量，其是从在所有冲击器部件中回收的从装置递送的药物的量；ii)细颗粒质量(FPM)，其是具有等于或小于5.0微米的粒度的递送剂量的量；iii)超细FPM，其是具有等于或小于2.0微米和/或等于或小于1.0微米的粒度的递送剂量的量；iv)中等FPM，其是具有2.0-5.0微米之间的粒度的递送剂量的量；v)细颗粒级分(FPF)，其是细颗粒质量与递送剂量的比率；vi)MMAD。
将结果(平均值±S.D)报道在表2中。
表2
从表2的数据可以看出，对于所有三种活性成分，粉末制剂均显示出优异的均质性和高可吸入分数(FPF)。
实施例4-另一种干粉制剂的制备
如实施例3中所述制备粉末制剂，但是活性成分与10mg载体的比率为6微克(μg)的FF二水合物(理论递送剂量4.5μg)、100微克(μg)的BDP和25微克(μg)的格隆溴铵(理论递送剂量20.0μg)。
如实施例2中所报道评估活性成分的分布均匀度和气雾剂性能。
结果在表3中报道。
表3
从表3的数据可以看出，对于所有三种活性成分，粉末制剂均显示出优异的均质性和高可吸入分数(FPF)。
实施例5–结块趋势的确定
已知水分增加格隆溴铵(GB)颗粒之间的内聚强度至其可能结块的程度。另外，由高于45％的环境相对湿度(RH)触发的相变(即，微粉化的GB颗粒中存在的无定形级分的结晶)可导致GB颗粒的熔融/烧结，从而引起附聚和严重结块。
已经进行测试以确定本发明的共研磨的微粒相对于参考微粉化GB的附聚/结块趋势。
如实施例2中所报道制备材料。
在以下环境条件下测试了样品：
-30％RH,22℃；
-60％RH,32℃；
-从30％RH、32℃至60％RH、32℃变化。
使用表面测量系统(London，英国)的动态蒸汽吸附(DVS)分析仪进行实验。
与参考材料相比，本发明的共研磨的微粒明显较少可能结块。
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